CN116898818A - 一种奥司他韦片及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种奥司他韦片及制备方法，所述奥司他韦片以重量份数计包括缓释颗粒230‑250份、速释颗粒45‑65份、助流剂10‑20份、粘合剂20‑30份，其中缓释颗粒中含有奥司他韦游离碱110‑130份，速释颗粒中含有25‑35份。本发明所述的奥司他韦片的单片片重小且具有良好的缓释效果，患者的服药顺应性强；通过对速释颗粒的粒径及制备工艺的优化以降低其初始溶出度的偏差，药品质量可控且药效稳定。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种奥司他韦片及制备方法。
背景技术
流感是由流感病毒引起的急性呼吸道感染疾病，其典型的临床症状为：迅速高热、全身疼痛、显著乏力和呼吸道以外组织器官病变；由于流感病毒极易变异而导致爆发，对公共健康构成重大威胁。奥司他韦是在扎那米韦的基础上，针对神经氨酸酶天然底物的分子结构及神经氨酸酶催化中心的空间结构进行合理设计得到，是目前被公认为流感病毒最有效的药物之一。
达菲是罗氏公司于1999年研发成功并在瑞士上市的针对治疗甲型流感药物，其含有磷酸奥司他韦作为活性成分并被配制成悬浮液或胶囊，属于速释药物。为了维持有效的血药浓度，一天内需多次服药，患者的顺应性差，且极易发生服药不及时或漏服的情况而导致疗效不佳。为此，公开号WO2021057881A1的国际申请公开了一种奥司他韦制剂，由内自外的片芯、控释膜、速释层、隔离层组成，可实现在每天给药一次并获得至少24h的持续释放，但存在初始溶出度偏差大，生物利用度不理想等不足。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明解决的问题是现有奥司他韦制剂的初始溶出度偏差大且缓释效果不理想的问题。
本发明提供了一种奥司他韦片，以重量份数计，包括缓释颗粒230-250份、速释颗粒45-65份、助流剂10-20份、粘合剂20-30份，其中缓释颗粒中含有奥司他韦游离碱110-130份，速释颗粒中含有25-35份。
相对于磷酸奥司他韦，奥司他韦游离碱为原料能够减小初始溶出度的偏差；同时将活性成分分成速释和缓释两部分，能降低服药次数以实现缓释效果。优选的，以重量份数计，包括缓释颗粒235-245份、速释颗粒55-60份、助流剂16-19份、粘合剂22-26份，其中缓释颗粒中含有奥司他韦游离碱115-125份，速释颗粒中含有28-32份。
优选的，所述速释颗粒包括奥司他韦游离碱25-35份、表面活性剂2-5份、稳定剂8-13份、填充剂10-15份；所述缓释颗粒包括由高分子材料制备的12-14份隔离层、210-230份速释颗粒组成。通过将部分奥司他韦游离碱制成缓释颗粒，有效降低其苦味，患者顺应性强。
优选的，所述速释颗粒的粒径范围为15μm＜D90＜200μm。通过对速释颗粒的粒径进行限制以进一步降低其初始溶出度的偏差，对药品质量控制及药效发挥至关重要。
优选的，所述稳定剂为色氨酸、天冬氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸中的至少一种。含羧基和氨基的特定氨基酸能够提供酸性环境的同时，对奥司他韦游离碱中的胺基形成保护；另外部分氨基酸含有苯环结构，能够对对紫外光形成光吸收以提高其在光照条件下的稳定性。
本发明还提供了一种奥司他韦片的制备方法，包括：
S1、将处方量的奥司他韦游离碱、表面活性剂按照1g:40-60ml溶解于有机溶剂中，得到溶液A；将处方量的填充剂、稳定剂中按4-8g:1g加入碳酸氢铵得到混合物B，将混合物B按照1g:10-15ml溶解于去离子水中，得到溶液C；将溶液C加入至溶液A中以9000-12000rpm高速搅拌4-10min，喷雾干燥得到速释颗粒；
S2、将速释颗粒置于流化床内，调节流化温度至42-48℃，进风量为48-56m3/h，以底喷方式泵入隔离缓释液，雾化压力0.9-1.2bar，进料速度10-15ml/min，喷洒完毕继续流化至颗粒含水率小于1％，得到缓释颗粒；
S3、将处方量的缓释颗粒、速释微粒、助流剂、粘合剂投入到多维混合机中混合4-8min，压片，包衣。
将奥司他韦游离碱进行预处理，乳状液中碳酸氢铵挥发后形成多孔型结构，提高速释颗粒的溶出度并降低溶出偏差，克服奥司他韦本身溶解度不高的问题，同时特定的填充剂能够使该多孔结构具有良好的可压性，使其制备片剂成为可能；通过将速释颗粒进行底喷包衣以制备缓释颗粒，使包衣层成为控制释放速度的主要因素，缓释效果稳定、可控。
优选的，步骤S2中所述隔离缓释液采用下述方法制备：将处方高分子材料中加水配成30％水溶液，加入处方量表面活性剂、润滑剂以2000-2500rpm循环搅拌24-30min。通过在隔离缓释液中加入部分圆润的润滑剂，能够避免搅拌过程中对聚合物造成实质性剪切而影响缓释效果。
优选的，步骤S3采用如下方式进行：将处方量的缓释颗粒、速释微粒、粘合剂及部分助流剂投入到多维混合机中混合3-5min，再加入余量助流剂继续搅拌约1-3min，压片、包衣。通过将部分助流剂在混合过程中使用能够改善混合过程中缓释颗粒、速释颗粒的均匀性并提高批内均一性，而通过在压片前加入能够起到常规润滑作用。
优选的，所述助流剂包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、微晶纤维素、硬脂酸钙中的至少一种。优选的，所述粘合剂包括聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸铝或碳酸钙中的任意一种。优选的，所述高分子材料为醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素、聚氧乙烯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RL中的任意一种。
相对于现有技术，本发明所述奥司他韦片及制备方法具有下述有益效果：1)本发明所述的奥司他韦片的单片片重小且具有良好的缓释效果，患者的服药顺应性强；2)通过对速释颗粒的粒径及制备工艺的限定以降低其初始溶出度的偏差，药品质量可控且药效稳定；3)通过特定的稳定剂、填充剂以提高奥司他韦游离碱制备片剂的稳定性。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更为明显易懂，下面对本发明的具体实施例做详细的说明。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明实施例中的特征可以相互组合。
奥司他韦可作用于流感病毒表面糖蛋白-神经氨酸酶(NA)，从而抑制病毒复制及在呼吸道中的传播，是一种高选择性流感病毒NA抑制剂。由于磷酸奥司他韦的稳定性优于奥司他韦游离碱，目前相关产品均以磷酸奥司他韦作为活性成分，市售的剂型有胶囊剂、干混悬剂、颗粒剂。现有市售胶囊剂在胃酸环境下5min内溶出率仅57.8±20.9％，初始溶出度低且存在较大偏差；而活性成分通常以微粉形式存在，导致有效成分的流动性差，导致填充胶囊时生产力受限。
通常增加比表面积能够改善初始溶出度；但对磷酸奥司他韦而言，即使通过研磨机以制备极小粒径，其增加初始溶出度仍不理想(约85％)，且波动极大，不利于质量控制；而奥司他韦游离碱具有较好的溶解度，但其稳定性较差。
实施例1
一种奥司他韦片，其原料组成为：
采用如下方法制备：
1)缓释颗粒制备
将处方量羟丙甲基纤维素中加水配成30％水溶液，加入处方量的西甲硅油以2000rpm循环搅拌30min，备用；
将处方量的奥司他韦游离碱、聚乙烯毗咯烷酮、乳糖、富马酸置于流化床内，调节流化温度至48℃，进风量为50m3/h，以底喷方式泵入缓释包衣液，雾化压力1.0bar，进料速度18ml/min，喷洒完毕继续流化至颗粒含水率小于1％；
2)速释微粒的制备
将处方量奥司他韦游离碱、聚乙烯毗咯烷酮、乳糖、富马酸混合均匀，加入适量水制软材，过20目筛制粒，55～60℃烘干，干颗粒过20目筛整粒；
3)片剂的制备
用将欧巴代85F加入至150ml85％乙醇中搅拌10min配置成包衣液，待用；将缓释颗粒、速释微粒及处方量硬脂酸镁、聚维酮、滑石粉投入到多维混合机中混合4min，压制1000片；用包衣液进行包衣、全检、包装、入库，即得。
实施例2
一种奥司他韦片，其原料组成为：
采用如下方法制备：
1)缓释颗粒制备
将处方量醋酸纤维素中加水配成30％水溶液，加入处方量西甲硅油以2000rpm循环搅拌30min，备用；
将处方量的奥司他韦游离碱、吐温-80按照1:50(g/ml)溶解于二氯甲烷中，得到溶液A；将处方量的乳糖、酒石酸中按5:1g/g加入碳酸氢铵得到混合物B，将混合物B按照1:10(g/ml)溶解于去离子水中，得到溶液C；将溶液C加入至溶液A中以10000rpm高速搅拌6min。将获得的乳化液进行喷雾干燥得到微粒D，进料流量为18ml/min，气体流速45m3/h，出口温度为36℃。
将微粒D置于流化床内，调节流化温度至50℃，进风量为52m3/h，以底喷方式泵入缓释包衣液，雾化压力0.9bar，进料速度15ml/min，喷洒完毕继续流化至颗粒含水率小于1％；
2)速释微粒的制备
将处方量的奥司他韦游离碱、吐温-80按照1:50(g/ml)溶解于二氯甲烷中，得到溶液A；将处方量的乳糖、酒石酸中按5:1g/g加入碳酸氢铵得到混合物B，将混合物B按照1:10(g/ml)溶解于去离子水中，得到溶液C；将溶液C加入至溶液A中以10000rpm高速搅拌6min。将获得的乳化液进行喷雾干燥得到微粒D，进料流量为18ml/min，气体流速45m3/h，出口温度为36℃。
3)片剂的制备
用将欧巴代85F加入至180ml85％乙醇中搅拌10min配置成包衣液，待用；将缓释颗粒、速释微粒及处方量胶体二氧化硅、羟丙基纤维素、滑石粉投入到多维混合机中混合5min，压制1000片；用包衣液进行包衣、全检、包装、入库，即得。
实施例3
一种奥司他韦片，其原料组成为：
采用如下方法制备：
1)缓释颗粒制备
将处方聚乙二醇中加水配成30％水溶液，加入处方量西甲硅油以2400rpm循环搅拌25min，备用；
将处方量的奥司他韦游离碱、吐温-80按照1:50(g/ml)溶解于二氯甲烷中，得到溶液A；将处方量的乳糖、天冬氨酸中按5:1g/g加入碳酸氢铵得到混合物B，将混合物B按照1:12(g/ml)溶解于去离子水中，得到溶液C；将溶液C加入至溶液A中以11000rpm高速搅拌5min。将获得的乳化液进行喷雾干燥得到微粒D，进料流量为18ml/min，气体流速45m3/h，出口温度为36℃。
将微粒D置于流化床内，调节流化温度至45℃，进风量为50m3/h，以底喷方式泵入缓释包衣液，雾化压力1.1bar，进料速度12ml/min，喷洒完毕继续流化至颗粒含水率小于1％。
3)速释微粒的制备
将处方量的奥司他韦游离碱、吐温-80按照1:50(g/ml)溶解于二氯甲烷中，得到溶液A；将处方量的乳糖、天冬氨酸中按5:1g/g加入碳酸氢铵得到混合物B，将混合物B按照1:12(g/ml)溶解于去离子水中，得到溶液C；将溶液C加入至溶液A中以11000rpm高速搅拌5min。将获得的乳化液进行喷雾干燥得到微粒D，进料流量为18ml/min，气体流速45m3/h，出口温度为36℃。
3)片剂的制备
用将欧巴代85F加入至180ml85％乙醇中搅拌10min配置成包衣液，待用；将缓释颗粒、速释微粒及处方量硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、滑石粉投入到多维混合机中混合5min，压制1000片；用包衣液进行包衣、全检、包装、入库，即得。
实施例4
一种奥司他韦片，其原料组成为：
采用如下方法制备：
1)缓释颗粒制备
将处方聚乙二醇中加水配成30％水溶液，加入处方量西甲硅油、滑石粉以2400rpm循环搅拌25min，备用；
将处方量的奥司他韦游离碱、吐温-80按照1:50(g/ml)溶解于二氯甲烷中，得到溶液A；将处方量的乳糖、天冬氨酸、苯丙氨酸、滑石粉按5:1g/g加入碳酸氢铵得到混合物B，将混合物B按照1:12(g/ml)溶解于去离子水中，得到溶液C；将溶液C加入至溶液A中以11000rpm高速搅拌5min。将获得的乳化液进行喷雾干燥得到微粒D，进料流量为18ml/min，气体流速45m3/h，出口温度为36℃。
将微粒D置于流化床内，调节流化温度至45℃，进风量为50m3/h，以底喷方式泵入缓释包衣液，雾化压力1.1bar，进料速度12ml/min，喷洒完毕继续流化至颗粒含水率小于1％。
4)速释微粒的制备
将处方量的奥司他韦游离碱、吐温-80按照1:50(g/ml)溶解于二氯甲烷中，得到溶液A；将处方量的乳糖、天冬氨酸、苯丙氨酸、滑石粉中按5:1g/g加入碳酸氢铵得到混合物B，将混合物B按照1:12(g/ml)溶解于去离子水中，得到溶液C；将溶液C加入至溶液A中以11000rpm高速搅拌5min。将获得的乳化液进行喷雾干燥得到微粒D，进料流量为18ml/min，气体流速45m3/h，出口温度为36℃。
3)片剂的制备
用将欧巴代85F加入至180ml85％乙醇中搅拌10min配置成包衣液，待用；将缓释颗粒、速释微粒及处方量硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素投入到多维混合机中混合5min压制1000片；用包衣液进行包衣、全检、包装、入库，即得。
实施例5
一种奥司他韦片，其原料组成为：
采用如下方法制备：
1)缓释颗粒制备
将处方醋酸纤维素中加水配成30％水溶液，加入处方量西甲硅油、滑石粉以2400rpm循环搅拌25min，备用；
将处方量的奥司他韦游离碱、吐温-80按照1:50(g/ml)溶解于二氯甲烷中，得到溶液A；将处方量的乳糖、天冬氨酸、苯丙氨酸、滑石粉按5:1g/g加入碳酸氢铵得到混合物B，将混合物B按照1:12(g/ml)溶解于去离子水中，得到溶液C；将溶液C加入至溶液A中以11000rpm高速搅拌5min。将获得的乳化液进行喷雾干燥得到微粒D，进料流量为12ml/min，气体流速55m3/h，出口温度为42℃，微粒D的平均粒径D90＜200μm。
将微粒D置于流化床内，调节流化温度至45℃，进风量为58m3/h，以底喷方式泵入缓释包衣液，雾化压力1.2bar，进料速度8ml/min，喷洒完毕继续流化至颗粒含水率小于1％。
2)速释微粒的制备
将处方量的奥司他韦游离碱、吐温-80按照1:50(g/ml)溶解于二氯甲烷中，得到溶液A；将处方量的乳糖、天冬氨酸、苯丙氨酸、滑石粉中按5:1g/g加入碳酸氢铵得到混合物B，将混合物B按照1:12(g/ml)溶解于去离子水中，得到溶液C；将溶液C加入至溶液A中以11000rpm高速搅拌5min。将获得的乳化液进行喷雾干燥得到微粒D，进料流量为12ml/min，气体流速55m3/h，出口温度为42℃，微粒D的平均粒径D90＜200μm。
3)片剂的制备
用将欧巴代85F加入至180ml85％乙醇中搅拌10min配置成包衣液，待用；将缓释颗粒、速释微粒及及处方量胶体二氧化硅、羟丙基甲基纤维素投入到多维混合机中混合4min，然后将再加入处方量的硬脂酸镁并继续搅拌约3min，压制1000片；用包衣液进行包衣、全检、包装、入库，即得。
通常助流剂通过降低颗粒间的摩擦力以改善颗粒和粉末的流动性，通常在压片前的润滑步骤加入以有利于颗粒物质流入压片机的模具腔内。申请人通过研究发现，通过将部分助流剂在混合过程中使用能够改善混合过程中缓释颗粒、速释颗粒的均匀性并提高批内均一性，而通过在压片前加入能够起到常规润滑作用。
对比例1
采用申请号PCT/CN2020117625的专利申请中实施例16的方法制备速释微丸、缓释微丸，并通过实施例5的片剂制备方法、原料组成压制成片。
对比例2
采用实施例5的方法制备，唯一区别在于，活性成分全部以速释颗粒形式存在，也就是说：其中的缓释颗粒不进行包衣操作。
验证实施例
为进一步证明本发明的优越性，发明人对本发明的实施例和对比例中所得产品进行混合均匀性、溶出度、长期稳定性实验。
1、溶出度数据
取实施例1-5、对比例1-2制备的奥司他韦片进行溶出度实验，确保各实施例中奥司他韦压片的形状基本一致，同时以市售产品达菲作为对照；采用溶出度测定法II进行体外溶出度测试；测定条件为：溶解介质为900mL，0.1NHCI溶液，温度为37.5℃，转速为50rpm，每组试验样本数为6个，在3min，1h，4h、8h、16h分别在桨叶顶端至液面的中点，距容器内壁10mm处取样。具体测定方法为现有技术，在此不进行赘述。
表1不同组别产品的溶出数据
由表1可知，相对于市售产品，本申请通过与奥司他韦游离碱进行预处理形成多孔结构以及限制对速释颗粒和/或丸芯的粒径并调整助流剂的添加顺序以及在缓释材料配置中加入滑石粉以避免混合操作中对高分子聚合物造成实质性剪切等，能够减小初始溶出度偏差且辅料量少，便于服用。
2、稳定性数据
取实施例2-5及对比例1制备的奥司他韦片，40℃，75％的湿度条件下存放6个月进行加速试验，在第6个月对样品的主药含量、有关物质进行测定。
表2不同组别产品的稳定性数据
如表2可知，本申请实施例制备的奥司他韦片的稳定性至少与对比例1相当；而通过将添加特定组合的氨基酸能够进一步提高片剂的稳定性。
实验例1溶出稳定性的优化
分别用奥司他韦游离碱、磷酸奥司他韦作为原料制备速释微粒，利用研磨机研磨成不同粒径的样品，采用溶出度测定法II法测定5min内的溶出速率；具体测定条件同上，结果见表1。
表1不同粒径、组分的溶出度平均值及标准差
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由表1可知，当时用奥司他韦游离碱作为活性成分时，速释微粒的粒径＜200μm的组别在5min内的初始溶出率显著高于磷酸奥司他韦，在粒径D90＜15μm时，颗粒的流动性差，不适合于片剂的规模化生产。因此，速释颗粒的优选粒径为50-200μm。
实验例2动物药代动力学
给药方案：采用四制剂四周期交叉试验(健康比格犬，体重9-11.5kg，雌雄各半，分成三组，每组6只，空腹经口灌胃口服给药)，其中实验一组给药实施例5制备的奥司他韦制剂(150mg)，实验二组给药对比例1制备的制剂，实验三组给药对比例2制备的制剂，实验四组给市售-75mg规格的达菲胶囊，一天2次作为参比制剂。
在0.5、1、2、4、6、8、10和24小时后采集犬的血液样本检测以得到药代动力学参数，包括曲线下面积(AUC)、血中最大药物浓度(Cmax)，结果见表2。
表2不同组别的药代动力学数据
由表2可知，对比例2的活性成分均一速释颗粒形式存在，导致比格犬体内的Cmax远高于市售制剂，缓释效果极差且毒副作用风险增加；而实施例5通过将奥司他韦游离碱分别制备缓释颗粒与速释微粒并按特定比例搭配，比格犬体内的Cmax略低于市售制剂，而AUC0-24则与市售产品相当且优于对比例1(87.4％)，能够实现良好的缓释效果且生物利用度高。显然缓释颗粒与速释微粒的比例对Cmax有显著影响；经研究发现：当缓释颗粒与速释微粒的比例为3:1(以活性成分计)时，其药效与市售制剂相当，缓释效果最佳。
实验例3组方优化
相较磷酸奥司他韦而言，奥司他韦游离碱的稳定性不佳，而光照是影响药品稳定的重要因素之一。为此，申请人在实施例2的基础上，采用不同组分制备片剂并放入到HDPE瓶中进行实验，实验条件为：在温度25℃、相对湿度60％下照射、避光处理各12h，其中光照强度为60lx，实验周期为90天。
根据收录在美国药典(USP)的医药品各论“磷酸奥司他韦胶囊”中的杂质分析法来测量计算总杂含量，结果见表3。
表3不同组分对片剂稳定性的影响
相对于酒石酸、富马酸等弱酸，作为两性物质的天冬氨酸、谷氨酸、色氨酸等部分氨基酸能改善片剂在光照条件下的稳定性，其原因可能氨基酸含有氨基能够有效防止奥司他韦游离碱中的胺基发生反应而产生杂质；而天冬氨酸、谷氨酸能提供酸性环境，而苯丙氨酸等含有苯环结构能够对紫外线具有一定的光吸收。由表3可知，当天冬氨酸：苯丙氨酸＝1:1时，片剂在光照环境下的总杂含量最低且显著低于实施例2。
虽然本发明披露如上，但本发明并非限定于此。任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，均可作各种更动与修改，因此本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。
Claims (9)
1.一种奥司他韦片，其特征在于，以重量份数计，包括缓释颗粒230-250份、速释颗粒45-65份、助流剂10-20份、粘合剂20-30份，其中缓释颗粒中含有奥司他韦游离碱110-130份，速释颗粒中含有25-35份。
2.根据权利要求1所述的奥司他韦片，其特征在于，以重量份数计，包括缓释颗粒235-245份、速释颗粒55-60份、助流剂16-19份、粘合剂22-26份，其中缓释颗粒中含有奥司他韦游离碱115-125份，速释颗粒中含有28-32份。
3.根据权利要求2所述的奥司他韦片，其特征在于，所述速释颗粒包括奥司他韦游离碱25-35份、表面活性剂2-5、稳定剂8-13份、填充剂10-15份；所述缓释颗粒包括由高分子材料制备的12-14份隔离层、210-230份速释颗粒组成。
4.根据权利要求3所述的奥司他韦片，其特征在于，所述速释颗粒的粒径范围为15μm＜D90＜200μm。
5.根据权利要求3所述的奥司他韦片，其特征在于，所述稳定剂为色氨酸、天冬氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸中的至少一种。
6.权利要求1-5任一项所述奥司他韦片的制备方法，其特征在于，包括：
S1、将处方量的奥司他韦游离碱、表面活性剂按照1g:40-60ml溶解于有机溶剂中，得到溶液A；将处方量的填充剂、稳定剂中按4-8g:1g加入碳酸氢铵得到混合物B，将混合物B按照1g:10-15ml溶解于去离子水中，得到溶液C；将溶液C加入至溶液A中以9000-12000rpm高速搅拌4-10min，喷雾干燥得到速释颗粒；
S2、将速释颗粒置于流化床内，调节流化温度至42-48℃，进风量为48-56m3/h，以底喷方式泵入隔离缓释液，雾化压力0.9-1.2bar，进料速度10-15ml/min，喷洒完毕继续流化至颗粒含水率小于1％，得到缓释颗粒；
S3、将处方量的缓释颗粒、速释微粒、助流剂、粘合剂投入到多维混合机中混合4-8min，压片，包衣。
7.根据权利要求6所述的奥司他韦片的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述隔离缓释液采用下述方法制备：将处方高分子材料中加水配成30％水溶液，加入处方量表面活性剂、润滑剂西以2000-2500rpm循环搅拌24-30min。
8.根据权利要求6所述的奥司他韦片的制备方法，其特征在于，步骤S3采用如下方式进行：将处方量的缓释颗粒、速释微粒、粘合剂及部分助流剂投入到多维混合机中混合3-5min，再加入余量助流剂继续搅拌约1-3min，压片、包衣。
9.根据权利要求8所述的奥司他韦片，其特征在于，所述助流剂包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、微晶纤维素、硬脂酸钙中的至少一种。
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