CN100369607C - 含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂及其制备方法，要解决的技术问题是改善儿童和老年人用药的有效性、安全性和顺应性，本发明的制剂包含可待因、氯苯那敏、离子交换树脂、亲水性或水溶性材料、包衣材料、增塑剂、助悬剂，其余为纯化水；可待因和氯苯那敏吸附在离子交换树脂上形成微粒，微粒外包覆有包衣材料，含药树脂包衣微粒均匀分布在助悬剂与纯化水的液体介质中，呈混悬液状，制备方法包括以下步骤：含药树脂的制备，含药树脂的包衣，制备含药树脂混悬液；本发明与现有技术相比，具有明显缓释作用，减少服药次数，降低毒副作用，方便儿童和老年人用药，且口感良好，可用于无痰干咳以及剧烈、频繁的咳嗽。
Description
技术领域
本发明涉及一种复方可待因口服缓释液体制剂及其制备方法，特别是一种可待因和氯苯那敏口服缓释混悬液及其可工业化应用的制备方法。
背景技术
近年来，随着给药系统理论研究的深入进行和高分子材料科学的发展，药物传递系统的研究从品种到剂型都在不断地增多。虽然口服缓控释固体制剂能有效地延缓药物在体内的吸收，从而使血药浓度平稳，副作用降低，药物的有效性、安全性及用药的顺应性得到改善，但适用于儿童和老年人等特殊患者的剂型和制剂非常有限。混悬剂作为一种液体制剂，可分剂量服用，易被儿童及老人所接受，但传统的液体制剂维持药效的时间短，有不良异味的药物制成液体制剂后，患者难以服用。因此，研究开发口感好且能延长药效的缓控释液体制剂受到药剂学家和临床医生的高度重视。
可待因能直接抑制延脑的咳嗽中枢，止咳作用迅速而强大。其镇咳作用约为吗啡的十二分之一至七分之一，但强于一般解热镇痛药物；其呼吸抑制、便秘、耐受性及成瘾性等副作用均较吗啡为弱。
可待因口服吸收快而完全，其生物利用度为40％～70％。一次口服15mg约一小时后血药浓度达峰，半衰期约为3～4小时。主要在肝脏与葡萄糖醛酸结合，约15％经脱甲基变为吗啡。其代谢产物主要经尿排泄。
氯苯那敏为羟胺类抗组胺药，其特点是抗组胺作用较强，用量小，副作用少，适用于成人及儿童。临床上用于各种过敏性疾病、虫咬和药物过敏反应等的治疗，与解热镇痛药配伍用于治疗感冒。
发明内容
本发明的目的是提供一种含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂及其制备方法，要解决的技术问题是改善儿童和老年人用药的有效性、安全性和顺应性。
本发明采用以下技术方案：一种含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，包含重量比为：可待因0.01％～5.0％、氯苯那敏0.001％～5.0％、离子交换树脂0.01％～20.0％、亲水性或水溶性材料0.01％～10.0％、包衣材料0.01％～10.0％、增塑剂0.01％～10.0％、助悬剂0.1％～85.0％，其余为纯化水；可待因和氯苯那敏吸附在离子交换树脂上形成微粒，微粒外包覆有包衣材料，含药树脂包衣微粒均匀分布在助悬剂与纯化水的液体介质中，呈混悬液状；所述离子交换树脂选用苯乙烯强酸性阳离子交换树脂、苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂、所述中两种或以上的混合物；亲水性或水溶性材料选用聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘油、所述中两种或以上的混合物；包衣材料选用乙基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、所述中两种或以上的混合物；增塑剂选用癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、所述中两种或以上的混合物；助悬剂选用羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、蔗糖、甘油、山梨醇、麦芽糖醇、黄原胶、西黄蓍胶、聚丙烯酸交联聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、所述中两种或以上的混合物。
本发明的微粒大小为850μm～75μm之间。
本发明的液体介质中，包含金属离子络合剂0～5.0％、表面活性剂0～5.0％；所述金属离子络合剂选用枸橼酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、二乙基三胺五乙酸二钠钙、所述中两种或以上的混合物；表面活性剂选用脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、所述中两种或以上的混合物。
本发明优选的重量比为：可待因0.01％～2.0％、氯苯那敏0.001％～2.0％、离子交换树脂0.01％～10.0％、亲水性或水溶性材料0.01％～5.0％、包衣材料0.01％～5.0％、增塑剂0.01％～5.0％、助悬剂0.5％～65.0％、金属离子络合剂0～2.0％、表面活性剂0～2.0％，其余为纯化水。
本发明优选的重量比为：可待因0.02％～2.0％、氯苯那敏0.002％～2.0％、离子交换树脂0.1％～10.0％、亲水性或水溶性材料0.01％～3.0％、包衣材料0.01％～5.0％、增塑剂0.01％～5.0％、助悬剂0.5％～35.0％、金属离子络合剂0.001％～1.0％、表面活性剂0.001％～1.0％，其余为纯化水。
本发明优选的重量比为：可待因0.05％～1.0％、氯苯那敏0.01％～1.0％、离子交换树脂0.1％～5.0％、亲水性或水溶性材料0.01％～2.0％、包衣材料0.05％～5.0％、增塑剂0.01％～5.0％、助悬剂1.0％～35.0％、金属离子络合剂0.01％～1.0％、表面活性剂0.01％～1.0％，其余为纯化水。
本发明的液体介质中，包含常规剂量的防腐剂、矫味剂和着色剂。
本发明的可待因选用磷酸可待因、盐酸可待因、硫酸可待因、所述中两种或以上的混合物；氯苯那敏选用马来酸氯苯那敏。
本发明的苯乙烯强酸性阳离子交换树脂具有磺酸基或磷酸基官能团，苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂具有羧酸或酚酸官能团，丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂具有羧酸或酚酸官能团。
一种含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：一、按重量比为0.01％～5.0％的可待因加入装有纯化水的容器中，搅拌使其溶解后，加入0.01％～20.0％离子交换树脂的4/5，持续搅拌1～6小时，然后静置、过滤，取出滤留物并将其置于30℃～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥，然后用0.01％～10.0％的亲水性或水溶性材料的4/5水溶液制软材或制粒，干燥后用24目～200目筛整粒，得到可待因离子交换树脂微粒；按重量比为0.001％～5.0％的氯苯那敏加入装有纯化水的容器中，搅拌使其溶解后，加入0.01％～20.0％离子交换树脂的1/5，持续搅拌1～6个小时，然后静置、过滤，取出滤留物并将其置于30℃～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥，然后用0.01％～10.0％的亲水性或水溶性材料的1/5水溶液制软材或制粒，干燥后用24目～200目筛整粒，得到氯苯那敏离子交换树脂微粒；二、将含可待因的离子交换树脂微粒用0.01％～10.0％包衣材料和0.01％～10.0％增塑剂的4/5，进行包衣，获得可待因树脂包衣微粒；将含氯苯那敏的离子交换树脂微粒用0.01％～10.0％包衣材料和0.01％～10.0％增塑剂的1/5，进行包衣，获得氯苯那敏树脂包衣微粒；三、将0.1％～85.0％助悬剂、0～5.0％金属离子络合剂、0～5.0％表面活性剂、适量的防腐剂、矫味剂及着色剂配制混悬介质，再加入可待因树脂包衣微粒和氯苯那敏树脂包衣微粒，加入其余的纯化水，搅拌混匀。
本发明的制备方法，优选重量比为：可待因0.01％～2.0％、氯苯那敏0.001％～2.0％、离子交换树脂0.01％～10.0％、亲水性或水溶性材料0.01％～5.0％、包衣材料0.01％～5.0％、增塑剂0.01％～5.0％、助悬剂0.5％～65.0％、金属离子络合剂0～2.0％、表面活性剂0～2.0％，适量的防腐剂、矫味剂和着色剂，其余为纯化水。
本发明的制备方法，优选的重量比为：可待因0.02％～2.0％、氯苯那敏0.002％～2.0％、离子交换树脂0.1％～10.0％、亲水性或水溶性材料0.01％～3.0％、包衣材料0.01％～5.0％、增塑剂0.01％～5.0％、助悬剂0.5％～35.0％、金属离子络合剂0.001％～1.0％、表面活性剂0.001％～1.0％，适量的防腐剂、矫味剂和着色剂，其余为纯化水。
本发明的制备方法，优选的重量比为：可待因0.05％～1.0％、氯苯那敏0.01％～1.0％、离子交换树脂0.1％～5.0％、亲水性或水溶性材料0.01％～2.0％、包衣材料0.05％～5.0％、增塑剂0.01％～5.0％、助悬剂1.0％～35.0％、金属离子络合剂0.01％～1.0％、表面活性剂0.01％～1.0％，适量的防腐剂、矫味剂和着色剂，其余为纯化水。
本发明的制备方法，可待因选用磷酸可待因、盐酸可待因、硫酸可待因、所述中两种或以上的混合物；氯苯那敏选用马来酸氯苯那敏；离子交换树脂选用苯乙烯强酸性阳离子交换树脂、苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂、所述中两种或以上的混合物；亲水性或水溶性材料选用聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘油、所述中两种或以上的混合物；包衣材料选用乙基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、所述中两种或以上的混合物；增塑剂选用癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、所述中两种或以上的混合物；助悬剂选用羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、蔗糖、甘油、山梨醇、麦芽糖醇、黄原胶、西黄蓍胶、聚丙烯酸交联聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、所述中两种或以上的混合物；金属离子络合剂选用枸橼酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、二乙基三胺五乙酸二钠钙、所述中两种或以上的混合物；表面活性剂选用脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、所述中两种或以上的混合物。
本发明的制备方法，包衣采用配有底喷装置的流化床包衣机，喷雾包衣。
本发明的制备方法，包衣采用乳化溶剂挥发的方法或喷雾干燥的方法。
本发明与现有技术相比，制备的可待因和氯苯那敏口服缓释混悬液含有镇咳药可待因和抗过敏药氯苯那敏，具有明显缓释作用，减少服药次数，降低毒副作用，提高临床疗效，可分剂量服用，方便儿童和老年人用药，且口感良好，可用于无痰干咳以及剧烈、频繁的咳嗽，暂时缓解一般性感冒或吸入刺激物引发的咳嗽，暂时缓解由于干热、其他上呼吸道过敏或过敏性鼻炎导致的流鼻涕、喷嚏、鼻子和喉咙搔痒或眼睛不适等症状。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。本发明的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，包含重量比为：可待因0.01％～5.0％、氯苯那敏0.001％～5.0％、离子交换树脂0.01％～20.0％、亲水性或水溶性材料0.01％～10.0％、包衣材料0.01％～10.0％、增塑剂0.01％～10.0％、助悬剂0.1％～85.0％、金属离子络合剂0～5.0％、表面活性剂0～5.0％，按常规剂量加入的防腐剂、矫味剂和着色剂，其余为纯化水。
优选的重量比为：可待因0.01％～2.0％、氯苯那敏0.001％～2.0％、离子交换树脂0.01％～10.0％、亲水性或水溶性材料0.01％～5.0％、包衣材料0.01％～5.0％、增塑剂0.01％～5.0％、助悬剂0.5％～65.0％、金属离子络合剂0～2.0％、表面活性剂0～2.0％，按常规剂量加入的防腐剂、矫味剂和着色剂，其余为纯化水。
另一优选的重量比为：可待因0.02％～2.0％、氯苯那敏0.002％～2.0％、离子交换树脂0.1％～10.0％、亲水性或水溶性材料0.01％～3.0％、包衣材料0.01％～5.0％、增塑剂0.01％～5.0％、助悬剂0.5％～35.0％、金属离子络合剂0.001％～1.0％、表面活性剂0.001％～1.0％，按常规剂量加入的防腐剂、矫味剂和着色剂，其余为纯化水。
再一优选的重量比为：可待因0.05％～1.0％、氯苯那敏0.01％～1.0％、离子交换树脂0.1％～5.0％、亲水性或水溶性材料0.01％～2.0％、包衣材料0.05％～5.0％、增塑剂0.01％～5.0％、助悬剂1.0％～35.0％、金属离子络合剂0.01％～1.0％、表面活性剂0.01％～1.0％，按常规剂量加入的防腐剂、矫味剂和着色剂，其余为纯化水。
可待因选用磷酸可待因、盐酸可待因、硫酸可待因、所述中两种或以上的混合物；氯苯那敏选用马来酸氯苯那敏；离子交换树脂选用苯乙烯强酸性阳离子交换树脂、苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂、所述中两种或以上的混合物，其中，苯乙烯强酸性阳离子交换树脂具有磺酸基或磷酸基官能团，苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂具有羧酸或酚酸官能团，丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂具有羧酸或酚酸官能团；亲水性或水溶性材料选用聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘油、所述中两种或以上的混合物；包衣材料选用乙基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、上述中两种或以上的混合物；增塑剂选用癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、上述中两种或以上的混合物；助悬剂选用羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、蔗糖、甘油、山梨醇、麦芽糖醇、黄原胶、西黄蓍胶、聚丙烯酸交联聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、上述中两种或以上的混合物；金属离子络合剂选用枸橼酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠，乙二胺四乙酸二钠钙、二乙基三胺五乙酸二钠钙、上述中两种或以上的混合物；表面活性剂选用脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、上述中两种或以上的混合物。
本发明的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，可待因和氯苯那敏吸附在离子交换树脂上，形成850μm～75μm大小的微粒，微粒外包覆有缓释包衣材料，含药树脂包衣微粒均匀分布在由助悬剂、金属离子络合剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂、着色剂及纯化水混合的混悬介质中，呈混悬液状。
本发明的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，含有两种作用于不同部位并具有协同作用的活性成分。本品的活性成分与一种能使药物在胃肠道中缓慢释放的离子交换树脂相结合，并进行缓释包衣，从而达到长效镇咳和抗过敏的作用。本品供口服，使用前先摇匀。每12小时给药1次，一天两次，每次5～20毫升。
本发明含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂的制备方法包括如下步骤：一、含药树脂的制备，将两种主药与离子交换树脂结合。可待因树脂微粒的制备：按前述重量比取处方量的可待因加入装有纯化水的容器中，不断搅拌(液体搅拌机，日本EYELA公司，MAZELA Z)使其溶解后，加入4/5处方量的离子交换树脂，持续搅拌1～6个小时，转速100～800转/分钟，然后静置使药物树脂沉降、过滤，取出滤留物装于托盘中，并将其置于30℃～80℃温度中进行热风干燥(电热鼓风干燥箱，重庆四达公司，CS101-2E)或减压干燥(真空干燥箱，日本EYELA公司，VOS-451SD)，然后用处方量的亲水性或水溶性材料的4/5水溶液制软材或制粒(立式混合机，英国KENWOOD公司，KM800)，干燥后过24目～200目筛整粒，即得可待因树脂微粒；氯苯那敏树脂微粒的制备：按前述重量比取处方量的氯苯那敏加入装有纯化水的容器中，不断搅拌(液体搅拌机，日本EYELA公司，MAZELA Z)使其溶解后，加入1/5处方量的离子交换树脂，持续搅拌1～6个小时，转速100～800转/分钟，然后静置使药物树脂沉降、过滤，取出滤留物装于托盘中，并将其置于30℃～80℃温度中进行热风干燥(电热鼓风干燥箱，重庆四达公司，CS101-2E)或减压干燥(真空干燥箱，日本EYELA公司，VOS-451SD)，然后用处方量的亲水性或水溶性材料的1/5水溶液制软材或制粒(立式混合机，英国KENWOOD公司，KM800)，干燥后过24目～200目筛整粒，即得氯苯那敏树脂微粒。
二、含药树脂的包衣，制备具有膜扩散控制释药机制的含药树脂包衣微粒。将含可待因的离子交换树脂微粒放置于一配备有底喷功能的流化床包衣机(德国GLATT公司，GCCP1.1)中，启动流化床，进风温度为45℃～80℃，出风温度为30℃～60℃，按前述重量比取处方量的4/5包衣材料和增塑剂底喷包衣，喷雾包衣过程结束后，收集获得可待因树脂包衣微粒，以备质量测试和混悬液制备用；将含氯苯那敏的离子交换树脂微粒放置于前述流化床包衣机中，按前述重量比取处方量的1/5包衣材料和增塑剂，按上述处理过程获得氯苯那敏树脂包衣微粒。在可待因树脂微粒和氯苯那敏树脂微粒包衣之间，注意对流化床设备进行清洁，以免交叉污染。
三、含药树脂混悬液的制备，将含药树脂包衣微粒均匀分散于水分散体系中而制备成稳定的混悬液。在容器中按前述重量比制备含有助悬剂、金属离子络合剂、表面活性剂的混悬介质，按液体制剂的常规剂量和方法加入防腐剂、矫味剂及着色剂，混匀，加入可待因树脂包衣微粒和氯苯那敏树脂包衣微粒，搅拌混匀，最后加入纯化水至所需量，搅拌混匀。
本发明采用离子交换树脂为药物载体，并对该含药载体进行粉末包衣来制备含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂。本发明的制剂为混悬液，按中国药典2005年版二部的方法测定，相对密度为1.050～1.350，沉降体积比为0.90～1.00，放置后可能产生的沉降物，经振摇容易再分散。本发明的制剂口感好，可分剂量服用，且能延缓药物释放，延长药物作用时间，从而使血药浓度平稳，副作用降低，药物的有效性、安全性及用药的顺应性得到改善。本发明制得的口服缓释混悬液含有可待因和氯苯那敏两种作用于不同部位且具有协同作用的活性成分，可待因能通过对咳嗽中枢的抑制而缓解咳嗽症状，氯苯那敏作为抗组胺药具有抗过敏作用。
本发明的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂系将药物用细小的药用离子交换树脂吸附，然后药物在人体消化道内进行离子交换，从树脂上释放并恒定向外扩散释出。本剂型在肠胃道内分布面积大、吸收均匀，生物利用度高，疗效重现性好，对胃肠道局部刺激小。药物树脂缓释混悬剂的混悬微粒细小，故很少受胃排空的影响，减少了个体差异。因此，药物树脂缓释混悬剂既能避免药物的不良口味，又可减少服药次数，特别适合儿童和老年人用药。
本发明的方法可用于制备长效混悬剂，可根据不同需要进行剂量分割。本发明的制备方法中，在含药树脂包衣之前，可以将含药树脂造粒后再进行包衣，以改善包衣效率。含药树脂包衣的方法也可以采用常规的乳化溶剂挥发法、喷雾干燥法。所得含药树脂包衣微粒也可与药剂学上常规辅料混合，按药剂学公知技术制得胶囊剂、片剂、颗粒剂等。
实施例1，成分和含量：磷酸可待因5.67g，马来酸氯苯那敏0.8g，苯乙烯强酸性阳离子交换树脂15.0g，蔗糖221.5g，甘油33.6g，枸橼酸2.1g，黄原胶4.3g，乙基纤维素4.2g，羟丙甲纤维素21.7g，羟苯乙酯2.7g，邻苯二甲酸二乙酯0.6g，色素0.18g，香精0.7g，纯化水QS，共制成1,000g。
实施例2，成分和含量：磷酸可待因5.67g，马来酸氯苯那敏0.8g，苯乙烯强酸性阳离子交换树脂15.0g，蔗糖221.5g，聚乙二醇40002.6g，乙二胺四乙酸二钠2.0g，黄原胶4.3g，乙基纤维素4.2g，羟丙甲纤维素21.7g，羟苯乙酯2.7g，邻苯二甲酸二乙酯0.6g，色素0.18g，香精0.7g，纯化水QS，共制成1,000g。
实施例3，成分和含量：磷酸可待因5.67g，马来酸氯苯那敏0.8g，苯乙烯强酸性阳离子交换树脂15.0g，麦芽糖醇320.0g，聚乙二醇40002.6g，乙二胺四乙酸二钠钙2.2g，乙基纤维素4.2g，羟丙甲纤维素21.7g，羟苯乙酯2.7g，邻苯二甲酸二乙酯0.6g，色素0.18g，香精0.7g，纯化水QS，共制成1,000g。
实施例4，成分和含量：磷酸可待因5.67g，马来酸氯苯那敏0.8g，苯乙烯强酸性阳离子交换树脂15.0g，山梨醇221.5g，聚乙烯吡咯烷酮1.6g，枸橼酸2.1g，黄原胶4.3g，乙基纤维素4.2g，羟丙纤维素25.0g，羟苯乙酯2.7g，邻苯二甲酸二乙酯0.6g，色素0.18g，香精0.7g，纯化水QS，共制成1,000g。
实施例5，成分和含量：磷酸可待因2.84g，马来酸氯苯那敏0.8g，苯乙烯强酸性阳离子交换树脂9.0g，蔗糖221.5g，甘油33.6g，枸橼酸2.5g，西黄蓍胶4.3g，乙基纤维素4.2g，羟丙甲纤维素21.7g，羟苯乙酯2.7g，邻苯二甲酸二乙酯0.6g，色素0.18g，香精0.7g，纯化水QS，共制成1,000g。
实施例6，成分和含量：磷酸可待因2.84g，马来酸氯苯那敏0.4g，苯乙烯强酸性阳离子交换树脂8.0g，蔗糖221.5g，甘油33.6g，枸橼酸2.5g，黄原胶4.3g，乙基纤维素4.2g，羟丙甲纤维素21.7g，羟苯甲酯0.9g，羟苯丙酯2.7g，邻苯二甲酸二乙酯0.6g，色素0.18g，香精0.7g，纯化水QS，共制成1,000g。
实施例7，成分和含量：磷酸可待因5.67g，马来酸氯苯那敏0.8g，苯乙烯强酸性阳离子交换树脂15.0g，微晶纤维素114.0g，羧甲基纤维素钠6.0g，乳糖3.5g，黄原胶4.3g，醋酸纤维素4.2g，羟丙甲纤维素21.7g，羟苯甲酯0.9g，羟苯丙酯2.7g，癸二酸二丁酯0.6g，色素0.18g，香精0.7g，纯化水QS，共制成1,000g。
实施例8，成分和含量：磷酸可待因5.67g，马来酸氯苯那敏0.8g，苯乙烯强酸性阳离子交换树脂15.0g，山梨醇221.5g，甘油33.6g，枸橼酸2.5g，卡伯波934P 4.0g，聚丙烯酸树脂4.2g，羟苯甲酯0.9g，羟苯丙酯2.7g，聚山梨酯800.6g，色素0.18g，香精0.7g，纯化水QS，共制成1,000g。
上述1～8实施例的制备工艺参数列入表一。
体外释放试验
方法：参照中国药典2005年版二部中释放度测定法第一法，采用溶出度测定法第二法装置，分别以37℃的0.05M KCl溶液900ml为本发明口服缓释混悬液中可待因(code)的释放介质和以37℃的0.5MKCl溶液900ml为本发明口服缓释混悬液中氯苯那敏(cpm)的释放介质，转速为每分钟75转，依法操作，在1小时、4小时和10小时时，分别取溶液5ml，用0.45μm滤膜滤过，并即时在溶出杯中补充相同体积、相同温度的释放介质，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算本发明口服缓释混悬液中可待因和氯苯那敏在不同时间的释放量。体外药物释放试验结果列入表二。
高效液相色谱条件：采用美国Agilent1100高效液相色谱仪，用苯基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g，加水适量溶解，加入己烷磺酸钠0.5g和盐酸三乙胺5g，加水稀释至1000ml，摇匀，用磷酸调节pH值至2.5)(20∶80)为流动相；采用紫外检测器(美国Agilent1100)，波长为220nm。
结论：本发明制备的可待因和氯苯那敏口服缓释混悬液中的可待因和氯苯那敏在1小时、4小时和10小时的释放量分别相应为标示量的15％～50％、45％～75％和70％以上，表明本发明制备的混悬液在体外具有明显的药物缓释作用。
非临床药代动力学试验
方法：以前述本发明实施例1口服缓释混悬液为受试制剂，选择石家庄市华龙药业股份有限公司生产的马来酸氯苯那敏片(批号：20040302)、青海制药厂有限公司生产的磷酸可待因片(批号：20030602)为参比制剂。8例成年健康Beagle犬，4雌、4雄，随机分成A、B组，每组：2雌，2雄，自身对照，单次给予药物，剂量：参比制剂为磷酸可待因30mg、马来酸氯苯那敏4mg，受试制剂为可待因20mg、马来酸氯苯那敏4mg，两轮药物交叉给予，两轮间隔时间(清洗期)为1周。采用LC/MS/MS法测定可待因、氯苯那敏Beagle犬血浆浓度，根据所得血浆浓度-时间数据计算各主要药代动力学参数。
结果：
可待因：参比制剂与受试制剂的Ka分别为(4.6±2.0)h-1及(2.6±2.7)h-1；Tmax分别为(0.6±0.4)h及(2.3±2.3)h；Cmax分别为(18.4±7.1)μg·L-1及(4.3±2.6)μg·L-1；t1/2分别为(4.2±0.8)h及(6.4±1.3)h；CL/F分别为(533.4±283.6)L·h-1及(544.9±283.6)L·h-1；Kel分别为(0.17±0.03)h-1及(0.11±0.02)h-1；AUC0→t分别为(43.4±18.2)μg·L-1·h及(35.6±16.5)μg·L-1·h；AUC0→∞分别为(48.5±20.3)μg·L-1·h及(47.5±27.3)μg·L-1·h；MRT分别为(3.8±0.9)h及(7.3±1.6)h；Vd/F分别为(3248.3±1806.3)L及(4726.5±1945.1)L；受试制剂相对于参比制剂的生物利用度为94.9％。
氯苯那敏：参比制剂与受试制剂的Ka分别为(1.4±0.7)h-1及(0.7±0.8)h-1；Tmax分别为(1.0±0.2)h及(3.3±3.5)h；Cmax分别为(5.9±2.9)μg·L-1及(2.0±1.8)μg·L-1；t1/2分别为(2.4±1.1)h及(4.4±1.8)h；CL/F分别为(247.0±175.1)L·h-1及(498.8±502.2)L·h-1；Kel分别为(0.39±0.27)h-1及(0.19±0.10)h-1；AUC0→t分别为(15.0±9.5)μg·L-1·h及(16.4±21.8)μg·L-1·h；AUC0→∞分别为(16.4±9.9)μg·L-1·h及(19.7±23.8)μg·L-1·h；MRT分别为(2.6±0.6)h及(5.5±2.9)h；Vd/F分别为(669.0±317.2)L及(2265.0±1457.9)L；受试制剂相对于参比制剂的生物利用度为97.4％。
结论：8例成年Beagle犬单次给予灌胃前述本发明实施例1口服缓释混悬液后，与单次给予吞服普通制剂比较，显示受试制剂的可待因、氯苯那敏的Tmax明显延长，Cmax显著降低，表明本发明制备的混悬液在体内具有缓释制剂的明显特征。
上述实施例中使用的磷酸可待因和马来酸氯苯那敏属于本发明制剂的活性成分，实施例里列举了具有代表性的磷酸可待因和马来酸氯苯那敏，由于磷酸可待因、盐酸可待因、硫酸可待因、所述活性成分中两种或以上的混合物以及其它可待因对咳嗽中枢的抑制而缓解咳嗽症状的作用机理相同，其它的氯苯那敏抗组胺药也具有相同的抗过敏作用机理，均能实现本发明所述的发明目的，因此其它可待因和氯苯那敏活性成分适用于本发明的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂。同样前述实施例中使用的苯乙烯强酸性阳离子交换树脂属于本发明制剂的活性成分载体，以及其它组分属于本发明制剂的药用辅料，在实施例中没有列举的前述其它活性成分载体和药用辅料在本发明中的作用相同，均能实现本发明所述的发明目的，因此适用本发明的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂。
表一1～8实施例的制备工艺参数
| 工艺过程 | 工艺参数 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 |
| 含药树脂的制备 | 搅拌时间搅拌转速干燥条件 | 4小时200转/分50℃，热风 | 6小时100转/分60℃，热风 | 5小时300转/分50℃，减压 | 6小时200转/分60℃，减压 |
| 含药树脂的包衣 | 包衣设备进风温度出风温度 | 底喷流化床50℃40℃ | 底喷流化床55℃45℃ | 底喷流化床58℃45℃ | 底喷流化床55℃40℃ |
| 含药树脂混悬液的配制 | 搅拌时间搅拌转速 | 20分钟200转/分 | 10分钟300转/分 | 30分钟200转/分 | 15分钟200转/分 |
| 工艺过程 | 工艺参数 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 |
| 含药树脂的制备 | 搅拌时间搅拌转速干燥条件 | 2小时300转/分50℃，减压 | 2小时500转/分60℃，热风 | 3小时200转/分70℃，热风 | 1小时600转/分40℃，减压 |
| 含药树脂的包衣 | 包衣设备进风温度出风温度 | 底喷流化床50℃35℃ | 底喷流化床55℃40℃ | 底喷流化床60℃45℃ | 底喷流化床65℃50℃ |
| 含药树脂混悬液的配制 | 搅拌时间搅拌转速 | 15分钟200转/分 | 10分钟400转/分 | 30分钟100转/分 | 20分钟200转/分 |
表二体外药物释放试验结果
| 取样时间 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | ||||
| code | cpm | code | cpm | code | cpm | code | cpm | |
| 1小时 | 26.17％ | 39.67％ | 20.03％ | 35.81％ | 22.20％ | 36.76％ | 23.93％ | 34.62％ |
| 4小时 | 54.50％ | 72.33％ | 54.54％ | 67.29％ | 50.90％ | 64.75％ | 51.68％ | 59.00％ |
| 10小时 | 75.50％ | 89.17％ | 75.55％ | 75.75％ | 72.16％ | 76.74％ | 79.69％ | 81.08％ |
| 取样时间 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | ||||
| code | cpm | code | cpm | code | cpm | code | cpm | |
| 1小时 | 24.25％ | 36.76％ | 20.16％ | 27.90％ | 29.85％ | 41.65％ | 24.07％ | 35.81％ |
| 4小时 | 52.65％ | 64.42％ | 49.42％ | 59.45％ | 58.24％ | 70.91％ | 54.54％ | 67.30％ |
| 10小时 | 77.84％ | 76.75％ | 71.44％ | 80.53％ | 83.73％ | 86.95％ | 75.56％ | 85.76％ |
Claims (16)
1.一种含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，其特征在于：包含重量比为：可待因0.01％～5.0％、氯苯那敏0.001％～5.0％、离子交换树脂0.01％～20.0％、亲水性或水溶性材料0.01％～10.0％、包衣材料0.01％～10.0％、增塑剂0.01％～10.0％、助悬剂0.1％～85.0％，其余为纯化水；可待因和氯苯那敏吸附在离子交换树脂上形成微粒，微粒外包覆有包衣材料，含药树脂包衣微粒均匀分布在助悬剂与纯化水的液体介质中，呈混悬液状；所述离子交换树脂选用苯乙烯强酸性阳离子交换树脂、苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂、所述中两种或以上的混合物；亲水性或水溶性材料选用聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘油、所述中两种或以上的混合物；包衣材料选用乙基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、所述中两种或以上的混合物；增塑剂选用癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、所述中两种或以上的混合物；助悬剂选用羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、蔗糖、甘油、山梨醇、麦芽糖醇、黄原胶、西黄蓍胶、聚丙烯酸交联聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、所述中两种或以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，其特征在于：所述微粒大小为850μm～75μm之间。
3.根据权利要求2所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，其特征在于：所述液体介质中，包含金属离子络合剂0～5.0％、表面活性剂0～5.0％；金属离子络合剂选用枸橼酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、二乙基三胺五乙酸二钠钙、所述中两种或以上的混合物；表面活性剂选用脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、所述中两种或以上的混合物。
4.根据权利要求3所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，其特征在于：所述含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，优选的重量比为：可待因0.01％～2.0％、氯苯那敏0.001％～2.0％、离子交换树脂0.01％～10.0％、亲水性或水溶性材料0.01％～5.0％、包衣材料0.01％～5.0％、增塑剂0.01％～5.0％、助悬剂0.5％～65.0％、金属离子络合剂0～2.0％、表面活性剂0～2.0％，其余为纯化水。
5.根据权利要求3所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，其特征在于：所述含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，优选的重量比为：可待因0.02％～2.0％、氯苯那敏0.002％～2.0％、离子交换树脂0.1％～10.0％、亲水性或水溶性材料0.01％～3.0％、包衣材料0.01％～5.0％、增塑剂0.01％～5.0％、助悬剂0.5％～35.0％、金属离子络合剂0.001％～1.0％、表面活性剂0.001％～1.0％，其余为纯化水。
6.根据权利要求3所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，其特征在于：所述含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，优选的重量比为：可待因0.05％～1.0％、氯苯那敏0.01％～1.0％、离子交换树脂0.1％～5.0％、亲水性或水溶性材料0.01％～2.0％、包衣材料0.05％～5.0％、增塑剂0.01％～5.0％、助悬剂1.0％～35.0％、金属离子络合剂0.01％～1.0％、表面活性剂0.01％～1.0％，其余为纯化水。
7.根据权利要求1至6中任一所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，其特征在于：所述液体介质中，包含常规剂量的防腐剂、矫味剂和着色剂。
8.根据权利要求7所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，其特征在于：所述可待因选用磷酸可待因、盐酸可待因、硫酸可待因、所述中两种或以上的混合物；氯苯那敏选用马来酸氯苯那敏。
9.根据权利要求8所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，其特征在于：所述苯乙烯强酸性阳离子交换树脂具有磺酸基或磷酸基官能团，苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂具有羧酸或酚酸官能团，丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂具有羧酸或酚酸官能团。
10.一种含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：一、按重量比为0.01％～5.0％的可待因加入装有纯化水的容器中，搅拌使其溶解后，加入0.01％～20.0％离子交换树脂的4/5，持续搅拌1～6小时，然后静置、过滤，取出滤留物并将其置于30℃～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥，然后用0.01％～10.0％的亲水性或水溶性材料的4/5水溶液制软材或制粒，干燥后用24目～200目筛整粒，得到可待因离子交换树脂微粒；按重量比为0.001％～5.0％的氯苯那敏加入装有纯化水的容器中，搅拌使其溶解后，加入0.01％～20.0％离子交换树脂的1/5，持续搅拌1～6个小时，然后静置、过滤，取出滤留物并将其置于30℃～80℃温度中进行热风干燥或减压干燥，然后用0.01％～10.0％的亲水性或水溶性材料的1/5水溶液制软材或制粒，干燥后用24目～200目筛整粒，得到氯苯那敏离子交换树脂微粒；二、将含可待因的离子交换树脂微粒用0.01％～10.0％包衣材料和0.01％～10.0％增塑剂的4/5，进行包衣，获得可待因树脂包衣微粒；将含氯苯那敏的离子交换树脂微粒用0.01％～10.0％包衣材料和0.01％～10.0％增塑剂的1/5，进行包衣，获得氯苯那敏树脂包衣微粒；三、将0.1％～85.0％助悬剂、0～5.0％金属离子络合剂、0～5.0％表面活性剂、适量的防腐剂、矫味剂及着色剂配制混悬介质，再加入可待因树脂包衣微粒和氯苯那敏树脂包衣微粒，加入其余的纯化水，搅拌混匀。
11.根据权利要求10所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂的制备方法，优选重量比为：可待因0.01％～2.0％、氯苯那敏0.001％～2.0％、离子交换树脂0.01％～10.0％、亲水性或水溶性材料0.01％～5.0％、包衣材料0.01％～5.0％、增塑剂0.01％～5.0％、助悬剂0.5％～65.0％、金属离子络合剂0～2.0％、表面活性剂0～2.0％，适量的防腐剂、矫味剂和着色剂，其余为纯化水。
12.根据权利要求10所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂的制备方法，所述含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，优选的重量比为：可待因0.02％～2.0％、氯苯那敏0.002％～2.0％、离子交换树脂0.1％～10.0％、亲水性或水溶性材料0.01％～3.0％、包衣材料0.01％～ 5.0％、增塑剂0.01％～5.0％、助悬剂0.5％～35.0％、金属离子络合剂0.001％～1.0％、表面活性剂0.001％～1.0％，适量的防腐剂、矫味剂和着色剂，其余为纯化水。
13.根据权利要求10所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂的制备方法，所述含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂，优选的重量比为：可待因0.05％～1.0％、氯苯那敏0.01％～1.0％、离子交换树脂0.1％～5.0％、亲水性或水溶性材料0.01％～2.0％、包衣材料0.05％～5.0％、增塑剂0.01％～5.0％、助悬剂1.0％～35.0％、金属离子络合剂0.01％～1.0％、表面活性剂0.01％～1.0％，适量的防腐剂、矫味剂和着色剂，其余为纯化水。
14.根据权利要求10至13中任一所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂的制备方法，所述可待因选用磷酸可待因、盐酸可待因、硫酸可待因、所述中两种或以上的混合物；氯苯那敏选用马来酸氯苯那敏；离子交换树脂选用苯乙烯强酸性阳离子交换树脂、苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂、所述中两种或以上的混合物；亲水性或水溶性材料选用聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘油、所述中两种或以上的混合物；包衣材料选用乙基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、所述中两种或以上的混合物；增塑剂选用癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、所述中两种或以上的混合物；助悬剂选用羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、蔗糖、甘油、山梨醇、麦芽糖醇、黄原胶、西黄蓍胶、聚丙烯酸交联聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、所述中两种或以上的混合物；金属离子络合剂选用枸橼酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、二乙基三胺五乙酸二钠钙、所述中两种或以上的混合物；表面活性剂选用脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、所述中两种或以上的混合物。
15.根据权利要求14所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂的制备方法，所述包衣采用配有底喷装置的流化床包衣机，喷雾包衣。
16.根据权利要求14所述的含可待因和氯苯那敏的口服液体缓释制剂的制备方法，所述包衣采用乳化溶剂挥发的方法或喷雾干燥的方法。
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