WO2001070224A2 - Pansement a base de rilmenidine et son procede de preparation - Google Patents

Pansement a base de rilmenidine et son procede de preparation Download PDF

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WO2001070224A2
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matrix
rilmenidine
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Laurent Liorzou
Joël BOUGARET
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Pierre Fabre Medicament
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Definitions

  • the present invention relates to a new matrix transdermal system allowing percutaneous administration of rilmenidine, and its preparation process.
  • This matrix device comprising a support, a self-adhesive polymer matrix and a protector, is intended for the treatment of arterial hypertension.
  • the transdermal devices are pharmaceutical forms which allow the percutaneous administration of certain active ingredients. Those intended for the treatment of cardiovascular diseases allow in particular the prophylactic treatment of angina and have been on the market for many years.
  • clonidine is the only molecule to have been offered trandermally (CATAPRESS®).
  • Rilmenidine is like clonidine in the oxazole family; in hydrogenphosphate form known under the systemic nomenclature as 2- ((dicyclopropylmethyl) amino) -2-oxazoline hydrogen phosphate, it is marketed in the form of tablets, indicated in the treatment of hypertension.
  • the active ingredients must meet very precise specifications based on their physicochemical (solubility-melting point-permeability-molecular weight) and pharmacokemetic (half-life-importance of hepatic metabolism) properties. -effective plasma concentration).
  • the assessment of the potential of these candidates calls initially on several notions.
  • Fick's law characterizing the percutaneous diffusion model by passive mode makes it possible to evaluate the maximum intrinsic in vitro flux of a molecule in aqueous supersaturated solution (ie Jl expressed in mg / cm 2 / h).
  • the fact that the transdermal absorption model is assimilated to that of a continuous IV infusion makes it possible to calculate the flux required in vivo (ie D2 expressed in mg / cm 2 / h) to reach a threshold of effective plasma concentration.
  • the comparison between J1 and J2 makes it possible to define the potential of the candidate for the transdermal route of administration.
  • Rilmenidine hydrogen phosphate is a molecule of molecular mass 278.25 da, soluble in water (19% m / m), sparingly soluble in ethanol (0.7% m / m), with a melting point close to 106 ° C.
  • the coefficient of permeability Kp (cm / h), estimated from the equation of R. Potts & R. Guy (Predicting skin permeability - Pharmaceutical Research, 9: 663-669, (1990)) is equal to 0.002cm / h, which makes it possible to estimate a flow Jl of the order of 2.7 10-3 mg / cm / h.
  • the pharmacokinetic properties of this molecule P. Genissel & N.
  • this patent aims to characterize a new transdermal galenic form and its preparation process.
  • the present invention therefore provides the production of self-adhesive matrix devices for the administration of rilmenidine or one of its salts.
  • This invention combines on the one hand the characteristics of qualitative and quantitative compositions of the self-adhesive matrix which will be described below with the description of several embodiments, and on the other hand a manufacturing method allowing the production of such matrix devices.
  • self-adhesive The previously mentioned objective is obtained thanks to a new formulation of matrix type containing the active principle, a self-adhesive matrix, and formulation excipients.
  • an adhesive device for the systemic administration of rilmenidine or one of its salts comprising a support, a protector and an active self-adhesive matrix (the self-adhesive matrix active adhesive according to the invention) characterized by:
  • said matrix comprises from 40 to 90 parts by weight of at least one adhesive copolymer and at least one hydrophilic polymer.
  • the adhesive copolymer comprises at least one adhesive polyacrylate.
  • the adhesive copolymer is an acrylic adhesive copolymer formed from at least two of the monomers chosen from acrylic acid, butylacrylate, 2-ethylhexylacrylate, vinylacetate, methylacrylate, glycidylmethacrylate, 2-hydroxyethylacrylate, methylmethacryalte, n-vinylpyrrolidone and butylmethacrylate.
  • the hydrophilic polymer is obtained by combination of polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone.
  • the plasticizing agent is chosen from the family of mineral oils such as glycerol, and products obtained by polymerization of ethylene and preferably of polyethylene glycol type with a molecular weight between 200 and 8000.
  • the matrix comprises, for a total of 100 parts by weight: a) 60 to 80 parts by weight of an adhesive and self-crosslinking acrylic copolymer, in the form of a solution at approximately 47.5 % w / v of, 2-ethylhexylacrylate copolymer, butylacrylate, acrylic acid and, as crosslinking agent, aluminum acetylacetonate, said "ready-to-use" adhesive copolymer having a glass transition temperature of - 50 ° C; b) 2 to 10 parts by weight of polyethylene glycol of molecular mass preferably between 100 and 100,000; c) 2 to 10 parts by weight of glycerol; d) 20 parts by weight of rilmenidine in hydrogenphosphate form; e) 0 to 2 parts by weight of antioxidant; f) 0 to 15 parts by weight of one or more absorption promoters.
  • fatty alcohols polyglycolysed glycerides alone or mixed, glycols esters of propylene glycol or polyglycerol, fatty acid esters of the polyol type, alkyl glyceryl ether, propylene glycol, glycerine, polyoxyethylene glycerol, polyglycerol, sorbitan, polyoxyethylene sorbitan, polyoxyethylene castor oil , alkyl ether, sugar esters, collagen derivatives, terpene essential oils, m-diethyltoluamide type compounds, antipruritic crotamiton type compounds, phospholipid type compounds, lecithin derivatives, neo hesperidin dihydrochalcone derivatives.
  • a manufacturing process is also recommended for the preparation of said transdermal matrix system, said process being characterized in that it comprises the following sequence of steps: a) preparing a premix ⁇ of active ingredient in the co-solvent (s) of the adhesive or in an additional manufacturing solvent in order to obtain either a solution or an emulsion; ⁇ ) add to the premix ⁇ the necessary quantities of plasticizers and adhesive polymers; ⁇ ) directly deposit the mixture ( ⁇ ) on a support film preferably of silicone polyester type, so as to obtain a layer of thickness between 50 and 150 g / m 2 (expressed in dry weight); ⁇ ) dry the coating thus obtained in order to evaporate the manufacturing solvents and allow the crosslinking of the polymers, by progressive drying at a temperature between 50 ° C and 110 ° C, and preferably via different drying modes; in coating, the active principle is thus presented either in the form of a solution or in the form of a molecular dispersion; ⁇ ) laminate on the dried coating an occlus
  • the following three compounds will be used to constitute the active self-adhesive matrix according to the invention, alone or in combination: a) an acrylic copolymer of low to medium molecular weight, with alcoholic functionality, characterized by the presence of 4 basic monomers such as 2-ethylhexylacrylate, glycidylmethacrylate, 2-hydroxyethylacrylate and vinyl acetate.
  • This acrylic copolymer (for example DURO-TAK® 387-2516 from the company NATIONAL STARCH & Chemical) is a self-crosslinked "ready-to-use" adhesive available in the form of an organic solution with a theoretical density close to 0.90 g. / cm3, relative viscosity between 3.1 and 4.2 and average viscosity on Brookfield (at 25 ° C, 12 rpm, mobile no.3) between 2700 and 6000 mPa.s.
  • a hydrophilic polyvinylpyrrolidone polymer and more particularly of the l-v ⁇ nyl-2-pyrrol ⁇ done type with a molecular mass of between 30,000 and 1,500,000, or a combination of these same compounds are available in the form of hygroscopic powders of different particle size and allow the manufacture of a "dry" matrix whose adhesiveness will develop after prior moistening of the skin and will develop during the time of application.
  • a hydrophilic polyvinyl alcohol polymer with a molecular mass of between 30,000 and 200,000 or a combination of these same compounds are available in the form of hygroscopic powders, used for their properties of viscosifying agents, nonionic surfactants or film-forming agents. In the present case, they participate in the manufacture of a "dry" matrix, the adhesiveness of which will develop after prior moistening of the skin and will develop during the time of application.
  • adjuvants of the formulation which are suitable according to the invention, mention may be made of the use of hydrophilic plasticizers capable of stabilizing the dispersion of the active principle in the polymers, or of improving the skin tolerance of the transdermal device. Mention may preferably be made of polyethylene glycols and also glycerol, alone or in combination.
  • the support which protects the self-adhesive matrix may be any support generally used in the formulation of transdermal devices, occlusive and inert with respect to the constituents of the matrix.
  • any support generally used mention should be made of polyethylene, polypropylene, polyester films, multilayer complexes made up of the preceding materials associated, for example, with thin layers of aluminum, combinations of vinyl acetate and ethylene copolymers in the form films or foam.
  • a polyester support film or a multi-layer complex of low density polyethylene and polyvinylidene chloride type may be any support generally used in the formulation of transdermal devices, occlusive and inert with respect to the constituents of the matrix.
  • polyethylene polypropylene
  • polyester films multilayer complexes made up of the preceding materials associated, for example, with thin layers of aluminum, combinations of vinyl acetate and ethylene copolymers in the form films or foam.
  • the protector which constitutes the disposable part of the adhesive device before application is generally a product having good cutting properties, inert with respect to the components of the matrix; one of the most frequently used products is paper, polyester, polyvinyl chloride.
  • a silicone polyester film will be used which can be cut beforehand in order to facilitate its removal before application.
  • the final device will be packaged with a bag-type waterproof protection using complex polyethylene aluminum films, or blister type.
  • a variation is also recommended which consists of the presence of antioxidant, which in the form of adjusted amounts, reinforces the stability of the composition.
  • a variation is also recommended which consists of the presence of one or more absorption promoters, which in the form of adjusted amounts, facilitate skin permeation of the active principle.
  • Example 1 by mixing rilmenidine hydrogen phosphate in the adhesive, adding the other ingredients, coating, drying and cutting, a composition comprising:
  • Example 2 by mixing rilmenidine hydrogen phosphate in the adhesive, adding the other ingredients, coating, drying and cutting, a composition comprising:
  • Example 3 a composition comprising: rilmenidine hydrogen phosphate in the adhesive, adding the other ingredients, coating, drying and cutting, a composition comprising:
  • FIGS. 1a and 1b respectively represent the quantities released of rilmenidine ex vivo from animal skins, ie in cumulative quantity ( ⁇ g / cm 2 ) , or in flow ( ⁇ g / cm 2 / h) in the case of hydroalcoholic solutions of different concentrations (*: 1% solution, ⁇ : 5% solution, ⁇ : 10% solution)
  • FIGS. 2a and 2b represent the quantities released of rilmenidine ex vivo from animal skins either in cumulative quantity ( ⁇ g / cm 2 ) or in flow ( ⁇ g / cm / h) in the case of transdermal formulations according to the invention (* : Ex3: CM 420, D: Exl: CM 425, ⁇ : Ex2: CM 431).
  • FIGS. 3a and 3b represent the quantities released of rilmenidine ex vivo from animal skins either in cumulative quantity ( ⁇ g / cm 2 ) or in flow ( ⁇ g / cm 2 / h) in the case of transdermal formulations according to Example 1 of the invention, comparing different concentrations (*: CM 421 5%, D: CM 422 6.25%, ⁇ : CM 423 7.5%, X: CM 425 10%, * CM 424 12.5%).
  • the latest flux values obtained more particularly with batch CM424 according to the present invention confirm the possibility of considering a transdermal formulation based on rilmenidine.
  • the cumulative quantity revealed at 24 h, expressed in rilmenidine base is of the order of 150 ⁇ g / cm 2 .
  • a commonly accepted factor 3 as the permeation ratio between human skin and mouse skin, and II
  • the amount of rilmenidine administered to humans would be 1.25 mg, a value consistent with the usual oral dosage (1 mg).
  • FIG. 4 represents the quantities of rilmenidine in cumulative quantity ( ⁇ g / cm 2 ); it is a question of comparing the reference batch CM425 while referring to Figures 2a and 3a, with or without individual pretreatment by promoters (: CM 425, D: oleic acid, ⁇ : deet, X: glyceryl oleate, *: sorbitan oleate, O: mannitan oleate).
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Abstract

La présente invention concerne un dispositif matriciel adhésif pour l'administration percutanée de la rilménidine ou de l'un de ses sels, ledit dispositif matriciel comportant un support, un protecteur et une matrice auto-adhésive, étant caractérisée en ce que la dite matrice comprend: (a) 40 à 90 parties en poids d'au moins un polymère et/ou au moins un copolymère; (b) 5 à 40 parties en poids d'au moins un agent plastifiant; (c) 5 à 20 parties en poids de rilmémidine, sous forme libre ou sous la forme d'un de ses sels, en particulier sous la forme d'hydrogénophosphate.

Description

DISPOSITIF MATRICIEL POUR L'ADMINISTRATION TRANSDERMIQUE DE RILMENIDINE ET SON PROCEDE DE PREPARATION
La présente invention a pour objet un nouveau système transdermique matriciel permettant l'administration percutanée de rilménidine, et son procédé de préparation.
Ce dispositif matriciel, comprenant un support, une matrice auto-adhésive polymérique et un protecteur, est destiné au traitement de l'hypertension artérielle. Les dispositifs transdermiques sont des formes pharmaceutiques qui permettent l'administration percutanée de certains principes actifs. Ceux destinés aux traitement des maladies cardiovasculaires permettent tout particulièrement le traitement prophylactique de l'angor et sont commercialisés depuis de nombreuses années. En ce qui concerne le traitement de l'hypertension artérielle, la clonidine est la seule molécule à avoir été proposée par voie trandermique ( CATAPRESS® ) .
La rilménidine fait partie comme la clonidine de la famille des oxazolmes ; sous forme hydrogénophosphate connue sous la nomenclature systémique en tant que 2- ( (dicyclopropylméthyl) amino) -2-oxazolιne hydrogénophosphate, elle est commercialisée sous la forme de comprimés, indiques dans le traitement de l'hypertension artérielle. Cette activité de type agoniste central des alpha (2) adrénorécepteurs cérébraux, qui s'exerce par la stimulation des récepteurs centraux à 1 ' îmidazolme, requiert une posologie orale quotidienne de 1 à 2 mg.
Pour être candidats à l'administration transdermique les principes actifs doivent satisfaire à un cahier des charges bien précis basé sur leurs propriétés physico chimiques (solubilites- pomt de fusion-coeffîcient de perméabilité-masse moléculaire) et pharmacocmétiques (demi vie-importance du métabolisme hépatique-concentration plasmatique efficace). L'évaluation du potentiel de ces candidats fait appel dans un premier temps à plusieurs notions. D'une part, la loi de Fick caractérisant le modèle de diffusion percutanée par mode passif, permet d'évaluer le flux in vitro intrinsèque maximal d'une molécule en solution sursaturée aqueuse (soit Jl exprimé en mg/cm2/h). D'autre part, le fait que le modèle d'absorption transdermique soit assimilé à celui d'une perfusion IV continue, permet de calculer le flux nécessaire in vivo (soit J2 exprimé en mg/cm2/h) pour atteindre un seuil de concentration plasmatique efficace. La comparaison entre Jl et J2 permet de définir le potentiel du candidat à la voie d'administration transdermique.
La rilménidine hydrogénophosphate est une molécule de masse moléculaire 278,25 da, soluble dans l'eau (19% m/m), peu soluble dans l'éthanol (0,7 % m/m), de point de fusion proche de 106°C . Le coefficient de perméabilité Kp (cm/h) , estimé à partir de l'équation de R. Potts & R. Guy (Predicting skin permeability - Pharmaceutical Research, 9 : 663-669, (1990)) est égal à 0,002cm/h, ce qui permet d'estimer un flux Jl de l'ordre de 2,7 10-3 mg/cm /h. Les propriétés pharmacocinétiques de cette molécule (P. Genissel & N. Bromet - Pharmacokinetics of rilménidine, The American Journal of Medicine, vol87 (suppl3C) Sept.lδth 1989) font état d'un volume de distribution proche de 5 1/kg associé à une clairance plasmatique de 450 ml/min . En supposant que le seuil de concentration plasmatique efficace se situe aux 2/3 du Cmax, le flux J2 serait proche de 2 μg/cm2/h. On s'aperçoit de la sorte que cette molécule possède un potentiel intéressant vis à vis d'une possibilité d'administration par voie transdermique. En effet pour une surface théorique de 25 cm2, l'écart entre J2 (1,20 mg/jour) et Jl (1,60 mg/jour) est suffisamment faible pour penser qu'une formulation galénique autre que les comprimés et de préférence transdermique soit possible. Ce potentiel est confirmé par des essais de perméation in vitro sur peaux des souris, réalisés à partir de solutions hydroalcooliques de principe actif. En fonction des concentrations du milieu donneur (solution hydroalcoolique 50/50 v/v de rilménidine hydrogénophosphate), les quantités retrouvées varient en effet de 1 à 20 μg/cm2/h.
Ainsi dans le but d'améliorer les possibilités de traitement thérapeutique à base de rilménidine, ce brevet vise a caractériser une nouvelle forme galénique transdermique et son procédé de préparation.
La présente invention propose donc la réalisation de dispositifs matriciels auto-adhésifs pour l' administration de la rilménidine ou de l'un de ses sels. Cette invention regroupe d'une part les caractéristiques de compositions qualitative et quantitative de la matrice auto-adhésive dont on donnera ci- après la description de plusieurs modes de réalisation, et d'autre part un procédé de fabrication permettant la réalisation de tels dispositifs matriciels auto-adhésifs. L'objectif précédemment évoqué est obtenu grâce à une formulation nouvelle de type matriciel contenant le principe actif, une matrice auto-adhésive, et des excipients de formulation. Plus précisément, on préconise selon l'invention, un dispositif adhésif pour l'administration systemique de la rilménidine ou de l'un de ses sels, ledit système comprenant un support, un protecteur et une matrice auto-adhésive active (la matrice auto-adhésive active selon l'invention) caractérisée par :
a) 40 à 90 parties en poids d'au moins un polymère et/ou au moins un copolymère ; b) 5 à 40 parties en poids d'au moins un agent plastifiant ; c) 5 à 20 parties en poids de rilménidine, sous forme libre ou sous la forme d'un de ses sels, en particulier sous la forme d ' hydrogénophosphate . Selon une autre caractéristique de l' invention, ladite matrice comprend de 40 à 90 parties en poids d'au moins un copolymère adhésif et d'au moins un polymère hydrophile.
Selon une autre caractéristique de l'invention, le copolymère adhésif comprend au moins un polyacrylate adhésif.
Selon une autre caractéristique de l'invention, le copolymère adhésif est un copolymère acrylique adhésif formé d'au moins deux des monomères choisis parmi l'acide acrylique, le butylacrylate, le 2-éthylhexylacrylate, le vinylacétate, le méthylacrylate, le glycidylméthacrylate, le 2-hydroxyethylacrylate, le méthylméthacryalte, la n-vinylpyrrolidone et le butylméthacrylate .
Selon une autre caractéristique de l'invention, le polymère hydrophile est obtenu par combinaison d'alcool polyvinylique et de polyvinylpyrrolidone .
Selon une autre caractéristique de l'invention, l'agent plastifiant est choisi dans la famille de huiles minérales telles que le glycérol, et des produits obtenus par polymérisation de 1 ' éthylène et de préférence de type polyéthyléne glycol de masse moléculaire comprise entre 200 et 8000.
Selon une autre caractéristique de l'invention, la matrice comprend pour un total de 100 parties en poids : a) 60 à 80 parties en poids d'un copolymère acrylique adhésif et autoréticulable, sous la forme d'une solution a environ 47,5 % p/v de, copolymère 2-éthylhexylacrylate, butylacrylate, acide acrylique et, en tant qu'agent de réticulation, d' acétylacétonate d' aluminium, ledit copolymère adhésif "prêt à l'emploi" ayant une température de transition vitreuse de - 50°C ; b) 2 à 10 parties en poids de polyéthyléneglycol de masse moléculaire préférentiellement comprise entre 100 et 100 000 ; c) 2 à 10 parties en poids de glycérol ; d) 20 parties en poids de rilménidine sous forme hydrogénophosphate ; e) 0 à 2 parties en poids d' antioxydant ; f) 0 à 15 parties en poids d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption.
Selon une autre caractéristique de l'invention, le ou les promoteur (s) d'absorption éventuellement présent (s) dans la matrice sont de préférence sélectionnés parmi les composés qui suivent, alcools, glycols, polyglycols, amides du type pyrrolidone et dérivés, surfactants du type non ioniques, polysorbates, alkylethers, arylethers, poloxamers, acides gras saturés ou insaturés, à chaîne carbonée comprise entre C= et C_.0, alcools gras, glycérides polyglycolysés seuls ou mélangés, glycols esters de propylène glycol ou de polyglycérol, esters d'acides gras du type polyol, alkylglycéryl éther, propylène glycol, glycérine, polyoxyéthylene glycérol, polyglycérol, sorbitan, polyoxyéthylene sorbitan, polyoxyéthylene castor oil, alkyl éther, esters de sucres, dérivés de collagènes, huiles essentielles terpéniques, composés du type m-diéthyltoluamide, composés antiprurigineux type crotamiton, composés type phospholipides, dérivés de la lécithine, dérivés de la neo hespéridine dihydrochalcone.
Selon un autre aspect de l'invention, on préconise également un procédé de fabrication pour la préparation dudit système matriciel transdermique, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la succession d'étapes suivantes : a) préparer un prémélange α de principe actif dans le (s) cosolvant(s) de l'adhésif ou dans un solvant supplémentaire de fabrication afin d'obtenir soit une solution, soit une émulsion ; β) ajouter au prémélange α les quantités nécessaires de plastifiants et de polymères adhésifs ; γ) déposer directement le mélange (β) sur un film support de préférence de type polyester siliconé, de façon à obtenir une couche d'épaisseur comprise entre 50 et 150 g/m2 (exprimée en grammage sec) ; δ) sécher l'enduction ainsi obtenue afin d'évaporer les solvants de fabrication et permettre la réticulation des polymères, par séchage progressif à une température comprise entre 50°C et 110°C, et préférentiellement via des modes de séchage différents ; dans l'enduction, le principe actif se présente ainsi soit sous forme de solution, soit sous forme de dispersion moléculaire ; ε) contrecoller sur l'enduction séchée un film occlusif en particulier de type polyester ; ξ) découper à la surface désirée et conditionner en sacher.
De préférence, on utilisera pour constituer la matrice auto-adhésive active selon l'invention les trois composés ci- après, seuls ou en association : a) un copolymère acrylique de masse moléculaire faible à moyenne, à fonctionnalité alcoolique, caractérisé par la présence de 4 monomères de base comme le 2- éthylhexylacrylate, le glycidylmethacrylate, le 2- hydroxyéthylacrylate et le vinylacétate . Ce copolymère acrylique (par exemple DURO-TAK® 387-2516 de la société NATIONAL STARCH & Chemical) est un adhésif autoréticulé "prêt à l'emploi" disponible sous la forme d'une solution organique de densité théorique proche de 0,90 g/cm3, de viscosité relative comprise entre 3,1 et 4,2 et de viscosité moyenne sur Brookfield (à 25°C, 12 trs/min, mobile n°3) comprise entre 2700 et 6000 mPa.s .
b) un polymère hydrophile polyvinylpyrrolidone et plus particulièrement de type l-vιnyl-2-pyrrolιdone de masse moléculaire comprise entre 30000 et 1500000 , ou une combinaison de ces mêmes composés . Sous forme solubles ces produits (par exemple KOLLIDON 30® et KOLLIDON 90F® de la société BASF) sont disponibles sous forme de poudres hygroscopiques de taille granulométrique différente et permettent la fabrication d'une matrice "sèche" dont l'adhésivité se développera après humidication préalable de la peau et se développera au cours du temps d'application.
c) un polymère hydrophile alcool polyvinylique de masse moléculaire comprise entre 30000 et 200000 ou une combinaison de ces mêmes composés. Sous forme soluble, ces produits (par exemple RHODOVIOL 25/140® de la société RHONE-POULENC) sont disponibles sous forme de poudres hygroscopiques, utilisés pour leurs propriétés d'agents viscosifîants, de surfactants non ioniques ou de filmogènes. Dans le cas présent, ils participent à la fabrication d'une matrice "sèche" dont l'adhésivité se développera après humidication préalable de la peau et se développera au cours du temps d'application.
Parmi les adjuvants de la formulation, qui conviennent selon l'invention, on peut citer l'emploi de plastifiants hydrophiles capables de stabiliser la dispersion du principe actif dans les polymères, soit d'améliorer la tolérance cutanée du dispositif transdermique. On peut citer de préférence les polyéthyléne glycols ainsi que le glycérol, seuls ou en association.
Le support qui protège la matrice auto-adhésive pourra être tout support généralement utilisé dans la formulation de dispositifs transdermiques, occlusif et inerte vis à vis des constituants de la matrice. Parmi les produits généralement utilisés, il faut citer les films polyéthyléne, polypropylène, polyester, les complexes multicouches constitués des matières précédentes associés par exemple à de fines couches d' aluminium, les associations de copolymères d'acétate de vinyle et d' éthylène sous forme de films ou de mousse. De préférence, on utilisera soit un film support polyester, soit un complexe multi couche de type polyéthyléne basse densité et chlorure de polyvmylidène .
Le protecteur qui constitue la partie jetable du dispositif adhésif avant application, est généralement un produit présentant de bonnes propriétés de découpe, inerte vis à vis des composants de la matrice ; il faut citer parmi les produits les plus souvent utilisés, les films papier, polyester, polychlorure de vinyle. De préférence, on utilisera un film polyester siliconé qui pourra être préalablement découpe afin de faciliter son retrait avant application.
Le dispositif final sera emballe par une protection étanche de type sachet à l'aide de films complexes polyéthyléne aluminium, soit de type blister. Selon une autre caractéristique de l'invention, on préconise également une variation qui consiste en la présence d' antioxydant, qui sous forme de quantités ajustées, renforce la stabilité de la composition.
Selon une autre caractéristique de l'invention, on préconise également une variation qui consiste en la présence d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption, qui sous forme de quantités ajustées, facilitent la perméation cutanée du principe actif.
Les exemples ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter :
Exemple 1 : on réalise par mélange de rilménidine hydrogénophosphate dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, une composition comprenant :
Rilménidine hydrogénophosphate 38,6 mg
(équivalent a 19,2 * p/p)
Durotak 387 2516 1 2,40 mg PEG 600 10,05 mg Glycérol 10,05 mg Support Hostaphan RN 23 25 cm2 Protecteur Gelroflex 75μm 25 cm2
Exemple 2 : on réalise par mélange de rilménidine hydrogénophosphate dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, une composition comprenant :
Rilménidine hydrogénophosphate 35,3 mg
(équivalent à 15.3 % p/p) Polyvidone K30 58,5 mg
Polyvidone K90 29,30 mg
Rhodoviol 25/140 29,30 mg
PEG 600 40,0 mg
Glycérol 40,0 mg Support Hostaphan RN 23 25 cm2
Protecteur Gelroflex 75μm 25 cm2
Exemple 3 : on réalise par mélange de rilménidine hydrogénophosphate dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, une composition comprenant :
Rilménidine hydrogénophosphate 31,6 mg
(équivalent à 15.3 -. p/p)
Durotak 387 - 2052 154, 30 mg
PEG 600 10,30 mg
Glycérol 10,30 mg
Support Hostaphan RN 23 25 cm2
Protecteur Gelroflex 75μm 25 cm2
Les figures annexées à la présente description illustrent l'influence de la nature et de la variation d'un certain nombre de paramètres de la matrice polymérique auto-adhésive sur la quantité de rilménidine libérée, et en particulier, les figures la et lb représentent respectivement les quantités libérées de rilménidine ex vivo à partir de peaux animales, soit en quantitée cumulée (μg/cm2), soit en flux (μg/cm2/h) dans le cas de solutions hydroalcooliques de concentrations différentes (* : solution 1%, Ω : solution 5 %, Δ : solution 10 %)
Les figures 2a et 2b représentent les quantités libérées de rilménidine ex vivo à partir de peaux animales soit en quantitée cumulée (μg/cm2) soit en flux (μg/cm /h) dans le cas de formulations transdermiques selon l'invention (* : Ex3: CM 420, D : Exl: CM 425, Δ : Ex2: CM 431).
A l'examen de ces figures, il apparaît que les meilleurs flux obtenus à l'état d'équilibre à partir de ces formulations sont compris entre 3 et 4 μg/cm2 /h. Comparés à ceux représentés sur le diagramme de la Figure lb, ils sont plus faibles ce qui s'explique par les caractéristiques bien différentes de la formulation galénique elle même. En effet, en règle générale, les cinétiques de libération sont plus rapides à partir de formes topiques gel vis à vis de formes transdermiques.
Les figures 3a et 3b représentent les quantités libérées de rilménidine ex vivo à partir de peaux animales soit en quantité cumulée (μg/cm2) soit en flux (μg/cm2 /h) dans le cas de formulations transdermiques selon l'exemple 1 de l'invention, comparant différentes concentrations (* : CM 421 5%, D : CM 422 6,25 %, Δ : CM 423 7,5 %, X : CM 425 10 %, * CM 424 12,5 %).
Les dernières valeurs de flux obtenues plus particulièrement avec le lot CM424 selon la présente invention confirment la possibilité d'envisager une formulation transdermique à base de rilménidine. La quantité cumulée mise en évidence à 24 h, exprimée en rilménidine base est de l'ordre de 150 μg/cm2. En utilisant comme ratio de perméation entre peau humaine et peaux de souris un facteur 3 communément admis, et I I
pour une surface moyenne de dispositif de 25 cm2, la quantité de rilménidine administrée chez l'homme serait de 1.25 mg, valeur en accord avec la posologie orale usuelle (1 mg) .
Afin de mettre en évidence l'action de composes capables de favoriser la permeation cutanée, désignés sous le nom de promoteurs, des études de permeation ex vivo sur peaux animales sont mises en œuvre à l'aide d'un produit de référence dont la cinétique constitue "un blanc", puis après prétraitement préalable de la peau avec le composé promoteur. La figure 4 représente les quantités de rilménidine en quantité cumulée (μg/cm2); il s'agit de comparer le lot de référence CM425 en se reportant aux Figures 2a et 3a, avec ou sans prétraitement individuel par des promoteurs ( : CM 425, D : acide oléique, Δ : deet, X : glyceryl oleate, * : sorbitan oléate, O : mannitan oléate) .
Le rapport de la quantité cumulée à 24 h de l'essai par rapport à la référence permet de calculer un indice de permeation (IP) qui reflète la capacité du produit teste à favoriser le flux de rilménidine ; le classement des promoteurs testés par ordre croissant de cet indice est le suivant :
Figure imgf000012_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Dispositif matriciel adhésif pour l'administration percutanée de la rilménidine ou de l'un de ses sels, ledit dispositif matriciel comportant un support, un protecteur et une matrice auto-adhésive, étant caractérisée en ce que la dite matrice comprend :
a) 40 à 90 parties en poids d'au moins un polymère et/ou au moins un copolymère ; b) 5 à 40 parties en poids d'au moins un agent plastifiant ; c) 5 à 20 parties en poids de rilménidine, sous forme libre ou sous la forme d'un de ses sels, en particulier sous la forme d' hydrogénophosphate .
2. Dispositif matriciel selon la revendication 1, caractérisé en ce que la matrice comprend de 40 à 90 parties en poids d'au moins un copolymère adhésif et d'au moins un polymère hydrophile .
3. Dispositif matriciel selon la revendication 2, caractérisé en ce que le copolymère adhésif comprend au moins un polyacrylate adhésif.
4. Dispositif matriciel selon la revendication 3, caractérisé en ce que le copolymère adhésif est un copolymère acrylique adhésif formé d'au moins deux des monomères choisis parmi l'acide acrylique, le butylacrylate, le 2- éthylhexylacrylate, le vinylacétate, le méthylacrylate, le glycidylméthacrylate, le 2-hydroxyéthylacrylate, le méthylméthacryalte, la n-vinylpyrrolidone et le butylméthacrylate .
5. Dispositif matriciel selon l'une des revendications 2 à
4, caractérisé en ce que le polymère hydrophile est obtenu par combinaison d'alcool polyvinylique et de polyvinylpyrrolidone .
6. Dispositif matriciel selon l'une des revendications 1 à
5, caractérisé en ce que l'agent plastifiant est choisi dans la famille de huiles minérales telles que le glycérol, et des produits obtenus par polymérisation de l'éthylène et de préférence de type polyéthyléne glycol de masse moléculaire comprise entre 200 et 8000.
7. Dispositif selon l'une quelconques des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que sa matrice comprend pour un total de 100 parties en poids : a) 60 à 80 parties en poids d'un copolymère acrylique adhésif et autoréticulable, sous la forme d'une solution à environ 47,5 % p/v de, copolymère 2-éthylhexylacrylate, butylacrylate, acide acrylique et, en tant qu'agent de réticulation, d' acétylacétonate d'aluminium, ledit copolymère adhésif "prêt à l'emploi" ayant une température de transition vitreuse de - 50°C ; b) 2 à 10 parties en poids de polyéthyléneglycol de masse moléculaire préférentiellement comprise entre 100 et 100 000 ; c) 2 à 10 parties en poids de glycérol ; d) 20 parties en poids de rilménidine sous forme hydrogénophosphate ; e) 0 à 2 parties en poids d' antioxydant ; f) 0 à 15 parties en poids d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption.
8. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé par la présence d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption, de préférence sélectionnés parmi les composés qui suivent, alcools, glycols, polyglycols, amides du type pyrrolidone et dérivés, surfactants du type non ioniques, polysorbates, alkylethers, arylethers, poloxamers, acides gras saturés ou insaturés, à chaîne carbonée comprise entre C et C 0, alcools gras, glycérides polyglycolysés seuls ou mélangés, glycols esters de propylène glycol ou de polyglycérol, esters d'acides gras du type polyol, alkylglycéryl éther, propylène glycol, glycérine, polyoxyéthylene glycérol, polyglycérol, sorbitan, polyoxyéthylene sorbitan, polyoxyéthylene castor oïl, alkyl éther, esters de sucres, dérivés de collagènes, huiles essentielles terpéniques, composés du type m-diéthyltoluamide, composés antiprurigineux type crotamiton, composés type phospholipides, dérivés de la lécithme, dérivés de la neo hespéridine dihydrochalcone.
9. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 destiné au traitement de l'hypertension artérielle .
10. Procédé pour la préparation d'un dispositif matriciel adhésif suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, ledit procédé étant caractérisé en ce qu' il comprend les étapes consistant à : préparer un prémélange de principe actif dans le (s) cosolvant(s) de l'adhésif ou dans un solvant supplémentaire de fabrication, afin d'obtenir soit une solution, soit une dispersion
. ajouter au prémélange précédent les quantités nécessaires de plastifiants et d'adhésif ; déposer directement le mélange sur un film support de préférence de type polyester siliconé, de façon à obtenir une couche d'épaisseur comprise entre 50 et 150 g/m2 (exprimée en grammage sec) ; sécher l'enduction ainsi obtenue afin d'évaporer les solvants de fabrication et permettre la réticulation des polymères, par séchage progressif à une température comprise entre 50°C et 110°C, et préférentiellement via des modes de séchage différents ;
. contrecoller sur l'enduction séchée un film occlusif en particulier de type polyester ;
. découper à la surface désirée et conditionner en sachet.
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