WO2003097019A1 - Systeme multilamellaire pour administration d'actifs par ingestion - Google Patents

Systeme multilamellaire pour administration d'actifs par ingestion Download PDF

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WO2003097019A1
WO2003097019A1 PCT/FR2003/001353 FR0301353W WO03097019A1 WO 2003097019 A1 WO2003097019 A1 WO 2003097019A1 FR 0301353 W FR0301353 W FR 0301353W WO 03097019 A1 WO03097019 A1 WO 03097019A1
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systems
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excipients
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Marie Elisabeth Cuine-Backert
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Marie Elisabeth Cuine-Backert
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • Multilamellar system for administration of active ingredients by ingestion.
  • the present invention relates to a multi-lamellar system for the administration of active substances (in particular drugs) by ingestion by the oral route.
  • oral drug delivery systems have been described. They can be liquid preparations (syrups, drops, solutions, etc.) or solid unit preparations (tablets, capsules, soft capsules, etc.). The system chosen depends on the nature of the drug (active ingredient) to be administered and on the desired release profile for the active ingredient (fast, slow ).
  • the multi-lamellar system according to the invention in addition to being new for the administration of drugs by oral ingestion, makes it possible to remedy the drawbacks of current oral forms, thanks to a unique formulation system with multiple possibilities using a method simple and efficient industrial.
  • the present invention relates to a system which meets all these new requirements for sophisticated release of the active principles and overcomes all the drawbacks mentioned above because it allows:
  • active agents of different natures powders in solution, powders in suspensions, hydrophilic or lipophilic liquids for example, • to administer, in an advantageous manner, active agents in large proportions, in particular liquids, or low doses, or very toxic active ingredients,
  • This unique new system consists of a basic multi-lamellar system used as it is, advantageously in planar form, or, in a new and surprising way, of the superposition of one or more identical or different basic multi-lamellar systems.
  • the basic multi-lamellar system comprises a polymeric support film, without active ingredient, homogeneous, on which the preparation, homogeneous (constant concentration over its entire surface), containing the active ingredient (s), is coated, by spreading , with a constant thickness over its entire surface (for example by rolling) to form the matrix layer.
  • This preparation can, according to particular embodiments, consist of liquid or solid active principle (s), of excipients or additives having different physico-chemical properties: aqueous liquids, oily liquids and powders.
  • s liquid or solid active principle
  • the basic multi-lamellar system in addition to the matrix layer containing the active ingredient (s), may consist of several superimposed matrix layers, each homogeneous, of constant thickness over the entire surface for a given layer, coated successively, containing or not all containing active ingredients.
  • the basic multi-lamellar system can be cut into units and used as it is, advantageously in planar form, thus allowing multiple possibilities of release profiles (including for example delayed, and / or prolonged, and / or pulsed release) .
  • the support film is a polymer film, soluble or insoluble in digestive liquids, homogeneous, of constant thickness over its entire surface.
  • polymers or copolymers obtained by reaction of the polymers mentioned in different proportions, the list of which, without being exhaustive, is indicated below, can be used (in dispersion in the appropriate solvents), alone or as a mixture to produce films which are more or less soluble or insoluble in digestive liquids.
  • Films are dried using heat and / or using infrared ramps and / or using microwaves.
  • the polymers or copolymers used for the support film (2) can be used (in dispersion in the appropriate solvents) as well as excipients, absorption-promoting agents, emulsifiers, agents of texture, flavorings or sweeteners, adhesives.
  • excipients for the production of the matrix layer (3), the polymers or copolymers used for the support film (2) can be used (in dispersion in the appropriate solvent
  • the excipients and manufacturing methods used for the matrix layer lead to gelled preparations of the solution, suspension, emulsion, pre-emulsion, micro-emulsion, pre-micro-emulsion type.
  • a coating is produced so as to obtain matrix layers (3) whose thickness is constant over the entire surface of the same matrix layer.
  • the coating is carried out cold or hot. If necessary, the drying of the matrix layers (3) is carried out with heat (preferably between 20 ° C and 100 ° C) and / or thanks to infrared ramps and / or thanks to the use of microwaves.
  • the permutations and combinations of the ingredients of the matrix layer allow a large number of formulations with profiles to be produced. programmed and varied release specific to each active: immediate release ( ⁇ 1 hour), and / or extended release over 24 hours, and / or delayed release (with a delay of 1 to 12 hours), and / or pulsed release (several successive releases with a delay between them of 1 to 12 hours). These possibilities are increased if several matrix layers are superimposed.
  • a characteristic of the invention it is possible to coat at the same time (in the same spreading phase), in parallel lines or according to a geometrical arrangement defined beforehand, a preparation, or different preparations of matrix layers (4) , (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11) so as to form a layer which can thus contain different formulations.
  • This arrangement also makes it possible to increase the number of possibilities of programmed releases and, moreover, to formulate incompatible active principles.
  • the judicious choice of the support films and of the formulations of the different matrix layers in a system obtained, with or without superposition of one or of different basic systems makes it possible by simple use of the system as it is in planar form, after cutting into units, according to another characteristic of the invention, with multiple and sophisticated possibilities of release programmed specific to each active ingredient without the need to wind or fold the systems.
  • the systems Before or after cutting, the systems may have undergone an operation such as folding, winding, etc., without this list of operations being limiting, so as to obtain formatting of the systems adapted to the need.
  • an operation such as folding, winding, etc.
  • Folding or wrapping may require the presence of adhesive on or in the upper matrix layer or on predetermined portions of the support film. According to the invention it is also possible to seal the support films, according to the state of the art, in particular hot.
  • the units obtained according to the methods described in one of the preceding characteristics can be placed as such in a primary packaging, such as sachet, blister, or pill box ...
  • one or more units or systems can also be associated with one or more other dosage forms and / or of powdery, liquid or semi-solid excipients (FIG. 8).
  • Several units (16) different or of the same formulation can be placed with the necessary excipients in the same capsule or a soft capsule or a tablet (17) ( Figure 7), for example.
  • the last two possibilities can be combined.
  • the invention thus makes it possible to meet the new needs of galenics, namely, to obtain a sophisticated combination of programmed release profiles for identical or different active agents and to use various active principles.
  • the dosage of the active ingredient (s) can easily be adapted by simple modification of the cutting surface when placing in units or by modification of the number of superimposed basic systems or by regrouping of several identical or different systems in another form of presentation, for example: a tablet.
  • polymers or copolymers obtained by reaction of the polymers mentioned in different proportions
  • the polymers or copolymers used for the support film (2) can be used (in dispersion in the appropriate solvents) as well as absorption-promoting agents, emulsifiers, texture agents, flavorings or sweeteners, adhesives; such as the following excipients, without this list being exhaustive: fatty acids and derivatives, fatty alcohols and derivatives, polyglycolized saturated or unsaturated glycerides, ⁇ -methyl-2-pyrrolidone, emulsifying agents (such as polyoxyethylene esters and esters of sorbitan, oleates, lecithins of animal or vegetable origin, polyoxyethylenated castor oil, sucro esters, fatty acid esters of polyethylene glycol, fatty acid esters of glycerol, fatty acid esters of propylene glycol, bile acids and their salts), diethylene glycol monoethyl ether, dimethylisosorbide, terpenes, phospholipids,
  • anti-inflammatories and analgesics such as for example corticoids, indomethacin, ibuprofen, diclofenac, tenoxicam or piroxicam, antiseptics, vasodilators such as nitroglycerin or isosorbide dinitrate, anti-asthma, anti-bacterial, antibiotics, cardiotonic, anesthetics such as lidocaine, anti-angina, anti-arrhythmics, anti-hypertensives, anti-platelet aggregants, antitussives and expectorants than codeine, antihistamines such as chlorphenamine, dopaminergic agonists, sleep regulators such as melatonin, hemostasis promoters, hormones, anti-tumor, antimigraine, anti-parkinsonian, memory stimulants, antidepressants, an analgesics, such as for example corticoids, indomethacin, ibuprofen, diclofenac,
  • Figure 1 shows in section the basic multi-lamellar system (1) by coating a matrix layer (3) on a support film (2).
  • Figures 2 and 3 illustrate another characteristic of the invention, namely a coating in parallel ( Figure 2) or according to a defined geometric arrangement ( Figure 3) of different preparations of matrix layers (4), (5), (6 ), (7), (8), (9), (10), (11).
  • FIG. 4 illustrates another characteristic of the invention, namely the superposition of different systems, leading to the superposition of support films (2), (15) of identical or different formulations and matrix layers of identical or different formulations (12 ), (13), (14).
  • FIG. 5 illustrates another characteristic of the invention, namely the possibility of dividing the systems into units (16).
  • FIGS. 6 to 8 illustrate another characteristic of the invention, namely the packaging of one or more units (16), as such in a primary packaging, for example a blister or the distribution of one or more units ( 16) in other dosage forms, for example in a tablet ( Figures 6 and 7), alone or in combination with other dosage forms ( Figure 8).
  • the following EXAMPLES illustrate the invention but do not limit it in any way.
  • Step 1 dissolve 10 g of nifedipine in 200 g of polyoxyethylene glycol 400 and then gel by adding 15 g of AEROSIL 200
  • Step 2 coat the mixture prepared in step 1 on a support film (2) consisting of hydoxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and polyethylene glycol 400 in the proportions 60/30/10.
  • the coated mass (3) is 15 mg / cm 2 of support film (2).
  • Step 3 roll up and cut the system so that it contains 10 mg of nifedipine per unit and divide the units into size 0 capsules with 50 mg of lactose and 0.5 mg of magnesium stearate.
  • Step 1 dissolve 5 g of indomethacin and 0.5 g of Carbomer 1342 (supplied by
  • Step 2 coat the mixture prepared in step 1 on a support film (2) consisting of hydoxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and polyethylene glycol 400 in the proportions 60/30/10.
  • the coated mass (3) is 15 mg cm 2 of support film (2).
  • Step 3 roll up and cut the coated system so that it contains 20 mg of indomethacin per unit and divide the units into size 0 capsules with 50 mg of lactose and 0.5 mg of magnesium stearate.
  • Step 1 disperse 20 g of nifedipine in 200 g of polyoxyethylene glycol 400 and then gel by adding 15 g of AEROSIL 200.
  • Step 2 coat the mixture prepared in step 1 on a support film (2) consisting of ethylcellulose and polyethylene glycol 400 in the proportions 90/10.
  • the coated mass (3) is 15 mg / cm 2 of film support (2).
  • Step 3 roll up and cut the system so that it contains 20 mg of nifedipine per unit and divide the units into size 0 capsules with 50 mg of lactose and 0.5 mg of magnesium stearate.
  • Step 1 dissolve 2 g of lysine acetylsalicylate (expressed in acid equivalent) in a solution consisting of 12 g of PNP 29/32, 1 g of Carbopol 974, 0.15 g of glycerol, 20 ml of water and 13 ml of ethanol.
  • Step 2 coat the mixture prepared in step 1 on a support film (2) consisting of
  • PNP K29 / 32 supplemented with 6% (m / m) of Carbopol 974 and 1% (m / m) of glycerol.
  • the coated mass (3) is 30 mg / cm 2 of support film (2).
  • the support film is, before coating the mixture prepared in step 1, made adhesive with Durotak 387-2516.
  • Step 3 dry under hot air at 50 ° C until a dry film is obtained and cut the system into 2 X 2 cm squares.
  • Step 4 study the dissolution of acetylsalicylic acid in the pallet apparatus No. 1 of the European Pharmacopoeia, in water at 37 ° C, with UN detection at 265 nm. We observe a kinetics of order 1 dissolution with 50% dissolution of the active ingredient at 30 minutes and 100% in 2 hours.
  • Step 1 dissolve 2 g of lysine acetylsalicylate (expressed in acid equivalent) in a solution consisting of 12 g of PNP K29 / 32, 1 g of Carbopol 974, 0.15 g of glycerol, 20 ml of water and 13 ml of ethanol.
  • Step 2 coat the mixture prepared in step 1 on a support film (2) consisting of ethylcellulose, hydroxyethylcellulose and glycerol in the proportions 45/45/10.
  • the coated mass (3) is 30 mg / cm 2 of support film (2).
  • the support film is, before coating the mixture prepared in step 1, made adhesive with Durotak 387-2516.
  • Step 3 dry under hot air at 50 ° C until a dry film is obtained and cut the system into 2 X 2 cm squares.
  • Step 4 study the dissolution of acetylsalicylic acid in the pallet apparatus No. 1 of the European Pharmacopoeia, in water at 37 ° C, with UN detection at 265 nm.
  • a kinetics of order 0 dissolution linear as a function of time
  • 50% dissolution of the active ingredient at 1 h 30 minutes and 100% in 4 hours.
  • the multi-lamellar system according to the invention is particularly intended for the formulation of new drugs for the pharmaceutical industry.

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Abstract

La présente invention a pour objet un système multi lamellaire pour administration de substances actives par ingestion. Il est composé d'un film support (2)(15) sur lequel une préparation dite couche matricielle (12 à 14) constituée, du ou des principes actifs liquides ou solides, d'excipients conduisant à des préparations gélifiées, est enduite par étalement. On peut y superposer plusieurs couches matricielles (12)(13)(14), avec ou sans actif, ou superposer différents systèmes de base, conduisant à la superposition de films supports de formulations identiques ou différentes (2)(15) et de couches matricielles de formulations identiques ou différentes (12)(13)(14). Les systèmes sont découpés en petites unités utilisables sous différentes présentations. Ce système multi lamellaire permet de nombreuses possibilités de programmations de libération des actifs destinées particulièrement à la formulation de nouveaux médicaments.

Description

Système rnultilamellaire pour administration d'actifs par ingestion.
La présente invention a pour objet un système multi lamellaire pour radministration de substances actives (en particulier des médicaments) par ingestion par la voie orale.
De très nombreux systèmes d'administration des médicaments par la voie orale ont été décrits. Il peut s'agir de préparations liquides (sirops, gouttes, solutions...) ou de préparations unitaires solides (comprimés, gélules, capsules molles....). Le système choisi dépend de la nature du médicament (principe actif) à administrer et du profil de libération désiré pour l'actif (rapide, ralentie ... ) .
Aucun des systèmes d'administration actuellement utilisés ne permet de traiter à lui seul la variété des actifs à formuler. Les principes actifs liquides ou formulés sous forme de solution, ne peuvent généralement pas être administrés sous forme de comprimés. Les principes actifs et /ou adjuvants de formulations hydrophiles sous forme liquide ne sont que modérément compatibles avec les gélules ou capsules molles. Par ailleurs les nouveaux actifs développés en pharmacie nécessitent de plus en plus fréquemment de recourir à un programme de libération sophistiqué et/ou à une formulation sophistiquée dans le but de procurer : une amélioration de l'absorption, un ciblage spatial ou temporel de la libération, la stabilisation d'actifs amorphes. Ces contraintes nécessitent des adaptations plus ou moins complexes des systèmes d'administration actuels.
Le système multi lamellaire selon l'invention, outre qu'il soit nouveau pour l'administration des médicaments par ingestion par voie orale, permet de remédier aux inconvénients des formes orales actuelles, grâce à un système unique de formulation aux possibilités multiples utilisant un procédé industriel simple et performant. La présente invention concerne un système qui répond à toutes ces nouvelles exigences de libérations sophistiquées des principes actifs et remédie à tous les inconvénients ci dessus cités car il permet :
• d'administrer par voie orale, des actifs de natures différentes : poudres en solution, poudres en suspensions, liquides hydrophiles ou lipophiles par exemple, • d'administrer, de manière avantageuse, des actifs en grandes proportions, notamment des liquides, ou des doses faibles, ou des principes actifs très toxiques,
• de façon surprenante, d'administrer grâce à un système unique, un ou plusieurs actifs de nature identique ou différente,
,• de formuler des principes actifs incompatibles,
FEUILLE M REMPLACEMENT (RÈGLE U) • d' adapter facilement la posologie,
• de combiner, de manière avantageuse, différents profils de libération pour des actifs identiques ou différents permettant ainsi de répondre à une libération adaptée et sophistiquée pour chacun des principes actifs contenus dans le système, et ceci grâce à un système unique.
Ce système unique nouveau est constitué d'un système multi lamellaire de base utilisé tel quel, de façon avantageuse sous forme plane, ou, de façon nouvelle et surprenante, de la superposition de un ou plusieurs systèmes multi lamellaires de base identiques ou différents.
Le système multi lamellaire de base selon l'invention, comporte un film support polymérique, sans principe actif, homogène, sur lequel la préparation, homogène (concentration constante sur toute sa surface), contenant le ou les principes actifs, est enduite, par étalement, avec une épaisseur constante sur toute sa surface ( par exemple par laminage) pour constituer la couche matricielle.
Cette préparation peut selon des modes particuliers de réalisation être constituée, du ou des principes actifs liquides ou solides, d'excipients ou additifs présentant des propriétés physico chimiques différentes: liquides aqueux, liquides huileux et poudres.
Le système multi lamellaire de base, outre la couche matricielle contenant le ou les principes actifs, peut être constitué de plusieurs couches matricielles superposées, homogènes chacune, d'une épaisseur constante sur toute la surface pour une couche donnée, enduites successivement, contenant ou ne contenant pas toutes des principes actifs.
Le système multi lamellaire de base peut être découpé en unités et utilisé tel quel, de façon avantageuse sous forme plane, permettant ainsi des possibilités multiples de profils de libérations ( dont par exemple une libération retardée, et/ou prolongée, et/ou puisée).
Un et/ou plusieurs systèmes multi lamellaires de base, identiques ou de formulations différentes, peuvent être superposés, multipliant ainsi le nombre possible de profils de libérations. Le film support est un film polymérique, soluble ou insoluble dans les liquides digestifs, homogène, d'une épaisseur constante sur toute sa surface.
Pour la réalisation des films supports, outre les excipients et/ou les adjuvants (exemple : les plastifiants), les polymères ou copolymères(obtenus par réaction des polymères cités en différentes proportions), dont la liste, sans qu'elle ne soit limitative, est indiquée ci- après, peuvent être utilisés (en dispersion dans les solvants appropriés), seuls ou en mélange pour réaliser des films plus ou moins solubles ou insolubles dans les liquides digestifs.
Les différents excipients, adjuvants, polymères ou copolymères sont mélangés de façon homogène, sans qu'il n'y ait adjonction de principes actifs, puis selon les technologies classiques de fabrication des films, à chaud ou à froid, mis en films d'épaisseur constante sur toute leur surface.
Le séchage des films est réalisé à la chaleur et/ou grâce à des rampes infrarouges et/ou grâce à l'utilisation de micro-ondes.
Pour la réalisation de la couche matricielle (3) les polymères ou copolymères utilisés pour le film support (2) peuvent être utilisés (en dispersion dans les solvants appropriés) ainsi que des excipients, des agents promoteurs d'absorption, des émulsionnants, des agents de texture, des aromatisants ou édulcorants, des adhésifs. Un certain nombre d'exicipients sont cités ci après, sans que cette liste ne soit limitative.
Les excipients et procédés de fabrication utilisés pour la couche matricielle conduisent à des préparations gélifiées de type solution, suspension, émulsion, pré-émulsion, micro- émulsion, pré-micro-émulsion. Après mélange des différents constituants une enduction est réalisée de manière à obtenir des couches matricielles (3) dont l'épaisseur est constante sur toute la surface d'une même couche matricielle. L'enduction est réalisée à froid ou à chaud. Si nécessaire, le séchage des couches matricielles (3) est réalisé à la chaleur (de préférence entre 20 ° C et 100 ° C) et/ou grâce à des rampes infrarouges et/ou grâce à l'utilisation de micro- ondes. De façon avantageuse, les permutations et combinaisons des ingrédients de la couche matricielle (principes actifs liquides ou solides ou semi solides, excipients, additifs de propriétés physico chimiques différentes : aqueux, huileux, pulvérulents) permettent de réaliser un grand nombre de formulations avec des profils programmés et variés de libération propres à chaque actif: libération immédiate (<1 heure), et/ou libération prolongée sur 24 heures, et/ou libération retardée (avec un délai de 1 à 12 heures), et/ou libération puisée (plusieurs libérations successives avec un délai entre elles de 1 à 12 heures). Ces possibilités sont augmentées en cas de superposition de plusieurs couches matricielles.
Selon une caractéristique de l'invention il est possible d'enduire en même temps (dans la même phase d'étalement), en lignes parallèles ou selon une disposition géométrique définie au préalable, une préparation, ou différentes préparations de couches matricielles (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11) de manière à constituer une couche pouvant ainsi contenir des formulations différentes.
Cette disposition, comme montré sur les figures 2 et 3, permet en outre d'accroître le nombre de possibilités de libérations programmées et, de surcroît, de formuler des principes actifs incompatibles.
De façon surprenante et avantageuse, les possibilités de formulations et de programmes de libération sont augmentées par le fait que selon une caractéristique essentielle, il est possible de superposer un ou différents systèmes multi lamellaires de base, identiques ou différents, conduisant à la superposition de films supports de formulations identiques ou différentes (2), (15) et de couches matricielles de formulations identiques ou différentes (12), (13), (14), tel qu'illustré sur la figure 4.
Avantageusement et de façon surprenante, le choix judicieux des films supports et des formulations des différentes couches matricielles dans un système obtenu, avec ou sans superposition d'un ou de différents systèmes de base, permet d'aboutir par simple utilisation du système tel quel, sous forme plane, après découpage en unités, selon une autre caractéristique de l'invention, à des possibilités multiples et sophistiquées de libérations programmées propres à chaque principe actif sans qu'il y ait nécessité d'enrouler ou de plier les systèmes.
Par découpage des systèmes de manière à obtenir de petites unités de forme plane
(16), il peut être produit, à titre d'illustration, des systèmes sous forme de disques (figure 5), de cubes, de parallélépipèdes.
Avant ou après découpage, les systèmes peuvent avoir subi une opération tel que le pliage, l'enroulement ..., sans que cette liste d'opérations ne soit limitative, de manière à obtenir des mises en forme des systèmes adaptées au besoin.
Le pliage ou l'enroulement peuvent nécessiter la présence d'adhésif sur ou dans la couche matricielle supérieure ou sur des portions prédéterminées du film support. Selon l'invention il est également possible de sceller les films supports, selon l'état de l'art, notamment à chaud.
Selon une caractéristique de l'invention, les unités obtenues selon les procédés décrits dans une des caractéristiques précédentes, peuvent être placées telles quelles dans un conditionnement primaire, tel que sachet, blister, ou pilulier...
Elles peuvent également être placées dans une gélule, ou dans un comprimé (17) (figure 6), ou dans une capsule molle, ou être enrobées (films, "gaufrettes"...), avec les excipients et/ou adjuvants nécessaires.
Avantageusement, une ou plusieurs unités ou systèmes (de même formulation ou de formulation différente) peuvent aussi être associées à une ou plusieurs autres formes galéniques et/ou d'excipients pulvérulents, liquides ou semi-solides (figure 8). Plusieurs unités (16) différentes ou de même formulation peuvent être placées avec les excipients nécessaires dans une même gélule ou une capsule molle ou un comprimé (17) (figure 7), par exemple. De plus les deux dernières possibilités peuvent être conjuguées.
L'invention permet ainsi de répondre aux besoins nouveaux de la galénique à savoir, obtenir une combinaison sophistiquée de profils de libération programmés pour des actifs identiques ou différents et utiliser des principes actifs variés. La posologie du ou des principes actifs quant à elle peut aisément être adaptée par simple modification de la surface de découpage lors de la mise en unités ou par modification du nombre de systèmes de base superposés ou par regroupement de plusieurs systèmes identiques ou différents dans une autre forme de présentation, par exemple : un comprimé.
Pour la réalisation des films supports (2) les polymères ou copolymères (obtenus par réaction des polymères cités en différentes proportions) suivants peuvent être utilisés (en dispersion dans les solvants appropriés), sans que cette liste ne soit limitative: acétate de polyvinyl, acryliques et dérivés, alcool polyvinylique, cellulose et dérivés (acetophtalate de cellulose, carboxyméthylcellulose sodique, éthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, hydroxypropylcellulose, méthylcellulose, méthylhydroxyéthylcellulose, méthylhydroxypropylcellulose), chlorure de polyvinyl, éthylènevinylacétate (EN A), fluorocarbones, glycérol, polyesters, polyoléfines, polyéthers, polyéthylènes, polyamides, polyéthylène glycols, polyimides, polymères naturels (gélatine, gomme arabique, alginates, amidons et dérivés, gomme adragante, carraghénates, chitosanes), polysiloxanes, polypropylène, polyuréthanes, polyvinylpyrrolidone et dérivés tels que les copolymères de vinyl pyrrolidone et d'acétate de vinyle, propylène glycol, copolymère de poly(méthyl vinyl ether/anhydride maléique).
Pour la réalisation de la couche matricielle (3) les polymères ou copolymères utilisés pour le film support (2) peuvent être utilisés (en dispersion dans les solvants appropriés) ainsi que des agents promoteurs d'absorption, des émulsionnants, des agents de texture, des aromatisants ou édulcorants, des adhésifs; tels que les excipients suivants, sans que cette liste ne soit limitative : acides gras et dérivés, alcools gras et dérivés, glycérides polyglycolises saturés ou insaturés, Ν-methyl-2-pyrrolidone, agents émulsionnants (tels que esters et esters polyoxyéthylénés de sorbitan, oléates, lécithines d'origine animale ou végétale, huile de ricin polyoxyéthylénée, sucro esters, esters d'acides gras et de polyéthylène glycol, esters d'acides gras et de glycérol, esters d'acides gras et de propylène glycol, acides biliaires et leurs sels), diéthylène glycol monoéthyl éther, diméthylisosorbide, terpènes, phospholipides, polycarbophiles (tels que notamment ceux commercialisés sous les noms de "CARBOPOL" par BFGoodrich), huiles végétales ou minérales, carbohydrates, cyclodextrines et dérivés, silice et dérivés, acides et bases pour ajustement du PH. Les classes de principes actifs qui peuvent être formulés dans le système objet de la présente invention sont les suivantes, sans que cette liste ne soit limitative ou exhaustive : anti-inflammatoires et analgésiques, tels que par exemple corticoïdes, indométhacine, ibuprofène, diclofénac, ténoxicam ou piroxicam, antiseptiques, vasodilatateurs tels que nitroglycérine ou isosorbide dinitrate, antiasthmatiques, anti-bactériens, antibiotiques, cardiotoniques, anesthésiques tel que la lidocaine, anti-angineux, anti-arhythmiques, anti- hypertenseurs, anti-aggrégants plaquettaires, antitussifs et expectorants tel que codéine, antihistaminiques tel que chlorphénamine, agonistes dopaminergiques, régulateurs de sommeil tel que mélatonine, agents promoteurs d'hémostase, hormones, anti-tumoraux, antimigraineux, anti-parkinsoniens, stimulants de la mémoire, antidépresseurs, anxiolytiques, hypnotiques, antidiabétiques, agents anti-obésité, antifongiques, antiviraux, anti-ulcéreux, anti-diarrhéiques .
Les DESSINS annexés illustrent l'invention :
La figure 1 représente en coupe le système multi lamellaire (1) de base par enduction d'une couche matricielle (3) sur un film support (2).
Les figures 2 et 3 illustrent une autre caractéristique de l'invention, à savoir une enduction en parallèle (figure 2) ou selon une disposition géométrique définie (figure 3) de différentes préparations de couches matricielles (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11).
La figure 4 illustre une autre caractéristique de l'invention, à savoir la superposition de différents systèmes, conduisant à la superposition de films supports (2), (15) de formulations identiques ou différentes et de couches matricielles de formulations identiques ou différentes (12), (13), (14).
La figure 5 illustre une autre caractéristique de l'invention, à savoir la possibilité de découpage des systèmes en unités (16).
Les figures 6 à 8 illustrent une autre caractéristique de l'invention, à savoir le conditionnement d'une ou de plusieurs unités (16), telles quelles en un conditionnement primaire, par exemple blister ou la répartition d'une ou de plusieurs unités (16) dans d'autres formes galéniques, par exemple dans un comprimé (figure 6 et 7) , seules ou en association avec d'autres formes galéniques (figure 8). Les EXEMPLES suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE 1 Etape 1 : dissoudre 10 g de nifédipine dans 200g de polyoxyéthylène glycol 400 et puis gélifier par addition de 15 g d'AEROSIL 200
Etape 2 : enduire le mélange préparé à l'étape 1 sur un film support (2) constitué d' hydoxypropylcellulose, d'hydroxypropylméthylcellulose et de polyéthylène glycol 400 dans les proportions 60/30/10. La masse enduite (3) est de 15 mg/cm2 de film support (2). Etape 3 : enrouler et découper le système de manière à ce qu'il contienne 10 mg de nifédipine par unité et répartir les unités en gélules taille 0 avec 50 mg de lactose et 0,5 mg de stéarate de magnésium.
EXEMPLE 2 Etape 1 : dissoudre 5 g d'indométacine et 0,5 g de Carbomer 1342 (fourni par
BFGoodrich) dans 100 g d'acide oléique, puis gélifier par addition de 8 g d'AEROSIL R972. Etape 2 : enduire le mélange préparé à l'étape 1 sur un film support (2) constitué d' hydoxypropylcellulose, d'hydroxypropylméthylcellulose et de polyéthylène glycol 400 dans les proportions 60/30/10.La masse enduite (3) est de 15 mg cm2 de film support (2). Etape 3 enrouler et découper le système enduit de manière à ce qu'il contienne 20 mg d'indométhacine par unité et répartir les unités en gélules taille 0 avec 50 mg de lactose et 0,5 mg de stéarate de magnésium.
EXEMPLE 3 Etape 1 : disperser 20 g de nifédipine dans 200g de polyoxyéthylène glycol 400 et puis gélifier par addition de 15 g d'AEROSIL 200.
Etape 2 : enduire le mélange préparé à l'étape 1 sur un film support (2) constitué d' éthylcellulose et de polyéthylène glycol 400 dans les proportions 90/10.La masse enduite (3) est de 15 mg/cm2 de film support (2). Etape 3 : enrouler et découper le système de manière à ce qu'il contienne 20 mg de nifédipine par unité et répartir les unités en gélules taille 0 avec 50 mg de lactose et 0,5 mg de stéarate de magnésium. EXEMPLE 4
Etape 1 : dissoudre 2 g d'acétylsalicylate de lysine (exprimés en équivalent d'acide) dans une solution constituée de 12 g de PNP 29/32, 1 g de Carbopol 974, 0,15 g de glycérol, 20 ml d'eau et 13 ml d'éthanol. Etape 2 : enduire le mélange préparé à l'étape 1 sur un film support (2) constitué de
PNP K29/32 additionné de 6 % (m/m) de Carbopol 974 et de 1 % (m/m) de glycérol. La masse enduite (3) est de 30 mg/cm2 de film support (2). Le film support est, préalablement à l'enduction du mélange préparé à l'étape 1, rendu adhésif avec du Durotak 387-2516.
Etape 3 : sécher sous air chaud à 50 ° C jusqu'à obtention d'un film sec et découper le système en carrés de 2 X 2 cm.
Etape 4 : étudier la dissolution de l'acide acétylsalicylique dans l'appareil à palette n° 1 de la Pharmacopée Européenne, dans l'eau à 37 ° C, avec détection UN à 265 nm. On observe une cinétique de dissolution d'ordre 1 avec 50 % de dissolution de l'actif à 30 minutes et 100 % en 2 heures.
EXEMPLE 5
Etape 1 : dissoudre 2 g d'acétylsalicylate de lysine (exprimés en équivalent d'acide) dans une solution constituée de 12 g de PNP K29/32, 1 g de Carbopol 974, 0,15 g de glycérol, 20 ml d'eau et 13 ml d'éthanol. Etape 2 : enduire le mélange préparé à l'étape 1 sur un film support (2) constitué d' éthylcellulose, d'hydroxyéthylcellulose et de glycérol dans les proportions 45/45/10. La masse enduite (3) est de 30 mg/cm2 de film support (2). Le film support est, préalablement à l'enduction du mélange préparé à l'étape 1, rendu adhésif avec du Durotak 387-2516.
Etape 3 : sécher sous air chaud à 50 ° C jusqu'à obtention d'un film sec et découper le système en carrés de 2 X 2 cm.
Etape 4 : étudier la dissolution de l'acide acétylsalicylique dans l'appareil à palette n° 1 de la Pharmacopée Européenne, dans l'eau à 37 ° C, avec détection UN à 265 nm. On observe une cinétique de dissolution d'ordre 0 (linéaire en fonction du temps) avec 50 % de dissolution de l'actif à 1 h 30 minutes et 100 % en 4 heures.
Le système multi lamellaire selon l'invention est particulièrement destiné à la formulation de nouveaux médicaments pour l'industrie pharmaceutique.

Claims

REVENDICATIONS
1. Système multi lamellaire (1) pour l'administration d'au moins une substance active, en particulier de médicaments, par la voie orale par ingestion, caractérisé par un film support polymérique (2), sans principe actif, d'épaisseur constante sur toute sa surface, soluble ou insoluble dans les liquides digestifs, à base de polymères et/ou copolymères, sur lequel au moins une couche matricielle (3) contenant le ou les principes actifs, en concentration constante sur toute sa surface, est étalée sur une épaisseur constante sur toute sa surface; ledit système :
• en tant que tel sous forme plane après découpage en unités,
• ou par superposition d'un ou de différents systèmes de base (un support et une ou plusieurs couches matricielles), qui sont soit identiques soit différents, conduisant à la superposition de films supports de formulations identiques ou différentes (2)(15), et de couches matricielles de formulations identiques ou différentes (12)(13)(14),
• et/ou associé à une ou plusieurs autres formes pharmaceutiques, • et/ou placé dans une gélule ou une capsule molle ou un comprimé
• et/ou enrobé, permettant des profils programmés et variés de libération du ou des actif(s).
2. Système selon la revendication 1 caractérisé en ce que le film support est constitué d'excipients et/ou de polymères et/ou de copolymères plus ou moins solubles ou insolubles dans les liquides digestifs.
3. Système selon la revendication 1 caractérisé en ce que le film support peut être revêtu sur des portions prédéterminées d'un adhésif.
Système selon la revendication 1 caractérisé en ce que la couche matricielle est constituée d'une formulation gélifiée de type solution, suspension, émulsion, pré- émulsion, micro-émulsion, pré-micro-émulsion.
5. Système selon la revendication 1 caractérisé en ce que la couche matricielle est constituée d'excipients, et/ou de polymères, et/ou de copolymères permettant une libération programmée propre à chaque principe actif : libération immédiate (<1 heure), et/ou libération prolongée sur 24 heures, et/ou libération retardée (avec un délai de 1 à 12 heures), et/ou libération puisée (plusieurs libérations successives avec un délai entre elles de 1 à 12 heures).
6. Système selon la revendication 1 caractérisé en ce que la couche matricielle peut contenir des formulations différentes, par une enduction en lignes parallèles (4), (5),
(6), (7), ou selon une disposition géométrique prédéfinie (8), (9), (10), (11).
7. Système selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'outre la couche matricielle contenant le ou les actifs, le système peut posséder une ou plusieurs couches matricielles sans actifs.
8. Système selon la revendication 1 caractérisé en ce que la couche matricielle peut contenir un adhésif ou être revêtue d'un adhésif.
9. Système caractérisé par la superposition d'un ou de plusieurs systèmes caractérisés chacun par l'une quelconque des revendications 1 à 8, conduisant à la superposition de films supports de formulations identiques ou différentes (2), (15) et de couches matricielles de formulations identiques ou différentes (12), (13), (14).
10. Système selon la revendication 1 à 9 caractérisé en ce que le système obtenu peut être découpé en unités (16) sous forme plane.
11. Système selon les revendications 1 à 9 caractérisé en ce que le système, sous forme plane, peut être enroulé puis découpé sous forme d'unités cylindriques.
12. Système selon la revendication 10 caractérisé en ce que le système sous forme plane peut subir une opération de pliage, avant ou après découpage pour obtenir des unités.
13. Système selon les revendications 10 à 12 caractérisé en ce que les unités obtenues peuvent être enrobées.
14. Système selon les revendications 10 à 12 caractérisé en ce qu'il peut être placé, tel quel dans un système de conditionnement primaire.
15. Système selon les revendications 10 à 12 caractérisé en ce qu'il peut être introduit dans un comprimé (17) avec les excipients et/ou adjuvants nécessaires.
16. Système selon les revendications 10 à 12 caractérisé en ce qu'il peut être introduit dans une gélule, ou une capsule molle, seul ou en présence d'excipients pulvérulents, liquides ou semi-solides.
17. Système selon les revendications 10 à 12 caractérisé en ce que plusieurs systèmes de même formulation ou de formulations différentes peuvent être placés avec les excipients nécessaires dans une gélule ou une capsule molle ou un comprimé (17).
18. Système selon les revendications 10 à 12 caractérisé en ce que un ou plusieurs systèmes de même formulation ou de formulations différentes peuvent être associés à une ou plusieurs autres formes galéniques (18).
19. Système selon les revendications 10 à 12 caractérisé en ce que un ou plusieurs systèmes de même formulation ou de formulations différentes peuvent être associés à une ou plusieurs autres formes galéniques (18) et placés dans une gélule, un comprimé ou une capsule molle avec les excipients nécessaires.
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