JP2002506031A - 組成物 - Google Patents

組成物

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JP2002506031A JP2000535339A JP2000535339A JP2002506031A JP 2002506031 A JP2002506031 A JP 2002506031A JP 2000535339 A JP2000535339 A JP 2000535339A JP 2000535339 A JP2000535339 A JP 2000535339A JP 2002506031 A JP2002506031 A JP 2002506031A
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ロバート・グリネック
スーザン・マリー・ミロソビッチ
ウィリアム・ムルドゥーン
ローレンス・ルソー
ジョゼフ・ソーア
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SmithKline Beecham Corp
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Abstract

(57)【要約】 哺乳動物におけるアルツハイマー症を包含する痴呆の治療および／もしくは予防において、ならびにアルツハイマー病に罹患しているかもしくは罹患する危険性のある患者における非アミロイド発生経路に沿ったアミロイド前駆体タンパク質プロセッシングの促進のために有用な放出制御型剤形。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規製剤ならびに特定の疾病の治療および／または予防におけるそ
の使用に関する。
【０００２】 ［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２．２
．２］オクト−３−イル）アセトニトリル一塩酸（化合物Ｘ）およびその製造方
法は、ヨーロッパ特許出願公開第0392803号、ＰＣＴ出願公開第95/31456号およ びＰＣＴ出願公開第93/17018号に開示されている。該化合物は、中枢神経系のム
スカリン受容体での作用を介してアセチルコリン作用を増強し、その結果哺乳動
物の痴呆の治療および／または予防において有用な可能性がある。
【０００３】 ＰＣＴ出願公開第96/12486号は、アルツハイマー病に罹患しているかまたは罹
患する危険性のある患者における非アミロイド発生経路に沿ったアミロイド前駆
体タンパク質プロセッシングの促進用の薬剤の製造における化合物Ｘの使用を開
示する。
【０００４】 化合物Ｘの速放性嚥下錠剤および経口溶液製剤は、共に該化合物の循環への迅
速な吸収をもたらし、最適な効果のために１日に２回の投与を必要とする。
【０００５】 この度、意外にも、非常に高い水溶性を有し、極端に低い投与量で活性である
化合物Ｘを、放出が調整されて数時間にわたって起こるような方法で化合物Ｘを
処方することができることが見出された。かかる製剤は、投与を１日に１回しか
必要としない：このことにより、乏しい記憶力によって特徴付けられる患者集団
における服薬遵守が改善されるであろうし；これによって、偶発的な過剰投与の
場合における副作用を軽減することもできる。
【０００６】 したがって、第１の態様において本発明は、ハードゼラチンカプセル内に、化
合物Ｘ ０．０４％w/w pfbと、ゲルシーレ（Gelucire）50/02（Fr Ph）に対す るゲルシーレ50/13（EP）の比が＞０．０２であるゲルシーレ50/13（EP）および
ゲルシーレ50/02（Fr Ph）からなる全モノ、ジおよびトリグリセリドならびにポ
リエチレングリコールモノエステルおよびジエステル９８．５〜９９．５％w/w とを含有する放出制御型経口剤形であって、０．１０ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ
pfbを含み、１ｍＭ ＨＣｌ中のカプセルの放出特性が８時間後に２０〜６０％
である剤形である。
【０００７】 好ましくは、８時間後の放出特性は、２０〜４０％または３０〜６０％である
。
【０００８】 ゲルシーレ50/13（EP）は、ヨーロッパ薬局方「Stearoyl Macroglycerides」 （補遺1998）において、３００〜４０００の平均相対分子量を有し、 遊離グリセロール含量：＜３％ ラウリン酸（Ｃ１２）：＜５％ ミリスチン酸（Ｃ１４）：＜５％ 様々な表示量のステアリン酸（Ｃ１８）およびパルミチン酸（Ｃ１６） を含有する、グリセロールのモノエステル、ジエステルおよびトリエステルなら
びにマクロゴールのモノエステルおよびジエステルの特定の混合物として記載さ
れているモノ、ジおよびトリグリセリドならびにポリエチレングリコールモノエ
ステルおよびジエステルの混合物である。そのステアリン酸とパルミチン酸との
合計は９０％より大きい。
【０００９】 ゲルシーレ50/02（Fr Ph）は、フランス薬局方「Glycerides Polyglycolyses
Satures」（1990）において、植物性硬化油を相対分子量２００〜２０００の範 囲のポリエチレングリコールを用いて部分アルコール分解するかまたは飽和脂肪
酸を相対分子量２００〜２０００の範囲のポリエチレングリコールを用いてエス
テル化することによって得られる、 遊離グリセロール含量：＜３％ カプリル酸（Ｃ８）：＜１５％ カプリン酸（Ｃ１０）：＜１５％ ラウリン酸（Ｃ１２）：＜５０％ ミリスチン酸（Ｃ１４）：＜２５％ パルミチン酸（Ｃ１６）：＜５５％ ステアリン酸（Ｃ１８）：＜９７％ を含む、モノ、ジおよびトリグリセリドならびにポリエチレングリコールモノエ
ステルおよびジエステルの特定の混合物として限定されている、モノ、ジおよび
トリグリセリドならびにポリエチレングリコールモノエステルおよびジエステル
の混合物である。
【００１０】 好ましくは、そのモノ、ジおよびトリグリセリドならびにポリエチレングリコ
ールモノエステルおよびジエステルが剤形の９９．４１％を構成する。ゲルシー
レ50/02（Fr Ph）に対するゲルシーレ50/13（EP）の比は、好ましくは＜０．０ ５５、より好ましくは≦０．０５３である。
【００１１】 好ましい態様においては、モノ、ジおよびトリグリセリドならびにポリエチレ
ングリコールモノエステルおよびジエステルの混合物は、ゲルシーレ50/13（Gat
tefosse）とゲルシーレ50/02（Gattefosse）とからなる。もっとも好ましい組成
物は、ゲルシーレ50/13（Gattefosse）９７．４１％とゲルシーレ50/02（Gattef
osse）２．００％、またはゲルシーレ50/13（Gattefosse）９４．４１％とゲル シーレ50/02（Gattefosse）５．００％とを含む。
【００１２】 好ましくは、当該組成物はさらにプロピレングリコールを好適には０．４５％
w/w（１．１３ｍｇ／カプセル）含む。
【００１３】 好ましくは、当該組成物はさらに３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸プロピ
ルエステルを好適には０．１０％ w/w（０．２５ｍｇ／カプセル）含む。
【００１４】 第１の態様の好ましい具体例において、ハードゼラチンカプセル中の組成物は
、
【表１０】 から選択する。
【００１５】 第２の態様においては、本発明は次の組成：
【表１１】 を造粒し、打錠し、薬剤の４０〜６５％が８時間以内に水中に放出されるように
、可塑剤を含むヒドロキシプロピルメチルセルロース水性分散剤溶液からなる１
０％固体濃度の精製水中シールコーティング剤（seal coat）で重量が３％増加 するまでコーティングし、つづいてオレイン酸、水酸化アンモニウムおよび可塑
剤を含むエチルセルロース水性分散剤からなるコーティング剤、あるいはオレイ
ン酸、水酸化アンモニウムおよび可塑剤を含むエチルセルロース水性分散剤およ
びポリエチレングリコール可塑剤を含むヒドロキシプロピルメチルセルロース水
性分散剤の混合物でコーティングした、化合物Ｘを含有する放出制御型経口剤形
を提供する。
【００１６】 好ましくは、当該組成物はさらに： クエン酸二水素ナトリウムを好適には１．５０ｍｇ／錠剤（１．０％）のレベル
で、および／またはステアリン酸マグネシウムを好適には１．１２５ｍｇ／錠剤
（０．７５％）のレベルで含む。
【００１７】 第２の態様の好ましい具体例においては： ヒドロキシプロピルメチルセルロースはメトセル（Methocel）Ｅ４Ｍ ＣＲで あり； 微結晶セルロース（表示平均粒径５０μｍ）はアビセル（Avicel）ＰＨ１０１
であり； 微結晶セルロース（表示平均粒径１００μｍ）はアビセルＰＨ１０２であり; ヒドロキシプロピルメチルセルロース水性分散剤はポリエチレングリコール可
塑剤を含有し、好ましくはオーパドライホワイト（Opadry White）またはオーパ
ドライクリア（Opadry Clear）（YS-1-9025A）であり；および／または エチルセルロース水性分散剤は分画ココナッツ油可塑剤を含有し、好ましくは
スリリースクリア（Surelease Clear）（E-7-19010）である。
【００１８】 第３の態様において本発明は、次の組成：
【表１２】 を打錠し、可塑剤を含むヒドロキシメチルセルロース水性分散剤からなる１０％
固体濃度の精製水中シールコーティング溶液で重量が３％増加するまでコーティ
ングし、つづいてオレイン酸、水酸化アンモニウムおよび可塑剤を含むエチルセ
ルロース水性分散剤、あるいはオレイン酸および水酸化アンモニウムを含むエチ
ルセルロース水性分散剤および可塑剤を含有するヒドロキシプロピルメチルセル
ロース水性分散剤の混合物からなるコーティング剤でコーティングした、化合物
Ｘを含有する放出制御型経口剤形を提供する。
【００１９】 第３の態様の好ましい一の具体例においては、当該組成物は、さらにクエン酸
二水素ナトリウムを好適には３．００ｍｇ／錠剤（２．０％）のレベルで、およ
び／またはコロイド二酸化ケイ素を好適には０．７５ｍｇ／錠剤（０．５０％）
のレベルで、および／またはステアリン酸マグネシウムを好適には１．１２５ｍ
ｇ／錠剤（０．７５％）のレベルで、および／または平均粒径１００μｍの微結
晶セルロースを好適には３２．５ｍｇ／錠剤（２１．７％）のレベルで含み；か
つ薬剤の３５〜５０％が８時間以内に水中に放出されるように、該組成物を、可
塑剤を含有する１０％固体濃度の精製水中のヒドロキシメチルセルロース水性分
散剤からなるシールコーティング溶液で重量が３％増加するまでコーティングし
、つづいてオレイン酸、水酸化アンモニウムおよび可塑剤を含むエチルセルロー
ス水性分散剤からなるコーティング剤、あるいはオレイン酸、水酸化アンモニウ
ムおよび可塑剤を含むエチルセルロース水性分散剤およびポリエチレングリコー
ル可塑剤を含むヒドロキシプロピルメチルセルロース水性分散剤の混合物でコー
ティングする。
【００２０】 第３の態様の第２の好ましい具体例においては、オレイン酸、水酸化アンモニ
ウムおよび可塑剤を含むエチルセルロース水性分散剤を好適には７．５〜１５．
０ｍｇ／錠剤（５．０〜１０．０％）のレベルで用いて、圧縮前に組成物を湿式
造粒する。組成物を湿式造粒する場合、当該組成物は好適には１．５０ｍｇ／錠
剤（１．０％）のレベルのクエン酸二水素ナトリウムおよび／または好適には１
．１２５ｍｇ／錠剤（０．７５％）のレベルのステアリン酸マグネシウムおよび
／または好適には３７．５ｍｇ／錠剤（２５％）のレベルの平均粒径５０μｍの
微結晶セルロースをさらに含み；および薬剤の６０〜７５％が８時間以内に水中
に放出されるように、可塑剤を含有する１０％固体濃度の精製水中のヒドロキシ
メチルセルロース水性分散剤からなるシールコーティング溶液で重量が３％増加
するまでコーティングし、ついでオレイン酸、水酸化アンモニウムおよび可塑剤
を含有するエチルセルロース水性分散剤、あるいはオレイン酸、水酸化アンモニ
ウムおよび可塑剤を含有するエチルセルロース水性分散剤と可塑剤を含有するヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース水性分散剤との混合物からなるコートでコー
ティングされる。
【００２１】 第３の態様の好ましい具体例では： エチルセルロースはエトセル（Ethocel）Ｓｔｄ ７であり； 微結晶セルロース（表示平均粒径５０μｍ）はアビセルＰＨ１０１であり； 微結晶セルロース（表示平均粒径１００μｍ）はアビセルＰＨ１０２であり; ヒドロキシプロピルメチルセルロース水性分散剤はポリエチレングリコール可
塑剤を含有し、好ましくはオーパドライクリア（YS-1-9025A）であり；および／
または エチルセルロース水性分散剤は分画ココナッツ油可塑剤を含み、好ましくはス
リリースクリア（E-7-19010）である。
【００２２】 放出制御とは、剤形からの活性物質の放出を修飾し、慣用の嚥下錠またはカプ
セルなどの速放性製品からの放出よりも遅い速度で放出されることをいう。
【００２３】 本発明の剤形を哺乳動物におけるアルツハイマー症を包含する痴呆の治療およ
び／もしくは予防用に、ならびに／またはアルツハイマー病に罹患しているかま
たは罹患する危険性のある患者における非アミロイド発生経路に沿ったアミロイ
ド前駆体タンパク質プロセッシングの促進用に用いることができる。以下、本明
細書ではこれらの疾患を「当該疾患」という。
【００２４】 本発明は、本発明の放出制御型経口剤形の有効量をそれを必要とする患者に投
与することによる「当該疾患」の治療方法を提供する。
【００２５】 本発明は、さらに「当該疾患」治療用薬剤の製造における本発明の放出制御型
経口剤形の使用も提供する。
【００２６】 本発明は、本発明の放出制御型経口剤形を含有する「当該疾患」の治療におい
て使用する医薬上の組成物も提供する。
【００２７】 以下の例により、本発明を説明する。示されている重量は遊離塩基重量である
（pfb＝完全な遊離塩基（pure free base）。メッシュサイズは米国標準である 。
【００２８】
【表１３】
【００２９】
【表１４】 *下記の組成のモノ、ジおよびトリグリセリドならびにポリエチレングリコール モノエステルおよびジエステルの特定の混合物： ゲルシーレ50/13（Gattefosse、分析証明書）： 遊離グリセロール含量：＜３％ カプリル酸：＜３％ カプリン酸：＜３％ ラウリン酸：＜５％ ミリスチン酸：＜５％ パルミチン酸：４０〜５０％ ステアリン酸：４８〜５８％ ゲルシーレ50/02（Gattefosse、分析証明書）： 遊離グリセロール含量：＜３％ カプリル酸：＜３％ カプリン酸：＜３％ ラウリン酸：４〜１４％ ミリスチン酸：２〜１２％ パルミチン酸：３２〜４２％ ステアリン酸：３７〜４７％** ３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸プロピルエステル
【００３０】 実施例１および２についての方法： ワックスを一緒に約６０℃で融解させ、没食子酸プロピルと混合した。化合物
Ｘをプロピレングリコールに溶解させ、該ワックスに混合した。該混合物をサイ
ズ３ハードゼラチンカプセルシェルに充填した。
【００３１】 放出特性 ＵＳＰの第２機構に適合する溶解装置 媒質：１ｍＭ ＨＣｌ 容量：５００ｍＬ 温度：３７℃ 撹拌翼速度：５０ｒｐｍ
【００３２】
【表１５】
【００３３】
【表１６】
【００３４】
【表１７】
【００３５】 錠剤を、以下の方法で調製する： １．薬剤と少量の賦形剤とを予め混合する。 ２．高せん断造粒によって湿式造粒する。 ３．流動床またはオーブンプロセスによって顆粒を乾燥させる。 ４．粉砕ミルを通してスクリーンに付す。 ５．残りの賦形剤と薬剤顆粒とを混合する。 ６．ステアリン酸マグネシウムを用いて滑沢化する（lubricate）。 ７．打錠する。 ８．錠剤をポリマーでコーティングする。
【００３６】 シールコーティング溶液： オーパドライクリア（YS-1-9025A）の１０％固体濃度の精製水中溶液を、オー
パドライクリア１００ｇを精製水９００ｇ中に溶かすことで製造した。
【００３７】 ポリマーコーティング： エチルセルロース（スリリースクリア（Surelease clear）（E-7-19010））お
よびオーパドライクリア（YS-1-9025A）を含有する下記の組成のポリマーコーテ
ィング分散剤を製造し、シールコートしたビーズを４〜５％重量増でポリマーコ
ーティングするのに用いた。
【００３８】
【表１８】
【００３９】 ベクター（Vector）ＬＤＣＳパンを用いて７００ｇのコア錠をオーパドライクリ
ア（YS-1-9025A）シールコーティング溶液で重量が３％増加するまでコーティン
グした。ついで、スリリース／オーパドライコーティング分散剤を用いて、該シ
ールコート錠剤を４〜５％重量増加までポリマーコーティングした。
【００４０】
【表１９】
【００４１】
【表２０】
【００４２】 錠剤を、次の方法で調製する： １．薬剤と少量の賦形剤とを予め混合する。 ２．スリリース分散剤とともに混合物を高剪断造粒機を用いて造粒し、得られた
顆粒を湿式スクリーンに付す。 ３．流動床によって顆粒を乾燥させる。 ４．粉砕ミルを通してスクリーンに付す。 ５．残りの賦形剤と薬剤顆粒とを混合する。 ６．ステアリン酸マグネシウムを用いて滑沢化する。 ７．打錠する。 ８．錠剤をポリマーでコーティングする。
【００４３】 シールコーティング溶液：オーパドライクリア（YS-1-9025A）１００ｇを精製水
９００ｇ中に溶解させることにより、オーパドライクリアの１０％固体濃度の精
製水中溶液を製造した。
【００４４】 ポリマーコーティング：エチルセルロース（スリリースクリア（E-7-19010）） およびオーパドライクリア（YS-1-9025A）を含有する下記の組成のポリマーコー
ティング分散剤を製造し、シールコート錠剤を４〜５％重量増でポリマーコーテ
ィングするのに用いた。
【００４５】
【表２１】
【００４６】 ベクターＬＤＣＳパンを用いて７００ｇのコア錠をオーパドライクリアシールコ
ーティング溶液で重量が３％増加するまでコーティングした。ついで、スリリー
ス／オーパドライコーティング分散剤を用いて４〜５％重量増でポリマーコーテ
ィングした。
【００４７】
【表２２】
【００４８】
【表２３】
【００４９】 錠剤を、以下の方法で調製する： １．薬剤と少量の賦形剤とを予め混合する。 ２．残りの賦形剤と予め混合した薬剤とを混合する。 ３．ステアリン酸マグネシウムを滑沢混合する。 ４．圧縮製剤する。 ５．錠剤をポリマーでコーティングする。
【００５０】 シールコーティング溶液：オーパドライクリア（YS-1-9025A）１００ｇを精製水
９００ｇ中に溶解させることにより、１０％固体濃度のオーパドライクリアの精
製水中の溶液を作成した。
【００５１】 ポリマーコーティング：エチルセルロース（スリリースクリア（E-7-19010）） およびオーパドライクリア（YS-1-9025A）を含有する下記の組成のポリマーコー
ティング分散液を製造し、シールコート錠剤のポリマーコーティングに４％重量
増で用いた。
【００５２】
【表２４】
【００５３】 ベクターＬＤＣＳパンを用いて７００ｇの中心錠をオーパドライクリア シール
コーティング溶液で重量が３％増加するまでコーティングした。ついで、スリリ
ース／オーパドライコーティング分散剤を用いてシールコート錠剤を４〜５％重
量増加でポリマーコーティングした。
【００５４】
【表２５】
【００５５】
【表２６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ６０／０７７，４８０ (32)優先日 平成10年３月11日(1998．3．11) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイ ション ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19406− 0939、キング・オブ・プルシア、スウェー ドランド・ロード709番 (72)発明者 ロバート・グリネック アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、スウェードラン ド・ロード709番、スミスクライン・ビー チャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 スーザン・マリー・ミロソビッチ アメリカ合衆国19426−0989ペンシルベニ ア州カレッジビル、サウス・カレッジビ ル・ロード1250番、スミスクライン・ビー チャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ウィリアム・ムルドゥーン アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、スウェードラン ド・ロード709番、スミスクライン・ビー チャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ローレンス・ルソー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ジョゼフ・ソーア アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、スウェードラン ド・ロード709番、スミスクライン・ビー チャム・ファーマシューティカルズ Ｆターム(参考） 4C076 AA38 AA42 AA54 AA94 BB01 CC01 DD26 DD29 DD30 DD41 DD46 EE23 EE31 EE32 FF21 FF31 GG16 4C086 AA01 CB14 MA35 MA37 MA52 NA12 ZA15 ZA16

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の組成： 【表１】 を打錠し、可塑剤を含むヒドロキシメチルセルロース水性分散剤からなる１０％
    固体濃度の精製水中シールコーティング溶液を用いて重量が３％増加するまでコ
    ーティングし、つづいてオレイン酸、水酸化アンモニウムおよび可塑剤を含むエ
    チルセルロース水性分散剤からなるコーティング剤、あるいはオレイン酸および
    水酸化アンモニウムを含むエチルセルロース水性分散剤および可塑剤を含むヒド
    ロキシプロピルメチルセルロース水性分散剤の混合物でコーティングした、［Ｒ
    −（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２．２．２］
    オクト−３−イル）アセトニトリル一塩酸を含有する放出制御型経口剤形。
  2. 【請求項２】 さらに、クエン酸二水素ナトリウムおよび／またはコロイド
    二酸化ケイ素および／またはステアリン酸マグネシウムおよび／または平均粒径
    １００ミクロンの微結晶セルロースを含み；薬剤の３５〜５０％が８時間以内に
    水中に放出されるように、可塑剤を含むヒドロキシメチルセルロース水性分散剤
    からなる１０％固体濃度の精製水中シールコーティング溶液を用いて重量が３％
    増加するまでコーティングし、つづいてオレイン酸、水酸化アンモニウムおよび
    可塑剤を含むエチルセルロース水性分散剤からなるコーティング剤、あるいはオ
    レイン酸、水酸化アンモニウムおよび可塑剤を含むエチルセルロース水性分散剤
    およびポリエチレングリコール可塑剤を含むヒドロキシプロピルメチルセルロー
    ス水性分散剤の混合物でコーティングした、請求項１記載の剤形。
  3. 【請求項３】 クエン酸二水素ナトリウムを３．００ｍｇ／錠剤（２．０％
    ）のレベルで、および／またはコロイド二酸化ケイ素を０．７５ｍｇ／錠剤（０
    ．５０％）のレベルで、および／またはステアリン酸マグネシウムを１．１２５
    ｍｇ／錠剤（０．７５％）のレベルで、および／または微結晶セルロースを３２
    ．５ｍｇ／錠剤（２１．７％）のレベルで含む請求項２記載の剤形。
  4. 【請求項４】 圧縮前にオレイン酸、水酸化アンモニウムおよび可塑剤を含
    むエチルセルロース水性分散剤を用いて組成物を湿式造粒してなる請求項１記載
    の剤形。
  5. 【請求項５】 エチルセルロース分散剤が７．５〜１５．０ｍｇ／錠剤（５
    ．０〜１０．０％）のレベルである請求項４記載の剤形。
  6. 【請求項６】 さらにクエン酸二水素ナトリウムおよび／またはステアリン
    酸マグネシウムおよび／または平均粒径５０ミクロンの微結晶セルロースを含み
    ；薬剤の６０〜７５％が８時間以内に水中に放出されるように、可塑剤を含むヒ
    ドロキシメチルセルロース水性分散剤からなる１０％固体濃度の精製水中シール
    コーティング溶液を用いて重量が３％増加するまでコーティングし、つづいてオ
    レイン酸、水酸化アンモニウムおよび可塑剤を含むエチルセルロース水性分散剤
    からなるコーティング剤、あるいはオレイン酸、水酸化アンモニウムおよび可塑
    剤を含むエチルセルロース水性分散剤および可塑剤を含むヒドロキシプロピルメ
    チルセルロース水性分散剤の混合物でコーティングした、請求項４または５記載
    の剤形。
  7. 【請求項７】 クエン酸二水素ナトリウムを１．５０ｍｇ／錠剤（１．０％
    ）のレベルで、および／またはステアリン酸マグネシウムを１．１２５ｍｇ／錠
    剤（０．７５％）のレベルで、および／または微結晶セルロースを３７．５ｍｇ
    ／錠剤（２５％）のレベルで含む請求項６記載の剤形。
  8. 【請求項８】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース水性分散剤がポリエチ
    レングリコール可塑剤を含有し、および／またはエチルセルロース水性分散剤が
    分画ココナッツオイル可塑剤を含有する請求項１〜７いずれか１項記載の剤形。
  9. 【請求項９】 次の組成： 【表２】 シールコーティング溶液：オーパドライクリア（YS-1-9025A）１００ｇを精製水
    ９００ｇ中に溶かすことで製造した１０％固体濃度の精製水中のオーパドライク
    リアの溶液（重量が３％増加するまで）； ポリマーコーティング：（４〜５％の重量増） 【表３】 を有する請求項１記載の放出制御型経口剤形。
  10. 【請求項１０】 次の組成： 【表４】 シールコーティング溶液：オーパドライクリア（YS-1-9025A）１００ｇを精製水
    ９００ｇ中に溶かすことで製造した１０％固体濃度の精製水中のオーパドライク
    リアの溶液（重量が３％増加するまで）； ポリマーコーティング：（４％の重量増）： 【表５】 を有する請求項１記載の放出制御型経口剤形。
  11. 【請求項１１】 次の組成： 【表６】 を造粒し、打錠し、薬剤の４０〜６５％が８時間以内に水中に放出されるように
    、可塑剤を含むヒドロキシプロピルメチルセルロース水性分散剤からなる１０％
    固体濃度の精製水中シールコーティング剤を用いて重量が３％増加するまでコー
    ティングし、つづいてオレイン酸、水酸化アンモニウムおよび可塑剤を含むエチ
    ルセルロース水性分散剤、あるいはオレイン酸、水酸化アンモニウムおよび可塑
    剤を含むエチルセルロース水性分散剤およびポリエチレングリコール可塑剤を含
    むヒドロキシプロピルメチルセルロース水性分散剤の混合物でコーティングした
    、［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２．２
    ．２］オクト−３−イル）アセトニトリル一塩酸を含有する放出制御型経口剤形
    。
  12. 【請求項１２】 さらにクエン酸二水素ナトリウムおよび／またはステアリ
    ン酸マグネシウムを含む請求項１１記載の剤形。
  13. 【請求項１３】 クエン酸二水素ナトリウムを１．５０ｍｇ／錠剤（１．０
    ％）のレベルで、および／またはステアリン酸マグネシウムを１．１２５ｍｇ／
    錠剤（０．７５％）のレベルで含む請求項１２記載の剤形。
  14. 【請求項１４】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース水性分散剤がポリエ
    チレングリコール可塑剤を含み、および／またはエチルセルロース水性分散剤が
    分画ココナッツオイル可塑剤を含む請求項１１〜１３いずれか１項記載の剤形。
  15. 【請求項１５】 次の組成： 【表７】 シールコーティング溶液：オーパドライクリア（YS-1-9025A）１００ｇを精製水
    ９００ｇ中に溶かすことで製造した１０％固体濃度の精製水中オーパドライクリ
    ア溶液； ポリマーコート：（４〜５％の重量増）： 【表８】 を有する請求項１１記載の放出制御型経口剤形。
  16. 【請求項１６】 ハードゼラチンカプセル中に、［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メ
    トキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ア
    セトニトリル一塩酸（化合物Ｘ） ０．０４％ pfb w/wと、ゲルシーレ50/02（F
    r Ph）に対するゲルシーレ50/13（EP）の比が＞０．０２であるゲルシーレ50/13
    （EP）およびゲルシーレ50/02（Fr Ph）からなる全モノ、ジおよびトリグリセリ
    ドならびにポリエチレングリコールモノエステルおよびジエステル ９８．５〜
    ９９．５％w/wとを含む放出制御型経口剤形であって、化合物Ｘ ０．１０ｍｇ ／カプセル pfbを含み、１ｍＭ ＨＣｌ中のカプセルの放出特性が８時間後に２
    ０〜６０％である剤形。
  17. 【請求項１７】 ８時間後の放出特性が２０〜４０％または３０〜６０％で
    ある請求項１６記載の剤形。
  18. 【請求項１８】 ゲルシーレ50/13 ９７．４１％とゲルシーレ50/02 ２．
    ００％、またはゲルシーレ50/13 ９４．４１％とゲルシーレ50/02 ５．００％
    を含んでなる請求項１６または１７記載の剤形。
  19. 【請求項１９】 さらにプロピレングリコールを含んでなる請求項１６〜１
    ８いずれか１項記載の剤形。
  20. 【請求項２０】 プロピレングリコールを０．４５％ w/wで含んでなる請求
    項１９記載の剤形。
  21. 【請求項２１】 さらに３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸プロピルエス
    テルを含んでなる請求項１６〜２０いずれか１項記載の剤形。
  22. 【請求項２２】 ３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸プロピルエステルを
    ０．１０％ w/wで含んでなる請求項２１記載の剤形。
  23. 【請求項２３】 化合物Ｘ ０．０４％ pfb w/wを含んでなる請求項１６〜
    ２２いずれか１項記載の剤形。
  24. 【請求項２４】 ハードゼラチンカプセルにおいて、 【表９】 から選択された請求項１６記載の剤形。
  25. 【請求項２５】 成分の混合を含んでなる、請求項１〜２４いずれか１項記
    載の剤形の製造方法。
  26. 【請求項２６】 請求項１〜２４いずれか１項記載の剤形の有効量をそれを
    必要とする患者に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるアルツハイマー
    症を包含する痴呆の治療および／もしくは予防ならびに／またはアルツハイマー
    病に罹患しているかまたは罹患する危険性のある患者における非アミロイド発生
    経路に沿ったアミロイド前駆体タンパク質プロセッシングの促進方法。
  27. 【請求項２７】 哺乳動物におけるアルツハイマー症を包含する痴呆の治療
    および／もしくは予防用ならびに／またはアルツハイマー病に罹患しているかも
    しくは罹患する危険性のある患者における非アミロイド発生経路に沿ったアミロ
    イド前駆体タンパク質プロセッシングの促進用の薬剤の製造における請求項１〜
    ２４いずれか１項記載の剤形の使用。
  28. 【請求項２８】 請求項１〜２４いずれか１項記載の剤形を含んでなる、哺
    乳動物におけるアルツハイマー症を包含する痴呆の治療および／もしくは予防に
    おける使用用ならびに／またはアルツハイマー病に罹患しているかもしくは罹患
    する危険性のある患者における非アミロイド発生経路に沿ったアミロイド前駆体
    タンパク質プロセッシングの促進用の医薬組成物。
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