KR100843001B1 - 구강점막 부착형 필름제제 - Google Patents

구강점막 부착형 필름제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 점막 점착성 고분자를 함유하는 새로운 구강점막 부착형 필름 제제에 관한 것으로서 약물을 포함하는 부착층과 보호 및 지지 역할을 하는 보호층의 두 층으로 구성되어 있으며 구강점막에 부착하여 약물이 안정되게 구강점막을 통하여 흡수 될 수 있도록 한 구강점막 부착형 필름 제제에 관한 것이다.
구강점막, 필름제제, 카보폴, 폴록사머 ,부착층, 보호층

Description

구강점막 부착형 필름제제{Oral Mucoadhesive Film}
제1도는 약물을 포함한 부착층과 보호층으로 구성되어 있는 구강점막 부착형 필름 제제의 단면을 나타내는 그림이다.
제2도는 실시예 1(●), 실시예 2(■), 비교예 1(◆) 및 아프타치정(▲)에서의 약물의 용출실험 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 새로운 구강점막 부착형 필름 제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게 본 발명은 폴리아크릴산계 고분자류, 셀룰로오스계 고분자류, 폴록사머 및 치료약물과 가소제를 포함하는 부착층과 수불용성·수불투과성 고분자와 가소제로 구성되어 있는 보호층의 2개 층으로 구성되어 있는 구강점막 부착형 필름 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
위장관, 구강 등에 존재하고 있는 점막의 대부분은 피부와는 달리 활성성분의 흡수가 용이하여 흡수가 신속하고 펩타이드 구조를 가진 약물 등과 같이 비교적 분자량이 큰 물질도 흡수가 잘 되는 편이어서 활성성분의 주요 투여 경로로서 그 활용가치가 매우 높다. 특히 구강점막이나 잇몸 등을 통하여 흡수된 약물은 위장관 장해 및 간 초회통과 효과를 받지 않으며 국소마취 및 구내염과 같은 구강내 질병에 대한 국부적인 약물 전달과 함께 전신 작용을 목적으로 하는 약물에도 효과적으로 이용될 수 있는 특징을 지니고 있다.
구강점막을 이용한 약물 전달 제형중 하나인 겔 제형은 구강궤양, 단순포진 등의 치료에 흔히 사용되지만 타액에 의하여 쉽게 섞이고 팽윤되어 제형의 형태 유지시간이 짧아 구강 점막에 흡수되는 약물의 양보다는 경구로 삼키는 양이 더 많다. 정제형 제형은 점막에서 제형의 형태 유지시간은 연장되지만 그 크기와 두께 등에 의해 사용자가 느끼는 이물감이 있으며, 점막에 부착시 음식물 섭취 등에 영향을 받아 음식물과 함께 삼킬 위험도 있다. 그러나 필름형 제형은 구강점막에 부착시 이물감이 적고 사용하기 편리하며 약물이 전달되는 일정시간 동안 형태의 변형 없이 점착력을 유지할 수 있으며 상처부위에 적용시 치료 및 상처보호 효과의 특징도 있기 때문에 구강점막 부착에 적합한 제형이라 할 수 있다.
구강점막을 통하여 약물을 전달하기 위해서는 약물을 함유한 제형이 일정시간 동안 그 형태를 유지해야 하나 이러한 구강점막 부착형 필름형 제제에 사용되는 대부분의 점막 점착성 고분자들은 수분과 접촉시 빠르게 팽윤 또는 용해되기 때문에 점막에 장시간 머무르는 시간이 짧아 약물전달이 지속적이지 않다. 또한 고분자의 팽윤과 함께 활성성분의 확산방법이 변하여 그 전달속도를 예측하기가 어렵다.
이중 폴리아크릴산과 셀룰로오스계 고분자들은 점막 점착력이 뛰어나지만(J. Pharm. Sci., 89(7), 850-866(2000)) 타액에 의한 팽윤이나 용해도가 높아 구강내에서 제형의 형태를 장시간 유지하지 못한다는 단점이 있다.(미국특허 제4,292,299 호, 제4,740,365호, 유럽특허 제654,261호) 그리고 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 폴리아크릴산과 히드록시에칠셀룰로오스로 구성된 점착층을 갖는 경우(미국특허 제6,159,498호)에도 제형 유지시간이 1시간 이내일 뿐만 아니라 부착후에는 겔상태로 변하여 약물이 효율적으로 전달되지 못하였으며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 사용한 경우에도(미국특허 제5,948,430호) 수용성이 높아 일정시간 부착을 요하는 제형에 적용할 수 없는 단점이 있었다.
따라서 구강점막 부착제형의 개발에서는 약물이 방출될 때까지 제형의 형태 및 점착력을 유지할 수 있는 새로운 점막점착성 고분자의 도입이 절실히 필요하였다. 구강점막 부착제형은 부착 후 이물감을 최소화하여 환자의 순응도를 높이고 사용하기 편리하여야 하고 효과적인 약물전달을 위하여 일정시간 동안 그 형태의 변형없이 점착력이 유지되어야 하며 생산시 제조의 용이성 및 효율성을 고려하여야 한다.
이에 점착층, 불투과층, 약물층 및 조절층 등으로 4개층 또는 3개층으로 구성되어 있으며 각 층을 각각 만들어 일정 중량이 되도록 건조한 다음 층을 차례대로 합지하고 완전건조 하는 방법(미국특허 제5,196,202호, 제4,900,552호)이 개발되었으나, 그 제조공정이 번거로우며 실제 생산시에 건조중량 조절과 합지가 어려워 제조 공정의 효율성이 저조하였으며 각층의 서로 다른 수화속도로 인하여 제형의 말림 현상과 뒤틀림 등의 형태변형으로 인하여 약물의 소실이 발생하였고 필름의 두께도 약 800㎛로서 기존의 구강점막 부착형 필름 제제보다 두꺼워 점막에 부착시 이물감이 있는 등의 단점이 있다.
한편, 단층 필름의 경우에는 점막 부착층이 타액 등과 같은 구강내 수분에 직접 노출되면서 제형 유지시간이 영향을 받기 때문에 속효성 약물전달(미국특허 제5,948,430호)에만 그 이용이 제한되고 있다.
또한, 보호 및 지지의 역할을 하는 보호층 및 부착층 등 2개의 층으로 구성되어 제형의 유지시간을 연장시키고 약물의 점막흡수 효율을 증가시켜 단층 및 다층필름의 문제점을 개선할 수 있는 필름이 개발되었으나, 비닐아세테이트, 폴리아크릴산 등의 부착층과 폴리에틸렌 및 알루미늄 등의 보호층으로 구성된 2층 필름의 경우(미국특허 제5,137,729호)에는 부착층과 보호층의 층간분리 현상 및 부착시의 이물감이 느껴지는 등의 단점이 있었으며, 에칠셀룰로오스(EC), 히드록시프로필셀룰로오스프탈레이트(HPC-P) 및 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CA-P) 등과 같은 수불용성 물질을 보호층 물질로 사용하고 있는 경우(미국특허 제4,876,092호)에도 보호층과 부착층 사이의 층간 친화력이 떨어지고 부착후 타액에 의한 수화속도가 달라 두 층이 분리될 가능성이 많다. 따라서 보호층과 부착층에 사용하는 점막 점착성 고분자의 종류와 부착층과 보호층간의 층간 친화력은 제형유지에 있어서 우선적으로 고려해야 할 중요한 사항이다.
필름의 층간 친화력을 증가시키기 위한 방법으로 부착층 및 보호층에 다가알콜류 등의 가소제를 첨가시킨 방법이 있으나 부착층에 사용한 점막 점착성 고분자들의 타액에 의한 팽윤과 높은 용해성 때문에 장시간의 제형 유지가 어려운 단점이 있으며(공개특허 제2000-31828호) 또한 제형의 형태유지를 위하여 부착층에 수불용성인 탄산화티탄 및 탈크 등을 첨가하는 방법도 있으나 부착층 필름의 유연성이 감 소하여 부착층과 보호층간의 층간 친화력이 감소하며 층간 분리가 되는 단점(공개특허 제1997-9794호)이 있다.
이에 본 발명자들은 상기의 구강점막 부착형 필름제형들의 문제점들을 해결하기 위하여 점막점착성은 뛰어나지만 타액에 의한 팽윤이나 용해 때문에 장시간의 점착력을 유지할 수 없는 폴리아크릴산계 고분자류와 셀룰로오스계 고분자류에 폴록사머를 첨가하면 타액에 의한 팽윤이나 용해성 조절이 가능하다는 점에 착안하여 다음과 같은 새로운 형태의 구강점막 부착형 필름 제제를 제조하였다.
본 발명의 목적은 구강점막으로의 좀더 효과적인 약물전달을 위하여 일정시간동안 제형의 변함없이 점착력이 장시간 유지되며 유연성이 좋아 구강점막에 부착시 이물감이 없으며 제조시 공정의 편리성 및 효율성이 뛰어난 새로운 형태의 구강점막 부착형 필름 제제를 개발하는 것이다.
본 발명은 치료약물을 포함하는 부착층 및 보호층으로 구성된 구강점막 부착형 필름 제제로서 에칠셀룰로오스(EC), 폴리우레탄(PU), 폴리에틸렌(PE) 또는 폴리에스테르로 구성되어 있는 수불용성·수불투과성 고분자와 가소제로 구성되어 있는 보호층과 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시메칠셀룰로오스(HMC), 히드록시에칠셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필에칠셀룰로오스(HPEC) 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC) 등의 셀룰로오스계 고분자, 카보머 및 폴리카보필 등의 폴리아크릴산계 고분자와 폴록사머 및 가소제를 포함하는 점막 점착성을 갖는 부착층으로 구성되어 있다. 이때 부착층은 구강점막에 부착 가능한 필름타입의 약물 함유층으로서 구강점막에 부착되어 약물을 전달하고, 보호층은 부착층에 함유되어 있는 약물이 타액에 의하여 소실되거나 빠르게 팽윤되어 구강점막으로부터 쉽게 떨어지는 것을 방지한다.
상기 부착층에 배합된 폴리아크릴산계 고분자로는 우수한 점막점착성을 갖는 카보머, 폴리카보필 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있는데 폴리카보필은 디비닐글리콜에 의하여 가교된 아크릴산 중합체이고 카보머는 알릴수크로오스 또는 알릴펜타에리스리톨에 의하여 중합된 중합체로서 카보폴과 노베온의 상품명으로 시판되는 카보폴 980, 934, 940, 941, 934P, 971P, 974P, 981, 1342, 1382, 2984, 5984EP과 노베온 AA-1, CA-1, CA-2 등에서 선택되어 사용될 수 있으며 이 중 카보폴 934P 또는 카보폴 971P의 사용이 바람직하다.
셀룰로오스계 고분자는 필름형성 능력이 우수하여 정제의 결합제 및 필름코팅제로 사용되며 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시프로필에칠셀룰로오스 또는 히드록시프로필메칠셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며 이 중 히드록시프로필에칠셀룰로오스 또는 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 사용이 바람직하다.
폴록사머는 폴리에틸렌글리콜과 폴리프로필렌글리콜의 공중합체로서 유화제 및 용해보조제로 사용되고 있으며 그 종류, 농도 및 혼합비에 따라 다양한 겔 형성의 특징이 있는데 폴록사머 124, 188, 338 또는 407 등이 사용될 수 있으며 이 중 폴록사머 188 또는 407의 사용이 바람직하다.
부착층에 사용될 수 있는 가소제로는 캐스터 오일 또는 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 등이 있으나 폴리에틸렌글리콜이 바람직하다.
부착층에 첨가하는 약물로는 구강점막으로 흡수 가능한 모든 약물을 포함하는데, 예를 들면, 트리암시놀론아세토니드 또는 글리시레틴산 등의 구강질환 치료제, 케토프로펜 또는 피록시캄 등의 항염증제, 디펜히드라민 또는 클로로페니라민 등의 항히스타민제, 에스트라디올 또는 테스토스테론 등의 호르몬제, 클로니딘 또는 프로프라놀롤 등의 고혈압치료제, 테오필린 또는 테르부탈린 등의 기관지확장제 및 리도카인 또는 디브카인 등의 마취제 약물 등을 들 수 있으며, 이 중에서도 비교적 소량으로 투여 가능한 생리활성이 높은 약물, 경구투여제로 이용하는 경우 대사를 쉽게 받는 약물, 소화관 장애가 있는 약물들이 바람직하다.
또한, 본 발명의 보호층에 함유되는 수불용성·수불투과성고분자로는 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리에틸렌 또는 에칠셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며 이 중에서 폴리우레탄 또는 에칠셀룰로오스의 사용이 바람직하다. 이중 에칠셀룰로오즈는 방출조절, 맛의 차폐, 안정성 개선 등을 목적으로 정제나 과립의 수불용성 코팅제로 사용되고 있다.
보호층에 사용될 수 있는 가소제에는 트리에칠시트레이트(TEC), 캐스터 오일, 폴리에틸렌글리콜 등이 있으나 폴리에틸렌글리콜과 트리에칠시트레이트가 바람직하다.
본 발명은 도1에 도시된 것처럼 부착층 및 보호층으로 구성된 2개 층의 구강점막 부착형 필름 제제이다.
본 발명에 있어서 필름 형성성 및 점막 점착성이 우수한 부착층을 제조하기 위하여,
먼저, 우수한 점막 점착력을 갖는 가교된 폴리아크릴산계 고분자와 셀룰로오스계 고분자가 혼합된 용액을 제조하여 필름을 제조하였다. 그러나, 이 혼합용액으로 균질한 필름의 제조는 가능하였지만 타액에 의한 필름의 팽윤이나 용해도가 높아 점막을 통한 약물 전달의 효율성이 떨어지고 점도가 높아 고농도의 용액을 대량으로 제조하기가 어려웠으며, 필름의 유연성이 떨어지기 때문에 점막에 부착시 이물감이 느껴졌다.
이에 본 발명자는 폴록사머를 상기 고분자 혼합용액에 첨가하여 부착층을 제조함으로써 낮은 온도에서도 조성물 제조가 가능하고 혼합용액의 점도가 낮아 필름 제조과정이 용이할 뿐만이 아니라 제조한 필름의 타액에 의한 팽윤이나 용해도가 감소하여 장시간 구강점막에의 부착이 가능토록 하였다.
폴록사머 첨가후 제조한 필름의 함수량의 변화를 측정해본 결과 조성물내 폴록사머의 양이 증가함에 따라 필름의 함수량이 감소하여 수용액 내에서의 형태유지시간이 증가함을 알 수 있었다(실험예 2). 이것은 폴록사머가 카보폴이나 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 수소결합을 형성하여 좀 더 조밀한 3차원적 망상구조를 형성하기 때문이라고 추측된다.
폴록사머 첨가로 인한 수소결합 형성은 적외선분광스펙트럼(IR)으로, 필름의 유연성 변화는 동적점탄성측정기(DMTA)를 이용하여 확인할 수 있었다. 즉, 조성물내에 폴록사머의 양이 증가할수록 수소결합 형성으로 인한 적외선분광스펙트럼내의 폴록사머의 특징 피크가 단파수로 변하는 것을 확인할 수 있었으며, 분자의 움직임을 보이는 온도인 유리전이 온도가 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 카보폴 혼합물인 경우보다도 낮아지는 것은 그만큼 필름의 유연성이 증가한다는 것으로 생각할 수 있었다(실험예 3).
부착층은 점막 점착성과 함께 점막을 통하여 흡수되는 약물의 용출조절 능력이 필요하다. 이를 위해서는 위에서 언급한 고분자들의 적절한 배합이 중요하다. 폴리아크릴산계 고분자와 셀룰로오스계 고분자는 각각 5∼80중량%로 첨가하며, 바람직하게는 20∼50중량% 첨가한다. 5중량% 이하이면 제조시 용액의 점도가 낮아 일정두께의 필름제조가 불가능하여 필름의 점착력 감소가 우려되며 80중량% 이상이면 혼합용액 제조가 용이하지 않다.
폴록사머는 5∼70중량% 첨가하나 바람직하게는 20∼50중량%이 좋다. 5중량% 이하이면 필름의 용해도 및 팽윤도가 증가하여 형태유지가 어렵고 70중량% 이상이면 고농도 혼합용액으로서 제조하기가 어렵다.
위의 세가지 고분자 용액의 농도가 부착층 총중량의 5∼20중량%가 되도록 혼합용액을 제조하는데 이때 바람직한 고분자들의 배합비는 폴록사머류와 가교된 폴리아크릴산 및 폴록사머류와 히드록시프로필메칠셀룰로오스가 1 : 1∼ 1 : 1.5의 비율로 첨가되는 것이다. 위의 농도 범위에서는 필름 제조시 필름 두께의 조절 및 필름 건조시간의 조절이 용이하다.
부착층에 첨가되는 약물은 부착층 총중량의 0.05∼20중량%로 첨가하며, 20중량% 이상이면 부착층 용액의 점도에 영향을 주기 때문에 필름제조가 용이하지 않 다.
타액으로부터 부착층을 보호하는 역할을 하는 보호층에 있어서 수불용성·수불투과성 고분자는 보호층 총중량의 5∼50중량%, 바람직하게는 10∼30중량% 첨가한다. 5중량% 이하이면 용액의 유동성이 너무 높아 필름제조가 불가능하며 50중량% 이상이면 일정두께의 필름을 제조하기가 어렵다.
점막 점착성을 지닌 부착층과 수불용성 및 수불투과성의 특징을 지닌 보호층으로 구성된 구강점막 부착성 필름이 유효성분이 방출될 때까지 그 형태를 유지하려면 두 층간의 장시간의 결합력 또한 중요하다.
본 발명에서는 부착층과 보호층에 여러가지 종류의 가소제를 첨가하여 필름을 제조하고 부착층의 점막 점착력과 두 층간의 친화력을 고려하여 각 층의 구성성분에 대한 최적의 가소제를 선정하였는데, 본 발명의 부착층에는 캐스터 오일과 폴리에틸렌글리콜(PEG)이 사용될 수 있으며 보호층에는 트리에칠시트레이트(TEC), 캐스터 오일 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 등이 사용 가능하다.
부착층에 트리에칠시트레이트를 첨가하였을 경우에는 필름 형성이 불가능하였으며, 부착층 용액에 캐스터오일과 폴리에틸렌글리콜을 첨가하였을 경우 필름 형성성과 유연성이 좋았으며, 캐스터오일을 사용하였을 때 보다 폴리에틸렌글리콜을 첨가하였을 때 점착력이 더 우수하였다.
가장 바람직하기로는 부착층에 폴리에틸렌글리콜이 보호층에는 트리에칠시트레이트이 첨가된 경우로서 구강 점막 점착력이 가장 우수하였으며 필름의 유연성 및 층간 친화력이 높아 구강내 제형 유지시간이 길었다.
이때 부착층 및 보호층에 첨가되는 가소제의 양은 각각 부착층 또는 보호층 총중량의 0.1∼10중량%이고 바람직하게는 2∼8중량%이다. 10중량% 이상이면 부착층 및 보호층의 층간 필름형성 및 건조과정에 영향을 주어 필름제조가 용이하지 않다.
이와 같은 특징을 갖는 구강점막 부착형 필름 제제를 제조하는 방법은 다음과 같다.
먼저 부착층 고분자 총 중량에 대하여 5∼80중량%의 폴리아크릴산계 고분자, 5∼70중량%의 폴록사머 및 5∼80중량%의 셀룰로오스계 고분자들을 물과 에탄올 혼합용매에 용해시켜 부착층 고분자의 농도가 부착층 총 중량의 5∼20중량%가 되는 균질한 코팅용액을 제조하고 여기에 부착층 총 중량의 0.1∼20중량%의 약물과 0.1∼10중량%의 부착층의 가소제를 차례로 첨가하고 용해시키어 균질한 부착층 용액을 제조한다.
이와는 별도로 보호층 총 중량의 5∼50중량%의 수불용성·수불투과성 고분자와 0.1∼10중량%의 보호층의 가소제를 에탄올에 용해시켜 균질한 코팅용액을 제조한다.
먼저 부착층 용액을 내부의 기포를 제거한 후 코터기(Laboratory Drawdown Coater LC-100, Chem Instruments사)를 이용하여 박리필름 위에 도포하고 건조시켜 부착층 필름을 얻는다.
그후에 보호층 용액 또한 내부의 기포를 또한 제거한 후 코터기를 이용하여 부착층 필름 위에 도포한 다음 건조시켜 부착층과 보호층으로 구성된 필름형 구강점막 부착형 필름 제제를 제조한다.
위 구강점막 부착형 필름 제형의 건조시의 총 두께는 30∼500㎛이며 이때 부착층과 보호층의 두께는 각각 20∼300㎛와 10∼200㎛인데 바람직한 총 두께는 50∼300㎛이다. 총두께가 30㎛ 이하이면 제형의 형태유지 및 점막으로의 원활한 약물 용출이 우려되며 500㎛이상이면 이물감을 느낄 수 있다.
또한 본 발명은 제제의 특성에 따라 통상의 활택제, 붕해제, 색소 등이 추가로 포함될 수 있다.
이하에서 본 발명을 실시예와 비교예에 따라 더욱 상세하게 설명하지만 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.
실시예 1∼19
표1 및 2와 같은 조성으로 부착층 및 보호층 용액을 각각 제조하였다.
먼저 폴리아크릴산계 고분자, 폴록사머 및 셀룰로오스계 고분자 등 고분자 물질들을 물과 에탄올 혼합용매에 용해시켜 균질한 코팅용액을 제조하였으며 여기에 약물과 부착층의 가소제를 차례로 첨가하고 용해시키어 균질한 부착층 용액을 제조하였다.
이와는 별도로 수불용성·수불투과성 고분자와 보호층의 가소제를 에탄올에 용해시켜 균질한 코팅용액을 제조하였다.
먼저 부착층 용액을 내부의 기포를 제거한 후 코터기(Laboratory Drawdown Coater LC-100, Chem Instruments사)를 이용하여 박리필름 위에 도포하고 건조시켜 부착층 필름을 얻었다.
그후에 보호층 용액 또한 내부의 기포를 제거한 후 코터기를 이용하여 부착층 필름 위에 도포한 다음 건조시켜 부착층과 보호층으로 구성된 1매당 트리암시놀론아세토니트 25㎍을 함유하는 필름형 구강점막 부착형 필름 제제를 제조하였다. 이때 필름의 두께는 60∼100㎛가 되도록 하였다.
실시예 1∼10 조성물
실시예 조성물 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
부 착 층 트리암시놀론 아세토니드 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
폴록사머 407 3.0 4.0 4.0 3.0 3.0
폴록사머 188 4.5 4.0 2.2 2.5 2.4
카보폴 971P 3.5 4.5 4.5 5.0 4.5
카보폴 934P 4.2 3.5 2.8 3.5 3.0
히드록시프로필 메칠셀룰로스 3.5 4.5 5.0 3.7 4.5 5.5 4.5 3.1 3.1 2.6
폴리에틸렌글리콜 3.9 3.9 4.0 6.6 1.9 2.3 3.5 4.0 7.2 3.9
물 43.0 41.5 41.2 41.2 43.5 41.3 41.7 43.9 41.8 44.0
에탄올 43.0 41.5 41.2 41.2 43.5 41.3 41.7 43.9 41.8 44.0
총 량(g) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
보 호 층 에칠셀룰로스 15 12 17 22 13 20 12 17 21 16
트리에칠시트레이트 4.0 3.5 4.2 4.0 3.2 2.9 3.3 4.2 4.3 3.5
에탄올 81 84.5 78.8 74.0 83.8 77.1 84.7 78.8 74.7 80.5
총 량(g) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
실시예 11∼19 조성물
실시예 조성물 11 12 13 14 15 16 17 18 19
부 착 층 트리암시놀론 아세토니드 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
폴록사머 407 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
폴록사머 188
카보폴 971P 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75
카보폴 934P 1.75
카보폴 940 1.75
카보폴 974P 1.75
히드록시프로필 메칠셀룰로스 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75 1.75
폴리에틸렌글리콜 1.9 0.9 0.9 2.9 1.9 1.9 1.9 1.9 1.9
물 46.5 47.0 47.0 46.0 46.5 46.5 46.5 46.5 46.5
에탄올 46.5 47.0 47.0 46.0 46.5 46.5 46.5 46.5 46.5
총 량(g) 100 100 100 100 100 100 100 100 100
보 호 층 폴리우레탄 15 12 17 22 13 20 12 17 21
트리에칠시트레이트 4.0 3.5 4.2 4.0 3.2 2.9 3.3 4.2 4.3
에탄올 81 84.5 78.8 74.0 83.8 77.1 84.7 78.8 74.7
총 량(g) 100 100 100 100 100 100 100 100 100
비교예 1∼12 조성물
실시예 조성물 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
부 착 층 트리암시놀론 아세토니드 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
폴록사머 407 8.4 12.5 10 2 2
폴록사머 188 9.0 7.4 7.9
카보폴 971P 3.5 2.5 1.5 1
카보폴 934P 2.0 3.5 2.5
히드록시프로필 메칠셀룰로스 3.5 9.9 7.4 3.0 5.0 1.0 1
폴리에틸렌글리콜 4.0 4.0 4.0 6.6 1.9 2.3 3.5 4.0 7.3 4.0 4.0 3.9
캐스터오일
트리에칠시트레이트
물 46.2 42.5 46.2 39.4 42.3 40.6 43.2 45.2 40.1 44.0 45.7 46.0
에탄올 46.2 42.5 46.2 39.4 42.3 40.6 43.2 45.2 40.1 44.0 45.7 46.0
총 량(g) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
보 호 층 에칠셀룰로스 18 18 13 21 17 23 14 12 18 23 18 18
캐스터오일
폴리에틸렌글리콜
트리에칠시트레이트 4.0 3.5 4.2 4.0 3.2 2.9 3.3 4.2 4.3 3.5 4.0 4.0
에탄올 78.0 78.5 82.8 75.0 79.8 74.1 82.7 83.8 77.7 73.5 78 78
총 량(g) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
비교예 13∼22 조성물
실시예 조성물 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
부 착 층 트리암시놀론 아세토니드 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
폴록사머 407 3.0 4.0 4.5 3.0 3.0
폴록사머 188 4.7 4.0 2.2 2.5 2.4
카보폴 971P 3.5 4.4 5.9 5.2 4.5
카보폴 934P 4.1 3.5 2.8 3.5 3.0
히드록시프로필 메칠셀룰로스 3.5 4.5 5.7 3.7 4.5 4.9 4.5 3.1 3.1 2.6
폴리에틸렌글리콜 4.0 4.0 7.2
캐스터오일 3.9 4.0 6.7 2.3 3.5 3.9
트리에칠시트레이트 1.9
물 43.0 41.5 39.9 41.2 43.5 41.4 41.7 43.9 41.8 44.0
에탄올 43.0 41.5 39.9 41.2 43.5 41.4 41.7 43.9 41.8 44.0
총 량(g) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
보 호 층 에칠셀룰로스 15 12 17 22 13 20 12 17 21 16
캐스터오일 3.5 4.0 3.2 2.9 4.3 3.5
폴리에틸렌글리콜 4.2 3.3 4.2
트리에칠시트레이트 4.0
에탄올 81.0 84.5 78.8 74.0 83.8 77.1 84.7 78.8 74.7 80.5
총 량(g) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
비교예 1∼12
실시예와 조성은 다르나 동일한 방법으로 부착층 용액 및 보호층 용액을 제조한 후 코터기를 이용하여 부착층 및 보호층으로 구성된 필름을 제조하였다(표 3).
비교예 13∼22
실시예 1∼10과 가소제만 다르고 나머지는 동일한 조성으로서 동일한 방법으로 코터기를 이용하여 부착층 및 보호층으로 구성된 필름을 각각 제조하였다(표 4).
대조군 1
시판중에 있는 제품으로서 부착층에 트리암시놀론아세토니드, 하이드록시프로필셀룰로오스 및카르복시비닐폴리머 등을 함유하고 보호층에는 하이드록시프로필셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등을 함유한 구강점막첩부제인 아프타치정®(동화약품공업(주) 판매)를 대조군으로 하였다.
대조군 2
시판중에 있는 제품으로서 트리암시놀론아세토니드를 주성분으로 함유한 구강점막첩부제인 이너트플라스타(수도약품공업(주) 판매)를 대조군으로 하였다.
대조군 3
시판중에 있는 제품으로서 자근(紫根)엑스 및 에녹솔론을 주성분으로 함유한 구강점막첩부제인 구내염patch大正A(일본 大正제약 판매)를 대조군으로 하였다.
실험예 1 점착력 및 기계적 강도 측정
실시예 및 비교예에서 제조한 필름 시료를 폴리프로필렌 판에 부착하고 3분동안 일정한 압력을 가한 후 Instron(AGS-5000D, Shimadzu)을 이용하여 폴리프로필렌 판으로부터 떨어질 때의 힘을 측정하여 표 5에 나타내었다.
필름의 점착력 및 기계적 강도
구 분 조성물 점착력(N) 기계적 강도(N) 비고(고분자 농도,%)
실시예 10 비교예 10 비교예 22 6.5 2.8 3.3 1.92 - - 8 7.9 8
실시예 1 비교예 2 비교예 13 7.8 4.0 4.7 2.01 - - 10 10.9 10
실시예 5 비교예 4 비교예 17 8.0 4.3 - 2.07 - - 11 14.5 11
실시예 6 비교예 5 비교예 18 8.5 6.3 5.6 2.13 - - 15 13.4 14.8
각 필름의 점착력 측정결과 부착층의 점막점착성 고분자의 농도가 8에서 10%로 증가할수록 점착력이 증가하였으나 10%이상에서는 점착력에 큰 변화가 없었다. 그리고 고분자의 농도가 비슷한 경우라도 폴록사머, 카보폴, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 등의 세가지 고분자로 구성되어 있는 조성물(실시예 10, 1, 5 및 6)로부터 제조한 필름이 고분자가 단독 혹은 두가지로 구성되어있는 조성물(비교예 10, 2, 4, 및 5)에서 제조한 필름들보다 각각 점착력이 증가하였다. 또한 가소제로서 부착층에 폴리에틸렌글리콜, 보호층에 트리에칠시트레이트가 포함되어 있는 조성물(실시예 10, 1, 5 및 6)에서 제조한 필름들이 부착층과 보호층에 캐스터오일과 트리에칠시트레이트가 포함되어 있는 조성물(비교예 13, 18 및 22)보다 점막 점 착력이 우수함을 알 수 있었다. 그리고 부착층에 트리에칠시트레이트가 포함되어 있는 조성물인 비교예 17은 필름 제조가 불가능하였다.
따라서, 가소제로서 폴리에틸렌글리콜을 부착층에 그리고 트리에칠시트레이트를 보호층에 첨가시킨 경우가 층간 친화력이 가장 우수하였다. 이는 폴리에틸렌글리콜이 부착층 중의 폴록사머류와 그리고 트리에칠시트레이트는 보호층 중의 에칠셀룰로오스와 구조적으로 유사하기 때문으로 판단된다.
기계적인 강도도 부착층내 고분자의 농도에 따라 그다지 큰 변화는 없었으며 부착층 및 보호층에 가소제로 각각 폴리에틸렌글리콜과 트리에칠시트레이트가 첨가된 필름(실시예 10, 1, 5, 6)을 제외하고는 기계적인 강도를 측정할 수 없었다.
실험예 2. 필름의 함수량 및 형태유지시간 측정
pH 6.8의 인산염 완충용액에서 필름의 함수량과 형태유지시간을 관찰하여 표6에 나타내었다.
필름의 함수량은 아래의 식을 이용하여 계산하였다.
함수량(wt.-%) = [(팽윤시 필름의 무게-건조시 필름의 무게)/팽윤시 필름의 무게] ×100
조성내의 폴록사머 비율이 증가함에 따라 함수량은 감소하지만 제형의 형태유지시간은 증가함을 알 수 있었다.
필름의 함수량 및 형태유지시간
구 분 조성물 함수량(wt.-%) 형태유지시간(hr) 비고(폴록사머, %)
비교예 8 비교예 11 실시예 1 비교예 12 대조군 1 대조군 2 89 78 45 75 84 96 6.2 8.2 >24 9.1 7.8 4.5 - 2 3 2 - -
대조군 1 : 아프타치 정
대조군 2 : 이너트 플라스타
실험예 3. 적외선분광스펙트럼(IR) 및 동적점탄성측정기(DMTA)
필름을 이용한 적외선분광스펙트럼은 FT-IR(M.Series, Midac Corporation, USA)를 이용하였으며 동적점탄성측정기를 이용하여 유리전이온도(Tg)는 실온∼300℃의 온도범위에서 5℃/min의 속도로 측정하였다. 그 결과, 조성내 폴록사머의 비율이 증가할수록 적외선분광스펙트럼 내 카보폴의 카르복실기와 폴록사머의 수소결합으로 인하여 생성된 피크가 1110에서 1107 cm-1의 단파수로 이동하였고, 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 카보폴 혼합물에서 나타내는 유리전이 온도도 190에서 170℃로 감소하였다(표 7).
필름의 수소결합으로 인한 파수와 유리전이온도의 변화
구 분 조성물 파수(cm-1) Tg(℃) 비고(폴록사머, %)
비교예 8 비교예 11 비교예 12 실시예 1 1110 - - 1107 190 180 180 170 - 2 2 3
실험예 4 생체부착력 시험
생체부착력 측정장치의 양쪽 바이알 모두에 토끼의 직장점막을 부착하고 그 사이에 필름을 부착한 다음 분동을 차례로 올려놓아 바이알이 떨어지는 순간의 분동무게를 생체 부착력으로 하였으며(H.G.Chio, J.H.Jung, J.M.Ryu, S.J.Yoon, Y.K.Oh and C.K.Kim, Development of in situ-gelling and mucoadhesive acetaminophen liquid suppository, Int. J. Pharm., 165, 33-44, 1998) 그 결과를 표8에 나타내었다.
필름의 생체부착력
구 분 조성물 생체부착력 (dyne/cm2) ×102 비 고
고분자(중량%) 가소제(부착층, 보호층)
실시예 16 실시예 10 실시예 1 실시예 3 6.27 8.57 10.33 11.02 5 8 10 13.5 PEG, TEC PEG, TEC PEG, TEC PEG, TEC
비교예 14 비교예 13 비교예 15 비교예 19 비교예 16 8.0 6.67 6.93 6.14 4.87 12.9 10 16.1 13 10.8 PEG, CO CO, TEC CO, PEG CO, PEG CO, CO
* PEG : 폴리에틸렌글리콜
TEC : 트리에칠시트레이트
CO : 캐스터오일
부착층 및 보호층에 가소제로 폴리에틸렌글리콜과 트리에칠시트레이트를 각각 첨가하는 경우, 부착층에 포함되는 고분자의 농도가 증가될수록 생체부착력은 6.27에서 11.02로 증가되는 것을 실시예 조성물에서 확인할 수 있었다. 그러나 가소제로서 폴리에틸렌글리콜과 캐스터오일(비교예 14), 캐스터오일과 트리에칠시트 레이트(비교예 13), 캐스터오일과 폴리에틸렌글리콜(비교예 15, 19) 또는 캐스터오일과 캐스터오일을 첨가한(비교예 16) 경우에는 폴리에틸렌글리콜과 트리에칠시트레이트를 각각 부착층과 보호층에 첨가하여 제작한 필름보다 그 값이 낮았으며 이들 제형에서는 고분자 농도가 증가하더라도 생체부착력에는 큰 변화가 없었다.
실험예 5 부착시간의 측정
실시예 및 비교예에서 제조한 필름을 일정 크기로 잘라 용출시험용기의 5, 7.5 및 10㎝의 높이의 유리벽에 부착하고 용출시험법중 제2법을 응용하여 37±0.5℃에서 pH 6.8의 인산염 완충용액 900mL를 100rpm의 속도로 패들을 회전시키면서 검체의 박리상태를 관찰하였다. 대조군도 같은 방법으로 측정하여 그 결과를 표 9에 나타내었다.
필름의 부착시간의 측정
구 분 조성물 필름두께(㎛) 부착시간(hr)
실시예 1 실시예 9 비교예 20 비교예 16 비교예 14 비교예 19 비교예 1 비교예 2 비교예 5 대조군 1 대조군 2 75.3 77.2 72.6 69.7 71.4 74.8 65.3 70.7 69.3 1,100 100 >24 >24 13.7 6.0 15.2 14.7 6.07 13.4 12.0 7.8 4.5
폴리에틸렌글리콜 및 트리에칠시트레이트를 가소제로 하여 제조한 필름에 있 어서, 부착층에 3종의 고분자가 모두 포함된 경우에 부착시간이 24시간 이상으로 매우 길었는데(실시예 1, 9), 부착층에 고분자가 각각 단독 또는 2개씩 참가된 경우보다(비교예 1, 2, 5) 부착시간이 긴 것임을 알 수 있었다. 그리고 가소제의 종류에 따라 그 부착 시간이 6.0∼24시간 이상으로 다양한 결과를 나타내었는데 이것은 점착력 및 생체부착력의 결과와 일치하는 경향을 나타내고 있음을 확인할 수 있었다.
실험예 6 약물용출 실험
각각의 필름형 구강점막 부착제제를 셀룰로오스막에 부착시킨후 확산셀을 이용하여 용출 실험을 하였다. 인산염 완충용액(pH 6.8)과 에탄올 혼합액(3:2(v/v))을 용출용매로 사용하였으며 일정시간마다 샘플링하여 각각의 제제로부터 약물 방출정도를 HPLC로 평가하였다. 본 발명의 필름형 제형과 시판중에 있는 대조군 1의 약물 용출 결과를 비교해 본 결과 본 발명의 필름제제들이 비교예나 시판품(대조군)에 비하여 바람직한 약물용출결과를 나타내었다.(도 2 참조).
실험예 7 구강점막에서의 부착성 평가
실제 구강점막에서 제형의 부착성을 평가하기 위하여 지원자의 아래 입술 내측에 필름형 제형을 부착한 후 떨어질 때까지의 시간을 측정하여 그 결과를 표 10에 나타내었다. 또한, 구강점막에 적용하였을 때 사용감에 대한 수치는 다음의 4단계로 표시하여 평가하였다.
1. 별로 느낌이 없다.
2. 이물감이 조금 있다.
3. 이물감이 있어 불쾌하다.
4. 기타 (자극 및 통증 등이 느껴진다)
구강점막에서의 필름의 부착성 평가
구 분 조성물 부착시간(hr) 사용감
실시예 1 실시예 3 실시예 8 비교예 1 비교예 13 비교예 22 대조군 1 대조군 2 대조군 3 3.8 4.2 3.0 1.2 1.7 1.4 3.2 1.5 3.5 1.4 1.7 1.8 1.5 1.6 1.9 2.8 2.7 2.1
부착시간에 있어서, 실시예 3 이 4.2시간으로 가장 길었으며 실시예 1과 8도 각각 3.8 및 3.0시간으로 모두 3시간 이상의 결과를 나타내었다. 그러나 점막점착성 고분자로 카보폴이 단독으로 포함되어있는 필름인 경우와(비교 1) 부착층 및 보호층의 가소제가 각각 캐스터오일과 트리에칠시트레이트일 경우(비교예 13) 부착시간이 1.2∼1.7로 위의 실시예 조성물들 보다 짧음을 알 수 있었다. 그리고 대조군 1로 사용한 아프타치정은 부착시간이 3.2시간이었고 대조군 2인 이너트플라스타는 1.5시간, 대조군 3의 구내염patch大正A는 3.5시간을 나타내었다.
각 대조군들은 구강점막에 부착시 이물감이 느껴지는 반면 본 발명의 조성물 인 실시예 및 비교예에서 제조한 필름들은 이물감을 느낄 수 없었다.
또한, 본 발명의 조성물들은 구강점막에의 초기부착력도 우수하였고 구강점막에 부착중이나 분리후에도 고분자가 팽윤되어 떨어지거나 구강점막에 잔사가 남는 현상은 없었다. 그러나, 대조군 1과 대조군 2는 구강점막에 부착 후 수분이내에 필름내 고분자의 팽윤도가 증가하여 제형의 이물감이 크게 느껴졌으며 특히 대조군 2의 경우에는 초기부착력은 좋으나 필름내 고분자층이 팽윤되어 보호필름을 벗어나 떨어져나감으로서 부착력을 잃고 구강점막에서 들뜨는 현상이 나타나서 이물감이 더하였으며 떨어져 나간 고분자로 인하여 불쾌감을 주었으며 제형으로부터 쓴맛이 느껴졌고 구강점막으로부터 분리된 후에는 고분자층이 일부 구강점막에 남는 등의 문제점이 있었다.
본 발명은 점착력, 기계적 강도 및 부착시간 등 물리화학적인 측면에서뿐만 아니라 생체 부착력도 우수하였으며 약물 용출도 서방화가 가능하다. 또한, 제조과정에서 필름두께 및 건조시간 등의 조절 및 제조가 편리하며 구강점막에 부착시 이물감이 적고 장시간 부착이 가능한 필름 제형이기 때문에 매우 유용한 구강점막 부착형 필름 제제를 제공한다.

Claims (6)

  1. 폴리아크릴산계 고분자, 폴록사머, 셀룰로오스계 고분자, 구강점막으로 흡수가 가능한 약물 및 가소제를 필수성분으로 하는 부착층과, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리에틸렌 또는 에칠셀룰로오스 중에서 선택되는 1종 이상의 수불용성·수불투과성 고분자 및 가소제를 필수성분으로 하는 보호층을 포함하며, 상기 부착층 중의 3종의 고분자 총 중량에 대하여 폴리아크릴산계 고분자 및 셀룰로오스계 고분자는 각각 5~80중량%, 폴록사머는 5~70중량%이고, 상기 3종의 고분자 혼합용액의 농도가 부착층 총중량의 5~20중량% 이고 약물은 0.05~20중량%이고 부착층의 가소제는 0.1~10중량%이며, 상기 보호층 중의 수불용성·수불투과성 고분자는 보호층 총 중량의 5~50중량%이고 보호층의 가소제는 0.1~10중량%인 조성을 가지며, 필름의 두께는 30~500㎛인 것을 특징으로 하는 구강점막 부착형 필름제제.
  2. 제1항에 있어서 폴리아크릴산계 고분자는 카보머 980, 934, 940, 941, 934P, 971P, 974P, 981, 1342, 1382, 2984, 5984EP 또는 폴리카보필 및 폴리카보필칼슘으로부터 선택되는 1종 이상이며, 폴록사머는 폴록사머 124, 188, 338 및 407 으로부터 선택되는 1종 이상이며, 셀룰로오스계 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시프로필에칠셀룰로오스 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스 에서 선택되는 1종 이상이며, 약물은 트리암시놀론아세토니드 또는 글리시레틴산의 구강질환 치료제, 케토프로펜 또는 피록시캄의 항염증제, 디펜히드라민 또는 클로로페니라민의 항히스타민제, 에스트라디올 또는 테스토스테론의 호르몬제, 클로니딘 또는 프로프라놀롤의 고혈압치료제, 테오필린 또는 테르부탈린의 기관지확장제, 리도카인 또는 디브카인의 마취제 약물로부터 선택되는 1종 이상이며, 부착층의 가소제는 폴리에틸렌글리콜이고, 보호층의 가소제는 트리에칠시트레이트인 것을 특징으로 하는 구강점막 부착형 필름제제.
  3. 제2항에 있어서 폴리아크릴산계 고분자는 카보머 934P와 971P로부터 선택되는 1종 이상이며, 폴록사머는 폴록사머 188과 407로부터 선택되는 1종 이상이며, 셀룰로오스계 고분자는 히드록시프로필에칠셀룰로오스와 히드록시프로필메칠셀룰로오스에서 선택되는 1종 이상이며, 약물은 트리암시놀론아세토니드 또는 글리시레틴산이며, 수불용성·수불투과성 고분자는 폴리우레탄 또는 에칠셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 구강점막 부착형 필름제제.
  4. 제1항 내지 제 3항 중 어느 한항에 있어서, 폴록사머와 폴리아크릴산계 고분자 및 폴록사머와 셀룰로오스계 고분자의 배합 중량비는 각각 1 : 1 ~ 1 : 1.5이며, 수불용성·수불투과성 고분자는 보호층 총 중량의 10~30중량%이며, 필름의 두께는 50~300㎛인 것을 특징으로 하는 구강점막 부착형 필름제제.
  5. (1) 부착층 고분자 총중량에 대하여 5~80중량%의 폴리아크릴산계 고분자, 5~70중량%의 폴록사머 및 5~80중량%의 셀룰로오스계 고분자들을 물과 에탄올 혼합용매에 용해시켜 부착층 고분자의 농도가 부착층 총중량의 5~20중량%가 되는 균질한 코팅용액을 제조하고 여기에 부착층 총 중량의 0.05~20중량%의 약물과 0.1~10중량%의 부착층의 가소제를 차례로 첨가하고 용해시키어 균질한 부착층 용액을 제조하는 공정;
    (2) (1) 공정과 별도로 보호층 총 중량의 5~50중량%의 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리에틸렌 또는 에칠셀룰로오스 중에서 선택되는 1종 이상의 수불용성·수불투과성 고분자와 0.1~10중량%의 보호층의 가소제를 에탄올에 용해시켜 균질한 코팅용액을 제조하는 공정;
    (3) (1)의 부착층 용액을 내부의 기포를 제거한 후 코터기(Laboratory Drawdown Coater LC-100, Chem Instruments사)를 이용하여 박리필름 위에 도포하고 건조시켜 부착층 필름을 얻는 공정; 및
    (4) (2)의 보호층 용액을 내부의 기포를 제거한 후 코터기를 이용하여 (3)의 부착층 필름 위에 도포한 다음 건조시켜 필름형 구강점막 부착형 필름 제제를 제조하는 공정을 포함하여 이루어진 구강점막 부착형 필름 제제의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 폴록사머와 폴리아크릴산계 고분자 및 폴록사머와 셀룰로오스계 고분자의 배합 중량비는 각각 1 : 1 ~ 1 : 1.5이며, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리에틸렌 또는 에칠셀룰로오스 중에서 선택되는 1종 이상의 수불용성·수불투과성 고분자는 보호층 총 중량의 10~30중량%이며, 필름의 두께는 50~300㎛ 임을 특징으로 하는 구강점막 부착형 필름제제의 제조방법.
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