RU1837871C - Способ получени нитроглицерина в форме аэрозол - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к химико-фар- м щевтической промышленности. Цель - повышение степени чистоты. Нитроглицерин смешивают с алифатическим спиртом с 2-4 С-атомами, этанолом, Н-пропанолом, изо- пропанолом, линейным или разветвленным бутиловым спиртом - компонента А. К полученному раствору добавл ют вещество, содержащее две или три гидроксильные группы спиртов с 2-3 С-атомами - глицерин, пропиленгликоль или бутилен гликоль - компонента В2, или нитроглицерин смешивают с полиэтиленгликолем и/или пропиленгли- колем - компонента Bi и раствор ют в компонент А или нитроглицерин раствор ют в компоненте А и добавл ют вспомогательные вещества.

Description

Изобретение относитс  к содержащим нитроглицерин аэрозольным препаратам и получению.

Содержащие нитроглицерин лекарственные препараты уже примерно 100 лет примен ютс  против сужени  сосудов. На практике изготавливают многочисленные

ти

пы препаратов.

Целью изобретени   вл етс  повышение степени чистоты при приготовлении соде ржащего нитроглицерин лекарственного препарата, который не обладает недостатками известных препаратов, не содержит HI/ каких рабочих газов и обеспечивает терапевтически эффективный уровень крови за короткое врем .

Дл  этого нитроглицерин содержит лекарственный препарат, который состоит из

О,

-4 мас.% нитроглицерина, 51-90 мас.%

алифатических спиртов с 2-4 С-атомами (компонента А) и 10-49 мас.% содержащих в алкиленовой единице 2 или 3 атома углерода полиалкиленгликолей с м.м. 200-4000 (компонента Bi) и/или содержащих две или три гидроксильные группы спиртов с 2-8 С-атомэми (компонента 82) и при известных услови х обычных вспомогательных веществ .

Дл  данного способа отличительным  вл етс  то, что в любой последовательности смешивают друг с другом 0,1-4 мас.% нитроглицерина , 51-90 мас.% алифатических спиртов с 2-4 С-атомами (компонента А) и 10-49 мас.% содержащих в алкиленовом звене 2 или 3 С-атома полиалкиленгликолей с м.м. 200-4000 (компонента Bi) и/или содержащих 2 или 3 гидроксильные группы спиртов с 2-8 С-атомами (компонента В2) и

Ј

со со

VI 00

VJ

OJ

при известных услови х обычные вспомогательные вещества, и полученным раствором заполн ют флаконы.

Изобретение основано на знании того, что путем смешени  компонентов в указан- ных количествах также без применени  рабочих газов можно получать препарат, который вследствие своих физико-химических и биологических свойств при чрез зыч- ном или подъ зычном применении или при резорбции через слизистую оболочку рта очень быстро вызывает в крови высокий уровень нитроглицерина, поэтому отлично пригоден дл  устранени  боли во врем  приступа стенокардии.

Предлагаемые содержащие нитроглицерин препараты предпочтительно примен ют подъ зычно, однако также возможной чрез зычное применение. Они могут также попадать в организм путем резорбции через слизистую оболочку рта или путем наружного (трансдермального) применени  и путем резорбции через кожу.

Предлагаемые лекарственные препараты содержат 0,1-4 мас.%, предпочтительно 0,5-2,0, особенно предпочтительно 0,8-1,0 нитроглицерина. Компонента А содержитс  в среднем в количестве 51-90 мас.%, предпочтительно 55-85, компонента В1 и/или В2 - в количестве 10-49 мае. %, предпочтитель- но 15-45.

В качестве компоненты А предлагаемого согласно изобретению средства принимают во внимание этанол, н-пропанол, изопропанол, линейный или разветвленный бутиловый спирт. Предпочтителен этиловый спирт;

В качестве компоненты Bi средство содержат полиэтиленгликоли и/или полипро- пиленгликоли со средней м.м. 200-4000. Предпочтительно примен ют имеющиес  в продаже под названием Carbowax) полиэтиленгликоли , особенно предпочтительно Carbowax 300, который имеет м.м, 300.

В качестве компоненты Ва примен ют содержащие две или три гидроксильные группы спирты с 2-8с-атомами, предпочтительно глицерин, пропиленгликоль или бу- тиленгликоль.

Предлагаемые согласно изобретению средства нар ду с нитроглицерином и компонентой А могут содержать компоненты В1 или Ва, но также одновременно компоненты Bi и 62.

Особенно предпочтительный вариант предлагаемого в изобретении средства содержит 0,8-1,0 мас.% нитроглицерина, 55- 85 мас.% этанола и в целом 15-45 мас.% полиэтиленгликол , полипропиленгликол  и/или бутиленгликол .

Предлагаемые согласно изобретению препараты могут содержать обычные добавки , из которых в качестве примеров следует назвать следующие: улучшающие вкус добавки (например, подслащивающие вещества , как сорбит, сахарин, натрийсахарин и т.д.) и/или ароматизирующие вещества (например , метанол, масло перечной м ты, ванилин , анизол, лимонное масло и т.д.) и/или антиоксиданты соответственно светозащитные вещества, когда аэрозольный флакон прозрачный, и/или пленкообразующие полимеры.

Пленкообразующие полимеры служат дл  того, чтобы в случае трансдермального применени  упрочн ть препарат на коже или по крайней мере предотвращать стека- ние или скапывание его. В случае примен емых в полости рта препаратов задачей полимеров  вл етс  благодар  незначительному повышению в зкости уменьшение тонкости аэрозол  и угла конуса распылени . В качестве пленкообразующих полимеров принимают во внимание поливинилпирролидон, карбоксиметилцел- люлозу, оксипропилметилцеллюлозу, ме- тилцеллюлозу, этилцеллюлозу, альгиновую кислоту, сложные полипропиленгликолевые Эфиры, поливиниловый спирт, карбоксиви- ниловые полимеры и т.д.

Препараты готов т с помощью обычных при приготовлении лекарств методов и технологий . Целесообразно нитроглицерин раствор ют в компоненте А, а именно при температурах около или несколько ниже 20°С. Затем добавл ют компоненты Вч и/или 82, а также обычные добавки. Раствор через мешочный фильтр, фильтровальную бумагу, стекл нный фильтр или фильтровальную свечу фильтруют и после этого заполн ют им аэрозольные флаконы. Флаконы состо т из металла, стекла, снабженного покрытием стекла или пригодных пластмасс.

Также можно нитроглицерин раствор ть в компонентах Bi и/или 82 и затем этот раствор смешивать со спиртовой компонентой . Наконец, также можно смешивать компоненту А с компонентами В и/или Вив этой смеси раствор ть нитроглицерин. Фильтрацию и заполнение емкостей полученным раствором осуществл ют описанным образом.

Нитроглицерин можно также адсорбировать на физиологически безопасном веществе с пригодной удельной поверхностью, например на молочном сахаре , и в этом виде примен ть. С жидкими компонентами нитроглицерин вымываетс 

ир молочного сахара, а нерастворимый ос- т молочного сахара отфильтровываетс .

Предлагаемые препараты заливают во 4 лаконы, которые имеют пригодное дозиро- вэчное устройство. Однократна  доза составл ет 20-300 мг, предпочтительно 4Э-100 мг. Эта доза содержит в общем 0,1- 12 мг, предпочтительно 0,3-0,6 мг, нитро- мицерина.

Предлагаемый согласно изобретению препарат имеет следующие преимущества:

он безопасен дл  окружающей среды, т к. не содержит никакого рабочего газа;

спиртовой раствор, содержащий спирт в высокой концентрации в противоположность носител м на основе масла и жира непосредственно смешиваетс  со слюной и благодар  этому быстрее резорбируетс ;

высокое содержание спирта вызывает лэкально интенсивный кровоток, что также с юсобствует быстрой резорбции;

препарат можно легко ароматизировать , точна  дозировка проста.

Положительные свойства предлагае- N ых препаратов подтверждены клинически- N и исследовани ми, их результаты показывают хорошее совпадение с параллельно осуществленными измерени ми у эовн  крови.

1. Измерение уровн  крови.

Измерение концентрации плазмы осуществл етс  на больных. После впрыскивани  дозы спуст  1-ю, 5-ю, 10-ю и 15-ю минуту отбирают пробу. Содержание нитроглицерина в плазме крови измер ют с помощью жидкостной хроматографии высокого дав- лзни  (HPLC), в качестве эталона служит изосорбитдинитрат. Дл  опытов примен ют с тедующие препараты:

A)полученный согласно примеру 1 насто щего описани  раствор;

B)нитроглицериновый аэрозоль, приготовленный согласно примеру 1 патента ФРГ IS г. 3246081;

C)продажный препарат, который содержит 0,9 мас.% нитроглицерина, 27 мас.% индифферентного масла, 12,4 мас.% жидкого парафина, 2,2 мас.% эфира, 0,5 мас.% придающего вкус вещества и 57 мас.% ра- бэчего газа.

Полученные результаты представлены в следующей таблице.

Из результатов видно, что предлагаемый согласно изобретению препарат уже с туст  20-30 с обеспечивает необходимую Д1  эффективного подавлени  интенсивности ангины терапевтическую концентрацию примерно 1 нг/мл, в то врем  как препарат В вызывает эту концентрацию спуст  примерно 2,5-3 мин. Желательна  концентраци  плазмы достигаетс  не только быстрее, но и благодар  предлагаемому препарату также устанавливаетс  значительно более

высокий уровень плазмы в крови. 2. Клинические результаты. Клинические исследовани  осуществл лись в 8 клиниках Венгрии и институтах, оценку осуществл ли с помощью кардиологических (объективных) методов исследовани  и путем суммировани  субъективных ощущений пациентов.

Благодар  действию приготовленного согласно изобретению (пример 1), не содер5 жащего никакого рабочего газа нитроглицеринового аэрозол , снижаетс  соотношение а/Н, т.е. оцененного давлени  в конце диастолы в левом желудочке сердца, в течение 30 с от первоначального значени 

0 17,83% до нормальной величины, даже еще примерно на 10% ниже ее. Болезненно высокое в начале исследовани  соотношение a/D уже спуст  30 с значительно снижаетс . В индексе амплитуды диастолы (DATI)

5 уже спуст  30 с обнаруживаетс  значительный подъем.

Врем  эжекции левого желудочка спуст  минуту после введени  предлагаемого согласно изобретению аэрозол  значитель0 но снижаетс .

При специальных исследовани х функций желудочков найдено, что уже спуст  минуту после введени  аэрозол  значительно падает LDT - соответственно давление за5 полнени  левого желудочка.

На основании кардиологических исследований можно обобщающе установить, что предлагаемый нитроглицериновый аэрозольный препарат очень быстро снижает

0 давление наполнени  левого желудочка и конечное давление диастол, в большинстве случаев в течение минуты. Действие препарата начинаетс  уже спуст  30 с и сохран етс  в течение минимально 10 мин,

5 На 173-х страдающих Angina pectorls пациентах осуществл ли сравнительные клинические исследовани , в которых сравнивали приготовленный согласно примеру 1 насто щей за вки аэрозольный препарат с

0 подъ зычно примен емыми таблетками нитроглицерина. Аэрозольный препарат согласно изобретению действует значительно быстрее, продолжительность его действи  незначительно отличаетс  от продолжи5 тельности действи  таблеток. Частота побочных действий практически така  же, как в случае таблеток. Согласно опытам действие предлагаемого аэрозольного препарата устанавливаетс  в среднем спуст  1 мин 24 с (сама  коротка  индивидуальна  продолжительность составл ет 36 с, сама  длительна  - 3 мин 2 с), В противоположность этому в случае таблеток вплоть до наступлени  действи  проходит в среднем 4 мин 2 с (минимум 1 мин 32 с, максимум 7 мин 57 с). Преобладающее большинство опрошенных отдает предпочтение предлагаемому согласно изобретению аэрозольному препарату .

Пример 1. Согласно следующей рецептуре готов т раствор, г:

Нитроглицерин0,08

Этанол (98%-ный)7,92

Пропиленг/школь2,00

В целом 10

Нитроглицерин чистоты лекарственного препарата раствор ют в этаноле при 20°С и раствор затем смешивают с пропи- ленгликолем. Готовый раствор через металлический фильтрующий аппарат типа Миллипор при применении фильтровального листа с.размером пор 0,22 мкм фильтруют с помощью вакуума и затем заполн ют им аэрозольные флаконы.

Пример 2. Согласно следующей рецептуре готов т раствор, г;

Нитроглицерин0,08

Этанол5,50

Carbowax 300 (лолиокси-

этилен 300)4,37

Поли(винилпирролидон) 0,05 В целом 10

Нитроглицерин качества лечебного средства при 20°С раствор ют в Carbowax 300 и раствор смешивают с этанолом. Гото- вый раствор фильтруют описанным в примере 1 образом и затем заполн ют им аэрозольные флаконы.

Пример 3, Согласно следующей рецептуре готов т раствор, г:

Нитроглицерин0,20

Бутиленгликоль. 1,50

Ароматизирующее вещество 0,02

Оксипропилметилцеллюлоза 0,02

Этанол8,16

В целом10

Нитроглицерин раствор ют в этаноле и раствор смешивают с бутиленгликолем. В полученной смеси раствор ют оксипропил- метилцеллюлозу. Раствор фильтруют опи- санным в примере 1 образом. В небольшом количестве этанола раствор ют ароматизирующее вещество и этот раствор объедин ют е профильтрованным раствором. Готовое средство внос т в аэрозольные флаконы.

Пример 4. Согласно следующей рецептуре готов т раствор, г;

Нитроглицерин0,10

Этанол6,50

Глицерин0,50

Ароматизирующее вещество 0,20 Carbowax (полиоксиэтилен 300) 2,70

В целом 10

Нитроглицерин раствор ют в этаноле и раствор смешивают с Carbowax 300. Ароматизирующее вещество раствор ют в небольшом количестве спирта и затем смешивают с предварительно профильтрованным раствором . Раствором заполн ют аэрозольные флаконы.

Пример 5. Согласно следующей рецептуре готов т раствор, г:

Нитроглицерин0,0 Т

Этанол8,95

Полиэтиленгликоль 4000,60

Этиленгликоль0,40

Ароматизирующее вещество 0,04 В целом: 10

Пример б. Описанным в примере 1 образом готов т раствор следующего состава , г:

Нитроглицерин0,40

Н-бутанол5,10

Полиэтиленгликоль 200 . 4,00 Сорбит0,45

Ароматизирующее вещество 0,05 В целом: 10

П р и м ер 7. Описанным в примере 1 образом готов т раствор следующего состава , г:

Нитроглицерин0,01

Этанол9,00

Пропиленгликоль0,99

В целом: 10

Claims (1)

1. Формула изобретени  Способ получени  нитроглицерина в форме аэрозол  путем смешени  его с вспомогательными веществами, отличающийс  тем, что, с целью повышени  степени чистоты, 0,1-4 мас.% нитроглицерина смешивают с алифатическим спиртом с 2-4 С- атомами, а именно этанолом, н-пропанолом, изопропанолом, линейным или разветвленным бутиловым спиртом в количестве 51-90 мас.% компонента А и к полученному раствору добавл ют вещество, содержащее две или три гидроксильные группы спиртов с 2-3 С-атомами, такими как глицерин, или пропил нгликоль, или бути- ленгликоль - компонента В2, или нитроглицерин смешивают с полиэтиленгликолем и/или пропиленгликолем - компонента Bi в количестве 10-49 мас.% и раствор ют в компоненте А, или нитроглицерин раствор ют в компоненте А и добавл ют компоненты BI и В2 при необходимости добавл ют вспомогательные вещества.