KR20070050081A - 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을포함하는 연장 방출형 펠렛 제형, 이의 제조방법 및 이의용도 - Google Patents

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토마스 프리들
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 프라미펙솔(pramipexole) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택된 활성 성분과 하나 이상의 방출 개질 부형제를 포함하는 연장 방출형 펠렛에 관한 것이다.
프라미펙솔, 방출 개질 부형제, 활성 성분, 연장 방출형 펠렛, 서방출 펠렛, 파킨슨 병, 핫멜트 과립화, 용융 펠렛화

Description

프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 연장 방출형 펠렛 제형, 이의 제조방법 및 이의 용도{Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof}
발명의 분야
본 발명은 프라미펙솔(pramipexole) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 연장 방출형(extended release) 펠렛 제형, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
프라미펙솔은 공지된 도파민 D2 수용체 작용제이다. 이는 에르고트 유래의 약물, 예를 들면, 브로모크립틴 또는 퍼골라이드로부터 구조적으로 상이하다. 이는 또한 완전한 작용제이며 도파민 수용체의 도파민 D2 부류에 대한 수용체 선택도를 갖는다는 점에서 약리학적으로 독특하다.
프라미펙솔은 화학적으로 분자식이 C1OH17N3S이고 상대 분자량이 211.33인 (S)-2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-(프로필아미노)벤조티아졸로서 지칭된다. 화학식은 다음과 같다:
Figure 112007019908323-PCT00001
통상 사용되는 염 형태는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물(분자식 C1OH21Cl2N3OS; 상대 분자량: 302.27). 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물은 백색 내지 회백색이며, 무미건조한 결정질 분말이다. 296 내지 301℃의 온도 범위에서 분해되면서 용융된다. 이 물질은 물 속에서는 20% 미만, 메탄올 속에서는 약 8%, 에탄올 속에서는 약 0.5% 가용성이 있으며, 디클로로메탄 속에서는 실질적으로 불용성이다. 프라미펙솔은 하나의 키랄 중심을 갖는 키랄 화합물이다. 순수한 (S)-거울상이성체는 합성 도중에 중간체 중의 하나의 키랄 재결정화 키랄 재결정화에 의해 합성 공정으로부터 수득된다.
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물은 가용성이 높은 화합물이다. 수용해도는 20mg/ml 초과이며 완충 매질 속에서의 용해도는 일반적으로 pH 2 내지 pH 7.4에서 10mg/ml 이상이다. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물은 흡습성이 없으며, 결정 특성이 높다. 제분시에 결정 개질(1수화물)은 변하지 않는다. 프라미펙솔은 고상에서 매우 안정하지만, 용액 속에서는 약간 민감성이다.
프라미펙솔 중간체 방출(IR) 정제는 먼저 1997년에 미국에서 허가되었고, 향후 수년간에 걸쳐서 유럽 연합(EU), 스위스, 캐나다 및 남미 뿐만 아니라 동유럽, 근동(Near East) 및 아시아에서 시판 승인되었다.
프라미펙솔 IR 정제는 EU 및 US에서는 레보도파(levodopa)와 함께 초기 파킨 슨씨 병 또는 진행된 파킨슨씨 병의 징후 및 증상의 치료용으로 알려져 있다. IR 정제는 1일 3회 복용해야 한다.
약동학적 관점에서, 프라미펙솔 IR 정제는 경구 투여 후 신속하고도 완전히 흡수된다. 절대 생체이용율은 90% 초과이며 최대 플라즈마 농도는 1 내지 3시간내에 발생한다. 흡수율은 음식 섭취에 의해 감소되지만, 전체적인 흡수도가 감소되는 것은 아니다. 프라미펙솔은 선형 동역학 및 상대적으로 작은 통원 환자 변동의 플라즈마 수준을 나타낸다. 반감률(t1 /2[h])은 소아에게는 8시간 내지 성인에게는 12시간까지 변한다.
통상 공지되어 있는 바와 같이, 활성 성분의 개질된 제어 방출은 권장된 1일 섭취량을 감소시킴으로써 환자의 투여 계획을 단순화하고, 환자의 순응도를 향상시키고, 예를 들면, 높은 플라즈마 피크와 관련된 반작용을 약화시킨다. 개질된 방출 약제학적 제제는 시간내에 혼입된 활성 성분들의 방출을 조절하며, 제어된, 연장된, 지속된, 지연된, 서방출(slow release) 또는 연장 방출되는 제제를 포함하므로, 치료 또는 편의물이 신속하게 용해되는 투여 형태 또는 용액, 예를 들면, 종래의 투여 형태에 의해 제공되지 않도록 성취된다.
약제학적 제제로부터 활성 성분의 개질된 또는 연장 방출은 상기의 활성 성분을 친수성 매트릭스 속에 균질하게 삽입시킴으로써 물리적 또는 화학적 꼬임, 이온 또는 결정질 상호작용, 착체 형성, 수소 결합 또는 판 데르 바알스 힘에 의해 함께 지지되는, 가용성이거나, 부분적으로 가용성이거나, 불용성 망상의 점성 친수성 중합체에 의해 성취될 수 있다. 상기의 친수성 매트릭스는 물과 접촉시에 팽윤 되어 활성 성분이 중합체성 망상을 통한 확산, 겔층의 마모, 중합체의 용해 또는 상기 방출 메카니즘의 조합에 의해 시간내에 서서히, 점진적으로 연속해서 방출되는 보호 겔층을 생성한다.
그러나, 약물이 프라미펙솔 디하이드로클로라이드의 경우에서와 같이, 용해도가 비교적 높은 약물인 경우, 개질된, 연장된 또는 지속 방출 및 취급 특성이 적합하게 조합된 투여 형태를 제형화하기는 어려운 것으로 입증된다.
프라미펙솔의 제어 방출 약제학적 조성물을 제공하기 위해 선행 문헌에 기재된 다수의 대안은 다음과 같다:
국제 공개공보 제WO 2004/010997호에는, 당해 정제의 고형 분획 예에서 인장 강도가 약 0.15kNcm2 이상, 바람직하게는 약 0.175kNcm2 이상, 보다 바람직하게는 약 0.2kNcm2 이상인 전분 및 친수성 중합체를 포함하는 매트릭스에 분산되어 있는, 수용성 프라미펙솔 염을 포함하는 경구로 전달 가능한 정제 형태의 지속 방출 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 이의 기재는 고속 정제화 작업 도중에 경도 수율이 충분히 높으며, 특히 피막층의 도포 도중에 내마모성을 갖는 조성물을 제공하는 데 집중된다. 바람직한 양태에 따르면, 정제 약 35 내지 약 50중량%의 양의 HPMC 유형 2208(a), 및 정제의 약 45 내지 약 65중량%의 양의 고형 분획에서 인장 강도가 약 0.15kNcm-2 이상인 예비젤라틴화 전분(b)(여기서, 코어는 실질적으로 정제의 약 2 내지 약 7중량%로 구성되는 피막 속에 함유되어 있으며, 피막은 에틸셀룰로즈를 기본으로 한 소수성 또는 수불용성 성분 및 HPMC를 기본으로 한 공극 형성 성분을 에틸셀룰로즈를 기본으로 한 성분의 약 1 내지 약 40중량%의 양으로 포함한다)를 포함하는 매트릭스 내에 분산되어 있는, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물을 약 0.375, 0.75, 1.5, 3 또는 4.5mg의 양으로 포함하는 코어를 갖는 경구로 전달 가능한 정제 형태의 약제학적 조성물이 제공된다.
게다가, 국제 공개공보 제WO 2004/010999호에는, 치료학적으로 유효한 양의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구로 전달 가능한 약제학적 조성물 기재되어 있다[당해 조성물은 시험관내 방출 프로파일(a)(여기서, 프라미펙솔의 평균 약 20% 미만이 표준 용해 시험에서 조성물을 위치시킨 지 2시간내에 용해된다), 및 1회분 용량을 건강한 성인에게 경구 투여한 후의 생체내 프라미펙솔 흡수 프로파일(b)(여기서, 20% 흡수율의 평균에 도달하는 시간은 약 2시간 초과이고/이거나, 40% 흡수율의 평균에 도달하는 시간은 약 4시간 초과이다) 중의 하나 이상을 나타낸다]. 그러나, 실용적으로, 이는 1일 1회 투여용으로 계획된 개질 또는 제어 방출 프로파일을 갖는 임의의 제형은 이러한 프로파일을 조절하는 방법을 교시하는 원리가 결여된 상기의 요건을 충족시킬 것으로 나타난다. 모든 예는 정제에 관한 것이지, 피복된 펠렛에 관한 것이 아니다.
매트릭스 시스템을 갖는 생체내 흡수 프로파일은 위장 전이 시간이 상이하기 때문에 흔히 매우 다양하다. 펠렛, 예를 들면, 다중 미립 연장 방출형 펠렛 제형은 위장관에 분포하며, 따라서 흡수도 및 흡수율에서 다양성이 감소된다. 게다가 상이한 투여 강도는 동일한 연장 방출형 펠렛 유형을 캡슐로 충전시킴으로써 상이 한 양의 용이하게 성취될 수 있다. 재생 가능한 흡수율은 프라미펙솔에게는 강제적이며, 넓은 범위의 치료 용량 강도가 존재하며, 이러한 특성은 위에서 언급한 소정의 에에 걸쳐서 프라미펙솔 연장 방출형 펠렛의 상당한 이점을 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은 캡슐내에 충전될 수 있으며 1일 1회 경구 투여용으로 적합한 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 연장 방출형 펠렛 제형을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 캡슐내에 충전될 수 있으며 1일 장기 투여 효과를 제공하기에 적합하고 환자들이 이들의 증상을 1일 1회 투여 용량으로 치료하게 할 수 있으며, 활성 성분의 방출 프로파일을 pH 값에 좌우되거나 좌우되지 않는 선택된 방출 프로파일에 따라 조절할 수 있게 하는, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 펠렛 제형을 제공하는 것이다. 게다가, 펠렛 제형의 제조방법도 제공된다.
발명의 설명
놀랍게도, 1일 1회 연장 방출형(또는 서방출) 펠렛 및 2개의 대안의 제형 소(foumulation principle)로서 제형에서 사용될 수 있는 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 상이한 방출률 유형이 pH 값에 좌우되거나 좌우되지 않도록 함을 밝혀내었다.
본 발명의 한 가지 양태는 프라미펙솔 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 하나 이상의 방출 개질 부형제로부터 선택된 활성 성분을 포함하는 연장 방출형 펠렛에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 활성 성분이 바람직하게는 지질, 왁스 및 수불용성 중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 방출 개질 부형제에 의해 형성되는 매트릭스내에 삽입되어 있는 연장 방출형 펠렛에 관한 것이다.
또한, 하나 이상의 방출 개질 부형제가 혼입되어 있는 피막 및 코어를 포함하는 연장 방출형 펠렛이 바람직하다.
또한, 활성 성분이 코너내에 혼입되어 있는 연장 방출형 펠렛이 바람직하다.
또한, 피막이, 활성 성분을 포함하는 적어도 제1 층과 당해 제1 층을 둘러싸며 에틸셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 폴리비닐아세테이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 및 암모니오 메타크릴레이트 공중합체로부터 선택된 하나 이상의 방출 개질 부형제를 포함하는 제2 층을 포함하는 연장 방출형 펠렛이 바람직하다.
제2 층이 바람직하게는 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 하나 이상의 수용성 부형제를 추가로 포함하는 연장 방출형 펠렛이 가장 바람직하다.
제2층이 바람직하게는 메타크릴산 공중합체, 유형 A 및 유형 B로부터 선택된 장용 피복 중합체를 추가로 포함하는 연장 방출형 펠렛이 특히 바람직하다.
제2 층이 장용 피복 중합체 약 10 내지 약 85중량%와 수불용성 중합체 약 15 내지 약 75중량%를 포함하는 연장 방출형 펠렛이 특히 바람직하다.
코어가 사카라이드, 예를 들면, 사카로즈, 전분, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 미정질 셀룰로즈를 포함하는 연장 방출형 펠렛이 보다 특히 바람 직하다.
추가의 양태에 있어서, 본 발명은
- 불활성 펠렛 코어,
- 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 활성 성분층, 임의의 하나 이상의 습윤 결합제 및 기타 부형제인 제1 층 및
- 하나 이상의 수불용성 중합체 및 임의의 공극 형성제(a)(생성된 펠렛은 pH-독립적 시험관내 방출 특성을 갖는다) 또는
pH 의존성 장용 피복 중합체와 pH-독립적 수팽윤성 중합체와의 혼합물(b)[생성된 펠렛은 pH 6.8 이하의 산성 pH 값에서 영차(zero order)에 가까운 시험관내 방출 특성을 가지며, pH 6.8 이상에서 방출이 가속되고 pH 7.3 이상에서는 방출이 보다 가속된다]을 포함하는 연장 방출형 피막인, 제1 층 위에 공급되는 제2 층을 포함하는 연장 방출형 펠렛 제형에 관한 것이다.
용어 "층"은 광의로는 또한 피막 또는 막, 또는 소정의 두께를 가지며 약제학적 섹터에서 사용되는 임의의 유형의(부분적으로 또는 완전히) 포위 재료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
불활성 펠렛 코어 및 제1 층의 활성 소(active principle)를 사용하는 대신에, 펠렛은 또한 습식 압출법 또는 용융 압출법으로 부형제와 함께 활성 소를 압출시켜 형성할 수 있다.
본 발명에 따르는 경구 투여용의 연장 방출형 제형(a) 및 제형(b)은 제형의 시험관내 방출 특성 및 시간이 바람직하게는 1일 1회 투여로 목적하는 생체내 플라 즈마 프로파일을 달성하기에 가장 적합하도록 선택하고 추정하게 한다. 따라서, 2개 상이한 제형 소가 펠렛용으로 개발되어 왔다. 2개의 제형 소는 상이한 방출률 유형 및 상이한 pH 의존성이 이용된다. 이러한 또 다른 제형은, 환자가 증상을 1일 1회 투여 용량으로 치료하게 하여 환자 편의성 및 순응도가 증가하기 때문에, 연장 방출형 약물 전달이 환자에게 유리하다.
이전에 또는 이후에 사용되는 용어 "시험관내 방출 특성"은 시험관내 실험용으로 통상 사용되는 일종의 액상 매질 속에서 수득되는 방출 특성에 관한 것이다(여기서, 연장 방출형 제형으로부터 활성 성분의 방출은, 즉 예를 들면, 시험관내 용해 매질 속에서 뿐만 아니라, 체액 또는 모의 체액, 보다 특히 위액 속에서 발생할 수 있다).
본 발명의 구성에 있어서, 용어 "연장된" 방출은, 중간체 방출과는 반대로, 활성 성분이 pH 값에 좌우되거나 좌우되지 않고 때로는 보다 느리게 또는 보다 빠르게 시간이 지남에 따라 점진적이고도 연속적으로 유리되는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 이 용어는, 제형이 경구 투여 직후 충분한 투여 용량의 활성 성분를 방출시키지 않으며, 제형이 서방출로 대체 가능한 연장 방출에 대한 선명도에 따라, 투여 빈도를 감소시킴을 나타낸다. 느린 또는 연장 방출 투여 형태는 연장된 작용, 지속 방출 또는 개질된 방출 투여 형태와 유사하게 사용된다. 바람직하게는, 연장 방출 투여 형태는 종래의 투여 형태(예를 들면, 용액 또는 즉각적으로 약물이 방출되는 종래의 고형 투여 형태)로서 나타나는 것에 비하여 환자 순응도 또는 치료 성과가 상당히 증가하거나 투여 빈도가 2배 이상 감소한다.
본 발명의 교시에 따르면, 두 가지 유형의 연장 방출형 펠렛 제형은 상이한 시험관내 방출 특성을 나타내는 것으로 이용된다. 두 가지 유형은 동일한 구조, 즉 불활성 펠렛 코어, 및 제1 층 및 이러한 순서대로 도포되는 제2 층을 가지며, 제1 층은 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 임의의 결합제 및 추가의 부형제를 포함하는 활성 성분층을 나타내고, 제2 층은 공극 형성제를 갖는 수불용성 중합체, 또는 즉 위액에 대해 내성이 있는 장용 피복 중합체와 비용해성 수팽윤성 중합체와의 혼합물을 포함하는 작용성 피막을 나타낸다.
본 발명에 따르면, "제형(a)"에서 펠렛 제형은 위에서 (a)에서 정의한 바와 같은 제2 층을 갖는 것으로 이해되며, "제형(b)"에서 펠렛 제형은 위에서 (b)에서 정의한 바와 같은 제2 층을 갖는 것으로 이해되는 반면, 제형(a)와 제형(b)의 불활성 펠렛 코어 및 제1 층 조성물은 동일하다.
본 발명의 연장 방출형 펠렛 제형(a)는 수불용성 중합체를 바람직하게는 제2 층에서 공극 형성제로 도포시켜 pH 값이 광범위하게 독립적인 지수의 (1차) 시험관내 방출 특성을 유도한다. 본 발명의 연장 방출형 펠렛 제형(b)은 pH 의존성 장용 피복 중합체와 pH-독립적 수팽윤성 중합체와의 혼합물을 도포하며, 생성된 층은 pH 6.8 이하의 산성 pH 값에서 장기간에 걸쳐서 영차에 가까운 시험관내 방출 특성을 가지며, pH 6.8 이상에서 방출이 가속되고 pH 7.3 이상에서 방출이 보다 가속된다. 대부분의 약물에 대하여 영차에 가까운 방출률 외에도, 후자는 추가로 약물 방출이 실질적으로 될 때까지의 특정한 지연 시간을 특징으로 하며, 대부분의 약물이 방출된 후, 점근선에 도달할 때까지 방출 프로파일을 편평화 함을 특징으로 한다. 이 로 인해 S상 결장 프로파일, 즉 S형 용해 프로파일이 생성된다.
영차에 가까운 시험관내 방출 특성은 실제로 일정한 상승 구배를 갖는 곡선을 나타낸다.
본 발명의 두개의 또 다른 펠렛 제형(a) 및 제형(b)에 존재하는 불활성 펠렛 코어는 사카라이드, 바람직하게는 폴리사카라이드, 셀룰로즈 또는 셀룰로즈 유도체, 전분 및/또는 왁스를 포함한다. 코어가 사카라이드로 이루어지거나 필수적으로 사카라이드, 바람직하게는 폴리사카라이드 또는 셀룰로즈, 특히 바람직하게는 사카로즈 또는 미정질 셀룰로즈로 이루어지는 경우가 바람직하다. 미정질 셀룰로즈가 가장 바람직하다. 코어의 크기는 체 분획이 0.1 내지 3.0mm, 바람직하게는 0.5 내지 1.5mm일 수 있다. 불활성 펠렛 코어가 미정질 셀룰로즈로 이루어지거나, 필수적으로 미정질 셀룰로즈로 이루어지는 경우, 도포되는 제2 층의 두께는 다른 코어 재료를 사용하는 경우, 예를 들면, 코어가 사카로즈로 구성되는 경우에 비하여 크게 감소될 수 있다. 따라서, 방출 제어 중합체성 제제의 양 및 전체 분무 용적 뿐만 아니라 피복 분산액 또는 용액을 도포하는 가공 시간은 활성 성분에 대한 방출 프로파일이 유지될 수 있는 동안에 상당히 감소될 수 있다. 관련된 이점은 사용되는 부형제 및 용매 재료의 양을 감소시키고, 가공 시간을 감소시키고, 실시 양태는 비용이 절약된다.
용어 "필수적으로 이루어진"은 원칙적으로 존재를 배제하지 않는 의미인 것으로 이해된다.다른 성분 중에서 언급된 의무적인 성분 이외에, 후자는 그 존재가 제형의 본질적인 특성에 영향을 미치지 않는 부형제일 수 있다.
본 발명의 펠렛 제형(a) 및 제형(b)에 따르면, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 임의의 하나 이상의 결합제 및 추가의 부형제를 포함하는 불활성 코어 펠렛 위에 제1 층 또는 피막이 제공된다. 제1 층 또는 피막의 두께는 일반적으로 0.5 내지 25μm, 바람직하게는 1 내지 5μm이다.
활성 성분 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 환자의 목적하는 치료에 적합한 임의의 양으로 존재할 수 있다. 프라미펙솔의 바람직한 염은 디하이드로클로라이드 염, 가장 바람직하게는 1수화물의 형태로 존재한다. 통상의 양은 프라미펙솔 염 약 0.1 내지 약 5mg이다. 바람직한 양태에 따르면, 예를 들면, 무수 염기 0.524mg에 상응하는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 0.750mg은 정제로 압착되거나 캡슐 속에 충전된 모든 펠렛이 목적하는 투여 강도를 수득하는 것을 고려하여, 본 발명에 따르는 연장 방출형 캡슐 또는 정제 제형에서 사용된다. 바람직하게는, 연장 방출형 펠렛은 경질 캡슐에 충전되지만, 또한 정제로 추가의 부형제와 함께 펠렛을 압착시키는 것이 가능하다.
그러나, 치료하기에 적합한 활성 성분의 임의의 다른 양은 하나의 캡슐 속에 존재하는 펠렛의 총 수인 프라미펙솔 또는 염의 양이 1일 투여 용량을 1 내지 소수로, 예를 들면, 1회에 투여되는 캡슐 1 내지 약 4개로 제공하기에 충분하다는 유일한 전제하에 사용될 수 있다. 바람직하게는 충분한 1일 투여 용량은 1회분의 캡슐 속에 전달된다. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 등가물로서 나타내는 프라미펙솔 염의 양, 즉 캡슐 1개당 약 0.1 내지 약 10mg, 또는 조성물의 약 0.05 내지 약 5중량%는 일반적으로 적합하다. 바람직하게는, 캡슐 1개당 약 0.2 내지 약 6mg의 양, 보다 바람직하게는 캡슐 1개당 약 0.3 내지 약 5mg의 양이 존재한다. 캡슐 1개당 특별한 투여 용량은, 예를 들면, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 0.375, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 3.0 및 4.5mg을 포함한다. 치료학적으로 유효한 양으로 구성되는 양은 치료하고자 하는 질환, 상기 질환의 중증도 및 치료하고자 하는 환자에 따라 변한다.
제1 층에 존재하는 결합제는 약제학적 분야에서 사용되는 바와 같은 임의의 적합한 습윤 결합제일 수 있다. 예로는 물과 접촉시에 팽윤 및 접착될 수 있는 친수성 중합체이다. 중합체의 점도 범위는 바람직하게는 1 내지 1,000mPa·s(2O℃에서 2% 수용액의 외관상 점도)이다. 이러한 중합체의 예는 알킬셀룰로즈, 예를 들면, 메틸셀룰로즈; 하이드록시알킬셀룰로즈, 예를 들면, 하이드록시메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 하이드록시부틸셀룰로즈; 하이드록시알킬 알킬셀룰로즈, 예를 들면, 하이드록시에틸 메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈; 카복시알킬셀룰로즈, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈; 카복시알킬셀룰로즈의 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈; 카복시알킬알킬셀룰로즈, 예를 들면, 카복시메틸-에틸셀룰로즈; 카복시알킬 셀룰로즈 에스테르; 기타 천연, 반합성 또는 합성 폴리사카라이드, 예를 들면, 알긴산, 알칼리 금속 및 암모늄 이의 염, 카라기난, 갈락토만난, 트라가칸트, 한천-한천, 검 아라비컴, 구아 검, 크산탄 검, 전분, 펙틴, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸아밀로펙틴, 키틴 유도체, 예를 들면, 치토산, 폴리프럭탄, 이눌린; 폴리아크릴산 및 이의 염; 폴리메타크릴산 및 이의 염, 메타크릴레이트 공중합체; 폴리비닐알콜; 폴리비 닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트와의 공중합체; 폴리비닐알콜과 폴리비닐피롤리돈과의 과의 조합물; 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들면, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드와의 공중합체이다.
바람직한 결합제는 폴리사카라이드, 특히 셀룰로즈 유도체, 보다 바람직하게는 셀룰로즈 에테르 유도체이다. 가장 바람직한 셀룰로즈 에테르 유도체는 하이드록시프로필 셀룰로즈이다.
상이한 점도 등급의 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈가 시판된다. 본 발명에서 습윤 결합제로서 바람직하게 사용되는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈의 점도 등급 범위는 약 3 내지 약 1,000mPa·s, 특히 약 3 내지 약 20mPa·s이고, 바람직하게는 점도 구배가 약 4 내지 약 18mPa·s이다(2O℃에서 2% 수용액의 외관상 점도){예: 하이프로멜로즈(hypromellose) 2910[벨기에 안트외프에 소재하는 다우(DOW)]}.
점도가 1,500mPa·s 미만인 하이드록시프로필 셀룰로즈(2O℃에서 1% 수용액의 외관상 점도)가 바람직하고, 특히 점도 범위가 약 75 내지 약 150mPa·s(5% 수용액), 바람직하게는 300 내지 600mPa·s(10% 수용액)인 하이드록시프로필 셀룰로즈{예: 클루셀(Klucel) EFO[미국 월밍턴에 소재하는 헤르쿨레스(Hercules)]}가 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명의 펠렛 제형(a) 및 제형(b)의 제1 층에서 결합제의 양의 범위는 0 내지 약 30중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 20중량%이다. 또한, 결합제의 조합이 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 또 다른 제형(a) 및 제형(b)의 연장 방출형 펠렛 제형의 제1 층은 하이드록시프로필 셀룰로즈, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 부형제를 포함하거나 하이드록시프로필 셀룰로즈, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 부형제로 구성된다. 하이드록시프로필 셀룰로즈의 양의 범위는 바람직하게는 1 내지 30중량%, 특히 바람직하게는 5 내지 25중량%, 가장 바람직하게는 10 내지 20중량%이다. 부형제의 양의 범위는 바람직하게는 1 내지 40중량%, 특히 바람직하게는 2 내지 25중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 15중량%이다.
프라미펙솔 또는 이의 염 및 결합제 이외에도, 본 발명의 두 가지 제형(a) 및 제형(b)의 제1 층 또는 피막은 또한 당해 제제의 제조방법 및 피막 특성을 촉진시키기 위하여 부형제, 즉 약제학적으로 허용되는 제형화제를 임의로 포함할 수 있다. 이러한 제형화제는, 예를 들면, 활택제, 점착 방지제, 결합제, 과립화, 케이킹 방지제 및 윤활제를 포함한다. 당해 분야에 공지되어 있는 기타 종래의 부형제가 또한 포함될 수 있다.
유동화제 및 점착 방지제는 분무 공정 도중에 제조방법을 개선시키고 펠렛의 피킹 및 스티킹(sticking)을 서로 억제하는 데 사용될 수 있다. 적합한 활택제는 콜로이드성 규소 디옥사이드, 마그네슘 트리실리케이트, 분말상 셀룰로즈, 전분, 활석, 삼염기성 인산칼슘 등을 포함한다. 바람직한 양태에 있어서, 활석은 유동화제/점착 방지제로서 제1 층의 약 25중량% 이하, 바람직하게는 약 5 내지 약 15중 량%의 양으로 포함된다.
본 발명에 따르는 왁스, 지질 및 수불성 중합체는 방출 개질제로서 사용될 수 있다. 적합한 왁스는 화학적으로 지방산 및 지방 알콜 또는 스테롤의 에스테르 뿐만 아니라 이의 유도체 및 이의 작용성 유사체로서 정의되는 화합물을 포함한다. 통상, 지방산 잔기의 측쇄는 탄소수가 약 8 이상, 보다 전형적으로는 탄소수가 약 12 이상이다. 왁스는 실온에서 플라스틱 고형물이지만, 매우 흔히 적당히 저융점, 예를 들면, 약 80 내지 100℃ 이하이다. 왁스는 통상 고형 지방보다 취성이 다소 높고, 기름보다는 다소 낮다. 보다 최근, 또한 이러한 정의로부터 화학적으로 상이하지만, 특성이 유사한 화합물을 왁스라고 한다. 이러한 왁스 또는 작용성 유사체는 또한 본 발명에 따라 사용된다. 가능하게 적합한 왁스 및 왁스 유사체의 예로는 백색 및 황색 비즈왁스, 카르나우바 왁스, 미정질 왁스, 경랍 왁스, 칸델리아 왁스, 포화 지방산 에스테르, 사탕수수 왁스, 파라핀 왁스, 피마자 왁스 및 왁스 혼합물, 예를 들면, 비이온성 또는 음이온성 에멀젼화 왁스, 세틸 에스테르 왁스 및 라놀린을 포함한다. 현재로서 바람직한 왁스 중에는 비즈왁스, 카르나우바 왁스, 포화 지방산 에스테르 및 미정질 왁스가 있다.
적합한 지질은 글리세라이드 및 기타 천연 지질, 예를 들면, 인지질, 스핑고지질(sphingolipid), 세라미드, 스테롤, 스테로이드 및 카로티토이드로서 유사한 특성을 갖는 천연 또한 합성 유래의 친지성 화합물 또는 혼합물을 포함한다. 지질은 실온에서 고상 또는 액상일 수 있으며, 액상에서 점성일 수 있다. 바람직하게는, 액상 지질이 또한 혼합물, 예를 들면, 고상 지질 또는 왁스와의 혼합물 속에서 사용될 수 있지만, 본 발명을 수행하는 데 사용되는 지질은 실온에서 고상이다. 유용한 것으로 밝혀질 수 있는 지질의 예는 포화 또는 불포화 지방산의 모노-, 디- 및 글리세라이드, 예를 들면, - 임의로 수화되거나 부분적으로 수화된 - 식물성 오일(예를 들면, 땅콩유, 피마자유, 코코넛 오일, 면실유, 야자유, 대두유), 식용 지방, 경질 지방, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 팔미테이트; 지방산, 예를 들면, 스테아르산, 베헨산, 팔미트산, 올레산, 라우르산, 미리스트산, 아라키드산, 리놀렌산, 리놀레산, 아라키돈산 및 이러크산; 지방 알콜, 예를 들면, 이전에 언급한 지방산, 특히 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 올레일 알콜 및 팔미틸 알콜과 상응하는 알콜; 글리세라이드, 지방산, 또는 소르비탄 또는 폴리옥시에틸렌으로 개질된 지방 알콜; 및 인지질, 예를 들면, 레시틴 또는 포스파티딜콜린을 포함한다. 특히 적합한 지질은 식용 지방, 경질 지방, 수화된 땅콩유, 피마자유, 코코넛 오일, 면실유, 야자유 및 대두유, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 팔미테이트, 스테아르산, 베헨산 및 팔미트산을 포함하는 고상 또는 적어도 부분적으로 수화된 트리글리세라이드이다. 적합한 수불용성 중합체은 본 발명에 따르는 제형에 대해 아래에서 정의되는 바와 같은 수불용성 중합체를 포함할 수 있다.
펠렛 제형에 추가로 포함될 수 있는 임의의 제형화제 중에는, 예를 들면, 폴리비돈; 전분; 아카시아 검; 젤라틴; 해조 유도체, 예를 들면, 알긴산, 나트륨 및 칼슘 알기네이트; 유용한 결합 및 과랍화 특성을 갖는 셀룰로즈, 바람직하게는 미정질 셀룰로즈, 셀룰로즈 유도체, 예를 들면, 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈와 같은 제제를 언급할 수 있다.
본 발명의 펠렛 제형(a)에 따르면, 제2 층은 제1 층 위에 제공되며, 작용성 층인 제2 층은 하나 이상의 수불용성 중합체, 바람직하게는 공극 형성제, pH-독립적 시험관내 방출 특성을 갖는 생성된 펠렛을 포함하는 연장 방출형 피막 또는 막 피복이다. 따라서, 제2 층은 실제로 pH-독립적 시험관내 방출 특성을 갖는 펠렛 제형(a)의 지수의 (1차) 방출 프로파일을 유도하도록 공극을 함유하는 비가용성 확산 래커이다. pH-독립적인 방출 특성은 상이한 pH 매질 속에서 실제로 동일함을 나타낸다.
본 발명에 따르는 수불용성 중합체의 수용해도는 용매 1,000부 속에서 1부 미만으로 용해되고, 바람직하게는 용매 10,000부 속에서 약 1부 미만으로 용해되는 중합체인 것으로 정의된다.
펠렛 제형(a)에 따르는 방출-제어 제2 층, 피막 또는 막은 하나 이상의 소수성 또는 수불용성 중합체, 예를 들면, 셀룰로즈성 중합체, 예를 들면, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 셀룰로즈 에스테르, 예를 들면, 셀룰로즈 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 아크릴산과 메타크릴산의 중합체 및 공중합체 및 이들의 에스테르, 예를 들면, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B 등을 포함한다. 에틸셀룰로즈가 특히 바람직하다.
소수성 또는 수불용성 성분, 바람직하게는 에틸셀룰로즈는, 전형적으로 전체로서 펠렛 약 1 내지 약 25중량%, 바람직하게는 약 3 내지 약 10중량%로 구성되지만, 미정질 셀룰로즈 펠렛은 위에서 언급한 바와 같이 사용된다. 당 펠렛이 사용 되는 경우, 다량의 에틸셀룰로즈가 필요할 수 있다.
제2 층은 하나 이상의 공극 형성제, 예를 들면, 추가의 수용성 중합체, 예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 높은 수용성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜 또는 기타 수용성 부형제, 예를 들면, 락토즈 및 만니톨을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 공극 형성제는 폴리에틸렌 글리콜[예를 들면, 마크로골(Macrogol) 6000]. 공극 형성제의 양은 적합하게는 층, 피막 또는 막의 40중량% 이하, 바람직하게는 25중량% 이하이다. 공극 형성제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜은 또한 가소제로서 작용하며, 즉 가소제 및/또는 공극 형성제로서의 이러한 부형제의 작용은 명백히 구별될 수 있다.
제2 층은 임의로 포함할 수 있다.위에서 언급한 바와 같은 바람직하게 사용되는 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제는 가소제, 염료 및 점착 방지제이다. 특히 바람직한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 마크로골 6000), 트리아세틴 및 트리에틸시트레이트이다. 가소제의 양은 적합하게는 층, 피막 또는 막의 25중량% 이하이다. 점착 방지제, 예를 들면, 활석 및 마그네슘 스테아레이트이 사용될 수 있다.
제형(a)에 따르는 연장 방출형 펠렛 제형은 pH-독립적이다. 따라서, 직면할 수 있는 결점인 식품 관련 투여 용량 덤핑이 피하여진다. 공급된 환자에게 식품 관련 투여 용량 덤핑의 문제점은 함량에 대해 및 섭취된 제제 뿐만 아니라 위장관의 상이한 pH 영역에 대해 위에 의해 발휘되는 기계적인 힘과 같은 많은 인자들에 기인할 수 있다. 위장관에서 직면하는 pH 값이 당해 위장관의 영역 뿐만 아니라 식품의 섭취에 따라 변하기 때문에, 연장된 방출 제형은 바람직하게는 제어 방출 프로파일을 추가로 제공해야 하며, 특히 환자가 견디거나 공급된 질환에 걸려 있는지 아닌지와는 무관하게 투여 용량 덤핑은 피해야 한다.
따라서, 본 발명에 따르는 경구 연장 방출형 제형(a)은 약물 플라즈마 농도의 바람직하지 못한 변동을 피하거나, 투여 용량 덤핑을 완료하거나, 특히 위장관의 상이한 영역에서 투여 용량 덤핑을 피하도록 위장관을 통해 통로를 따라 약동학 방출 프로파일을 유지한다.
또 다른 펠렛 제형(b)은 제형(a)에 대해 정의한 제1 층 조성물 및 불활성 펠렛 코어에 대하여 동일한 구조를 갖지만, 제2 층 또는 작용성 막 피복 조성물에 대하여는 상이한 구조를 갖는다. 따라서, 제형(b)의 제2 층은 pH 의존성 장용 피복 중합체와 pH-독립적 수팽윤성 중합체와의 혼합물을 포함하거나, 이들로 필수적으로 구성되며, 생성된 펠렛은 pH 6.8 이하의 산성 pH 값에서 영차에 가까운 시험관내 방출 특성을 가지며, pH 6.8 이상에서는 방출이 촉진되고, pH 7.3 이상에서는 방출이 보다 촉진된다.
pH-의존성 장용 피복 중합체는 바람직하게는 음이온성 중합체, 보다 바람직하게는 pH 값 5.5 이상, 바람직하게는 pH 값 7.0 이상에서 가용성인 음이온성 카복실산 아크릴 중합체가다. 음이온성 중합체란 pH에 따라 분리된 후의 음이온성 그룹을 함유하는 중합체를 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 이러한 중합체는 pH 5.5 이상, 바람직하게는 pH 7.0 이상에서 가용성이어야 한다. 바람직하게는, 음이온성 카복시산 아크릴성 중합체는 부분적으로 메틸 에스테르화된 메타크릴산 중합 체로부터 선택된다. 적합한 부분적으로 메틸 에스테르화된 메타크릴산 중합체는 유드라깃(Eudragit) L 및 유드라깃 S라는 상표명으로 시판되며, 유드라깃 SlOO 및 LlOO가 바람직하게 사용된다.
수불용성, pH-독립적 팽윤성 중합체는 바람직하게는 4급 암모늄 치환된 아크릴산 중합체로부터 선택된다. 이러한 중합체는 암모늄 치환가가 각각 약 5중량% 및 약 10중량%인 유드라깃 RS 및 유드라깃 RL라는 상표명으로 시판된다. 바람직하게는, 유드라깃 RS 100이 사용된다.
층 또는 막 피복이 장용 피복 중합체, 예를 들면, 층 또는 피막의 10 내지 85중량%의 양의 음이온성 카복실산 아크릴 중합체, 및 층 또는 피막의 15 내지 75중량%의 양의 4급 암모늄 치환된 아크릴성 중합체로부터 선택된 수불용성의 pH-독립적 팽윤성 중합체를 포함하는 경우, 특히 바람직하다. 제조시에 처리된 중합체의 양 및 비에 따라, 방출 프로파일은 방출률에 대하여 조정될 수 있으며, 이는, 예를 들면, 용해된 약물의 50%의 수준 및 pH 의존도에 도달하는 시간이다. 일반적으로, 4급 암모늄 치환된 아크릴산 중합체에 대하여, 과량의 음이온성 카복실산 아크릴 중합체, 예를 들면, 유드라깃 S 100은 pH 6.8 이상에서 목적하는 촉진된 용해 특성을 달성하는 데 요구된다.
제2 층, 피막 또는 막의 두께는 일반적으로 5 내지 80μm, 바람직하게는 20 내지 60μm이다.
본 발명의 제형(b)에 따르는 제2 작용성 층은 소장을 통과하는 시간이 약 2 내지 5시간으로 오히려 일정하다는 이점을 갖는다. 본 발명에 따라, 유문의 pH가 산성에서 대략 중성으로의 변화는 층의 물리적 상태를 변경하여 최종적막으로 활성 물질의 가속 방출을 야기하는 유발 메카니즘으로서 사용된다. 따라서, 제형은 소장에서 및 우선적으로 대장, 즉 결장에서 장 시스템의 저부에서 약물 함량의 대부분을 방출한다. 제형(b)에 따르는 층 또는 피막에 의해, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 방출은 장의 저부에서 가속될 수 있어서, 생리학적 pH가 높은 조건하에, 생체이용율의 손실을 김소시키고, 짧은 위장 전이 시간의 상황에서 pH 독립적 방출 시스템하에서 전형적으로 관찰된 변이성이 증가한다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라, 공극 형성 성분은 제형(b)의 제2 층 또는 막 피막에 존재할 수 있다. 공극 형성 성분은 수용성 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈 및 셀룰로즈 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 바람직하게는 하이드록시프로필 셀룰로즈로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 공극 형성 성분은 전형적으로 제2 층에서 중합체 혼합물의 약 1 내지 약 25중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 10중량%의 양으로 존재한다.
특히 바람직한 공극 형성 성분은, 예를 들면, 클루셀 시리즈, 예를 들면, 클루셀 EF 또는 LF[미국 월밍턴에 소재하는 헤르쿨레스 제품]로부터 선택된, 점도 범위가 약 150 내지 약 700mPa·s, 바람직하게는 200 내지 600mPa·s인 하이드록시프로필 셀룰로즈이다.
중합체 공극 형성 성분은 확산 공극을 형성하고, 산성 매질에서 알칼리성 매질로의 변화로 층 또는 막 피막의 재완충 특성의 변경 및 가속된 수화를 유도하며, pH 범위 7.3 초과에서 활성 성분 프라미펙솔 또는 이의 염에 대한 층 또는 피막의 가속된 투과능이 야기된다.
따라서, 공극 형성 성분의 존재는 방출 특성이 가속되고 보다 신속하게 발생하여, 즉 제2 층의 효과가 상당히 향상되는 추가의 이점을 제공한다.
바람직한 양태에 따라, 연장 방출형 펠렛 제형은 다음 조성물을 갖는다:
불활성 펠렛 코어:
사카로즈 또는 미정질 셀룰로즈 90 내지 100중량%
부형제 O 내지 10중량%
제1 층:
프라미펙솔 또는 이의 염 50 내지 100중량%
결합제 0 내지 30중량%
부형제 0 내지 50중량%
제2 층:
수불용성 중합체 50 내지 99중량%
부형제 1 내지 50중량% 또는
pH 의존성 장용 피복 중합체 10 내지 85중량%와
pH-독립적 수팽윤성 중합체 15 내지 75중량%와의 혼합물
부형제 1 내지 50중량%
제1 층 및 제2 층 또는 피막은 가능한 한 두께를 균일하게 하여 프라미펙솔 또는 프라미펙솔 염의 방출률의 최적 제어를 제공하도록 도포되어야 한다.
펠렛이 압출에 의해 형성되는 경우, 다음 조성물은 가장 적합하다:
습식 압출: 미정질 셀룰로즈, 분말화 셀룰로즈 또는 전분을 충전 재생능 및 허용되는 캡슐 크기에 관하여 펠렛의 적합한 수로 약물의 필요량을 전달하는 비율로 프라미펙솔과 혼합한다. 압출은 물 단독 또는 물 함유 결합제, 예를 들면, 포비돈, 메틸셀룰로즈 또는 하이드록시프로필 셀룰로즈를 첨가함으로써 달성한다. 목적하는 방출률을 성취하기 위해, 기타 부형제, 예를 들면, 락토즈, 미정질 셀룰로즈, 전분 등이 첨가될 수 있다.
용융 압출:
용융 압출 융점 40 내지 120℃에서 친수성 또는 친지성 화합물에 의해 달성된다. 적합한 예는 폴리에틸렌 글리콜 2000 내지 10000, 폴록사머 188, 카르나우바 왁스, 수소화 피마자 오일, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜 및 이들의 혼합물이다. 목적하는 방출률을 성취하기 위해, 기타 부형제, 예를 들면, 락토즈, 미정질 셀룰로즈, 전분 등을 첨가할 수 있다. 약물 층이 분무되어 있는 불활성 개시제로 이루어진 펠렛에 대해 기재되어 있는 바와 같이 래커를 지연시킴으로써 이러한 펠렛을 피복시킨다.
몇몇 부형제는 래커를 지연시키지 않고도 적합한 연장 방출에 의해 압출된 펠렛을 달성하기에 적합하다. 이는 친지성 펠렛 또는 카르보폴, 음이온성 카복실산 아크릴 중합체, 예를 들면, 부분적으로 메틸 에스테르화된 메타크릴산 중합체에 대해, 예를 들면, 카르나우바 왁스, 수소화 피마자 오일 및 이들의 혼합물이다. 적합한 부분적으로 메틸 에스테르화된 메타크릴산 중합체는 유드라깃 L 및 유드라깃 S라는 상표명으로 시판되며, 유드라깃 SlOO and LlOO이 바람직하게 사용된다.
연장 방출형 펠렛의 크기는 직경이 0.2 내지 3mm, 바람직하게는 0.5 내지 1.5mm, 가장 바람직하게는 0.7 내지 1.0mm이다. 본 발명에 따라, 펠렛은 바람직하게는 경질 캡슐 속에 충전된다. 연장 방출형 캡슐는 임의의 크기, 형태 및 색상일 수 있고, 예를 들면, 투여 강도, 바람직하게는 크기 0.75mg에 대해 3개의 캡슐이 사용될 수 있다. 캡슐 쉘은 통상 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(소위 HPMC 또는 식물성 캡슐) 또는 젤라틴으로부터 제조된다. 본 발명에 따르는 캡슐은 통상 펠렛, 예를 들면, 150개 이상의 연장 방출형 펠렛으로 충전된다. 각각의 펠렛은 불활성 (개시제) 코어 펠렛, 활성 성분층 및 연장 방출 또는 서방출 막 피막으로 빌트업된다. 하나의 캡슐에서, 펠렛속에 포함되어 있는 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 바람직하게는 1일 1회 투여 용량을 제공하기에 충분할 수 있다. 대안으로, 연장 방출형 펠렛은 충전제 및 결합제, 예를 들면, 미정질 셀룰로즈, 카라기난 및 알기네이트 및 붕해제, 예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 크로스카멜로스, 추가의 부형제, 유사하게는 활택제 및 윤활제와 혼합될 수 있으며, 정제로 압착될 수 있다.
본 발명은 추가로 파킨슨씨병 및 이와 관련된 합병증 또는 질환의 치료용 의학 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 연장 방출형 펠렛 제형 또는 캡슐의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 다음 단계를 포함하는 연장 방출형 펠렛 제형의 제조방법이 추가로 제공된다:
불활성 개시제 펠렛 코어를 제공하는 단계(1),
프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 임의의 결합제 및 추가의 부형제를 포함하는 제1 피막 조성물의 용액 또는 분산액을 바람직하게는 피막 조성물의 용액/분산액을 불활성 개시제 펠렛 코어 위에 분무시킴으로써 불활성 개시제 펠렛 코어 위에 도포시키고, 불활성 개시제 펠렛 코어 위에 분무시킨 다음, 수득한 활성 성분 펠렛을 후속적으로 건조시키는 단계(2)(여기서, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 형태의 활성 성분은 임의의 결합제 및 부형제와 함께 용매 속에 용해된/분산된 분쇄되지 않거나 분쇄된 재료로서 사용된다) 및
작용성 피막 조성물로서의 제2 피막 조성물의 용액 또는 분산액을, 바람직하게는 피막 용액/분산액을 활성 성분 펠렛 위에 분무시킴으로써 단계(2)에서 수득한 활성 성분 펠렛 위에 도포시키고, 수득한 연장 방출형 펠렛을 후속적으로 건조시키는 단계(3)(여기서, 피막 조성물은 하나 이상의 수불용성 중합체(a), pH 의존성 장용 피복 중합체와 pH-독립적 수팽윤성 중합체와의 혼합물(b), 임의의 부형제 및 용매를 포함한다)(ER 펠렛 = 연장 방출형 펠렛).
임의로, 공정 단계(2) 및/또는 공정 단계(3) 후의 수동 스크리닝은 응집체를 제거하기 위해 수행될 수 있다.
본 발명의 공정에 따라 사용되는 용매는 도포 조건하에 증발시키기에 충분한 휘발성을 가져서, 제조되는 코어, 소체 또는 펠렛의 표면 위에 용질 층을 유도하는 용매이다. 유기 용매, 예를 들면, 알콜, 탄화수소 및 에스테르는 역시 이의 유도체, 예를 들면, 염소화 탄화수소로서 사용될 수 있다. 알콜, 예를 들면, 에탄올 또는 알콜/물 혼합물이 특히 바람직하다. 피막을 도포하는 공정은 일반적으로 고상 약제학적 제제의 피막용 약제학적 산업에서 통상적으로 사용되는 장치 속에서, 바람직하게는 유액 층 장치 속에서 수행될 수 있다. 공정은 일반적으로 제품 온도 25 내지 35℃에서 수행되지만, 온도 및 압력 조건은 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 유액 층 분무 공정에서, 불활성 공기의 온도는 적합하게는 약 20 내지 6O℃이다.
수득한 연장 방출형 펠렛은 적합한 캡슐 속에서 충전되며 본 발명의 캡슐은, 예를 들면, 투여 용량 및 투여 정보, 금기, 예방조치, 약물 상호작용 및 부반응과 같은 적절한 정보를 제공하는 패키지 삽입이 수반되는 용기 속에 포장될 수 있다. 캡슐은, 예를 들면, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에 충전된다. 이러한 병은 스크류 캡으 긴밀하게 폐쇄되고, 적합하게 라벨된다. 모든 포장 및 라벨링 작업은 cGMP 규정에 따라 수행된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 제1 층이 불활성 개시제 코어 펠렛 위에 도포되어 있는, 본 발명에 따르는 제조 공정의 바람직한 양태의 공정 단계(1)을 예시하는 계통도이다.
도 2는 제2 층이 펠렛의 제1 층 위에 도포되어 있는, 본 발명에 따르는 제조 공정의 바람직한 양태의 공정 단계(2)를 예시하는 계통도이다.
도 3 펠렛이 캡슐 속에 충전되어 있는, 본 발명에 따르는 제조 공정의 바람직한 양태의 공정 단계(3)을 예시하는 계통도이다.
도 4는 제2 층이 3개의 상이한 pH 매질 속에서 에틸셀룰로즈(제형 a)로 구성된 확산 래커인, 본 발명에 따르는 펠렛 제형의 용해 프로파일을 예시하는 그래프이다.
도 5는 제2 층이 4개의 상이한 pH 매질 속에서 유드라깃 S 100과 유드라깃 RS 100과의 혼합물(제형 b))인, 본 발명에 따르는 펠렛 제형의 용해 프로파일을 예시하는 그래프이다.
도 6은 제2 층이 도 5에서 정의한 바와 같으나, 공극 형성 성분[(제형 b) + 공극 형성 성분]이 3개의 상이한 pH 매질에 추가로 존재하는, 본 발명에 따르는 펠렛 제형의 용해 프로파일을 예시하는 그래프이다.
도 1 및 도 2를 참고하면, 제조 공정의 바람직한 양태는 실시예 1 내지 실시예 5의 펠렛 제형 D, E, F, G 및 H의 제조가 예시적으로 기재되는 계통도를 참고하여 예시된다. 도면은 활성 성분 펠렛(제1 층; 도 1) 및 서방출 또는 연장 방출형 펠렛(제2 층 또는 작용성 층; 도 2)의 제조 공정의 상세한 공정 단계를 나타낸다. 및 수행되는 공정 제어에서. 도 3은 캡슐을 수득한 펠렛으로 충전시키는 것을 나타낸다.
기재된 제조 공정은 모든 유형의 프라미펙솔 연장 방출형 펠렛 및 캡슐, 예를 들면, 실시예 1 내지 실시예 5의 제형 D, E, F, G 또는 H에 도포되지만, 몇몇 공정 단계에서 정성적 및 정량적 조성물에는 차이가 있다.
공정 단계 (1) - 불활성 개시제 펠렛 코어:
현재의 양태에서, 미정질 셀룰로즈 펠렛[셀렛(Cellets) 700]이 사용되며, 이는 후속적인 피막 단계에 대한 출발 물질을 나타낸다.
공정 단계 (2) - 활성 성분 펠렛(제1 피막):
모든 유형의 제형의 경우, 약물이 1%(10mg/g) 충전되는 동일한 활성 성분 펠렛은 the 작용성 막-피막용 출발 물질로서 사용할 수 있다. 그러나, 활성 성분 펠렛에서 다른 약물 충전도 적합하다.
도 1에서 당해 계통도에 따라, 활성 성분 펠렛은 하이드록시프로필 셀룰로즈(결합제) 및 활석(부형제)와 함께 분쇄되지 않는 특성의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물(활성 성분)의 수용액을 하부 분무 유액 층 기구에서 미정질 셀룰로즈 펠렛(코어, 셀렛 700)의 표면 위에 분무-층상화하여 제조한다. 분무 현탁액의 광 보호가 일반적으로 요구된다. 분무를 완료한 후, 펠렛을 접시 건조기에서 35℃에서 1시간 동안 건조시킨다. 건조시킨 후, 펠렛은 응집체를 제거하기 위해 1.12mm의 메시 크기 스크린을 통해 수동식으로 스크리닝한다.
공정에서 사용되는 조절은 다음과 같다:
- 활성 성분 검정 및
- 건조시 손실.
공정 단계 (3) - 작용성 막 피복 (제2 피막):
제형(D-H)의 유형에 따라, 메타크릴산 공중합체(유형 B USP/NF)) 및 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(유형 B USP/NF)) 또는 에틸셀룰로즈로 이루어진 피막 현탁액, 및 활석, 트리아세틴 또는 트리에틸시트레이트 및 하이드록시프로필 셀룰로즈 또는 마크로골 6000으로부터 선택된 부형제를 하부 분무 유액 층 기구의 활성 성분 펠렛 위에 분무시킨다. 사용되는 용매는 기재된 양태에 따라 물과 에탄올 96% 또는 에탄올 96%의 혼합물이다. 분무를 완료한 후, 연장 방출 또는 서방출 펠렛을 접시 건조기에서 4O℃에서 12 내지 48시간 동안 건조시킨다. 건조시킨 후, 펠렛은 응집체를 제거하기 위해 1.12mm의 메시 크기 스크린을 통해 수동식으로 스크리닝한다.
공정에서 사용되는 조절은 다음과 같다:
- 활성 성분 검정 및
- 건조시 손실.
공정 단계(4) - 캡슐 충전(당해 예에서 0.75mg 투여 강도로):
적합한 양의 건조 및 스크리닝 펠렛을 크기 3의 식물성 캡슐(HPMC 캡슐) 또는 젤라틴 캡슐에 충전시켜 적합한 간헐적 운동 캡슐 충전기를 사용하여 목적하는 투여 강도를 수득한다. 적합한 양은 서방출 또는 연장 방출형 펠렛의 각각의 배치 에 대해 밝혀진 검정 결과로부터 계산한다.
공정에서 사용되는 조절은 다음과 같다:
- 비어있는 캡슐의 평균 질량,
- 충전된 캡슐의 질량 및
- 폐쇄 캡슐의 길이.
도 4를 참조하면, 본 발명에 따르는 펠렛 제형의 방출 프로파일을 예시하는 그래프를 나타낸다. 펠렛은 불활성 펠렛 코어, 프라미펙솔 하이드로클로라이드 1수화물 및 결합제를 포함하는 제1 층, 및 에틸셀룰로즈로 구성된 확산 래커를 나타내는 제2 층을 포함한다. 펠렛의 상세한 조성은 실시예 4에 기재한다. 펠렛은 본 발명에 따르는 위에서 언급한 제형(a)에서 정의한 바와 같은 요건을 충족시킨다. 3개의 상이한 pH 매질 속에서 펠렛 제형의 방출 특성이 기재되며, 즉 유사 위액 속에서, n이 3이고, 0.05M 인산염 완충액 속에서 pH가 6.8이고, n이 3이며, 아세테이트 완충액 속에서, pH가 4.5이고, n이 3이다(여기서, n은 시험된 단위의 수를 나타낸다). 방출된 활성 성분의 값(%)은 시간(h)에 대해 플로팅된다.
도 4는 펠렛 제형이 pH 값으로부터 독립적인 방출 특성을 가짐을 명백히 도시한다.
도 5는 본 발명에 따르는 펠렛 제형의 방출 프로파일을 예시하는 그래프를 나타낸다. 펠렛의 상세한 조성은 실시예 2에 기재한다. 펠렛 제형은 pH-의존성 장용 피복 중합체 및 pH-독립적 수팽윤성 중합체(유드라깃 SlOO/유드라깃 RS 100)로 구성되는 제형(b)에 따르는 제2 층을 갖는다. 4개의 상이한 pH 매질 속에서 펠 렛 제형의 방출 특성이 기재되며, 즉 아세테이트 완충액 속에서, pH가 4.5이고, n이 3이며, 0.05M 인산염 완충액 속에서 pH가 7.5이고, n이 2이며, 0.05M 인산염 완충액 속에서 pH가 6.8이고, n이 3이며, 유사 위액에서, pH가 1.3이고, n이 3이다. 방출된 활성 성분의 값(%)은 시간(h)에 대해 플로팅된다.
도 5는 펠렛 제형이 pH 값으로부터 의존적인 방출 특성을 가짐을 명백히 도시하며, 즉 생성된 펠렛은 pH 6.8 이하의 산성 pH 값에서 영차에 가까운 시험관내 방출 특성을 가지며, pH 7.5에서 방출이 가속된다.
도 6은 본 발명에 따르는 펠렛 제형의 방출 프로파일을 예시하는 그래프를 나타낸다. 펠렛의 상세한 조성은 실시예 5에 기재된다. 펠렛 제형은 pH-의존성 장용 피복 중합체 및 pH-독립적 수팽윤성 중합체(유드라깃 SlOO/유드라깃 RS 100)로 구성되는 제형(b)에 따르는 제2 층을 갖는다. 3개의 상이한 pH 매질 속에서 펠렛 제형의 방출 특성이 기재되며, 즉 0.05M 인산염 완충액 속에서, pH가 6.8이고, n이 3이며, 0.05M 인산염 완충액 속에서 pH가 6.3이고, n이 3이며, 0.05M 인산염 완충액 속에서 pH가 7.3이고, n이 3이다. 방출된 활성 성분의 값(%)은 시간(h)에 대해 플로팅된다.
도 6은 펠렛 제형이 pH 값으로부터 의존적인 방출 특성을 가짐을 명백히 도시한다. 공극 형성 성분의 존재 및 상이한 가소제의 사용으로, 도 5에서 도시한 공극 형성 성분의 부재하에서의 펠렛 제형에 비하여 효과를 상당히 증가시키고 촉진시킨다.
본 발명의 이점은 다음과 같이 다양하다:
본 발명에 따라, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는, 상이한 시험관내 방출 프로파일을 나타내는 두 가지 유형의 연장 방출형 펠렛이 사용된다. 두 가지 유형은 동일한 구조를 가지며, 즉 불활성 개시제 펠렛 코어 및 제1 층 또는 피막, 및 순서대로 당해 코어 위에 제공되는 제2 층 또는 작용성 막 피막이다. 코어 및 제1 층 또는 피막은 동일하며, 제2 층 또는 피막은 목적하는 바와 같은 방출 특성을 조절한다.
본 발명의 제형(a)에 따라, 하나 이상의 수불용성 중합체는 제2 층에 존재하며, 생성된 펠렛은 pH-독립적 시험관내 방출 특성을 갖는다.
본 발명의 제형(b)에 따라, 제2 층은 pH-의존성 장용 피복 중합체와 pH-독립적 수팽윤성 중합체와의 혼합물을 포함하며, 생성된 펠렛은 pH 6.8 이하의 산성 pH 값에서 영차에 가까운 시험관내 방출 특성을 가지며, pH 6.8 이상에서 방출이 가속되고, pH 7.3 이상에서 방출이 보다 가속된다. 후자의 경우(제형 b), 공극 형성 성분의 추가의 존재는 공극 형성 성분의 부재하에서 동일한 제형에 비하여 방출 특성이 향상되고 가속되는 상당한 효과를 갖는다.
따라서, 제형(b)에 따르는 층 또는 피막에 의해, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 방출도는 위장 전이 시간 및 이로 인한 장에서 투여 형태의 체류 시간이 보다 독립적일 수 있다.
따라서, 환자의 요구, 관찰하고자 하는 증상 및 임상적 사진, 생체 이용율의 개인간 및 개인내 변이성이 감소된 목적하는 방출률에 대해 맞춤 제조된 방출 특성을 선택하는 것이 가능하다.
불활성 펠렛 코어가 미정질 셀룰로즈로 이루어지거나, 이로써 필수적으로 이루어지는 경우, 제2 층의 두께 및 그 위에 도포되는 방출 제어 부형제의 양은, 예를 들면, 코어가 사카로즈로 구성되는 경우, 기타 코어 재료를 사용하는 경우에 비하여 크게 감소될 수 있다.
프라미펙솔, 파킨슨씨병에 대한 주요 징후는 고연령에서 보다 우세하며 흔히 기억력 감퇴가 수반되는 고통이다. 따라서, 프라미펙솔 또는 이의 염의 연장된 또는 서방출을 제공하는 본 발명에 따르는 펠렛은, 특히 성인 환자와 관련하여 권장된 1일 섭취량을 감소시키고 환자의 순응도를 향상시킴으로써 환자의 투여 계획을 단순화한다. 본 발명의 연장 방출형 펠렛 제형은 1일 1회 투여 용량을 제공한다. 치료학적으로 유효한 양으로 구성되는 양은 치료하고자 하는 질환, 상기 질환의 중증도 및 치료하고자 하는 환자에 따라 변한다.
모든 유형의 프라미펙솔 연장 방출형 펠렛 및 캡슐에 도포되는 제조 공정이 추가로 제공된다.
기재된 발명은, 본 발명에 이르러, 다양한 기타 양태를 따르며 당해 명세서로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백한 실시예로써 예시한다. 그러나, 당해 실시예 및 명세서가 단지 예시로서 이해되며 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안되는 것을 명백히 증명된다.
실시예
다음 실시예에서, 연장 방출형 펠렛으로 충전된, 크기 3의 캡 및 소체가 백 색 불투명성인 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 캡슐이 사용된다. 완성된 캡슐은 경구 투여되는 것으로 생각되며, 사용 전에 개방되어서는 안된다. 실시예에서 프라미펙솔 펠렛은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 0.75mg을 포함하며, 이는 프라미펙솔 비함유 무수 염기 0.524mg과 상응한다.
실시예 1
본 발명에 따르는 프라미펙솔 연장 방출형 펠렛(제형 D)의 정성적 및 정량적 조성의 한 가지 양태는 표 1에 기재한다.
프라미펙솔 연장 방출형(ER) 캡슐(제형 D)의 정성적 및 정량적 조성
성분 캡슐 0.75mg당 mg 캡슐 0.75mg당 mg 작용 표준에 대한 참조
다음으로 이루어진 ER 펠렛: 88.458
프라미펙솔-디하이드로클로라이드 1수화물 0.750 활성 성분 캄파니 스탠다드
미정질 셀룰로즈 펠렛(셀렛 700) 73.980 비평행 캐리어 펠렛 Ph.Eur/NF
하이드록시프로필 셀룰로즈(클루셀 EF) 0.150 습윤 결합제 Ph.Eur/NF
활석 0.495 유동화제 Ph.Eur/USP
메타크릴산 공중합체, 유형 B (유드라깃 S 100) 7.500 작용성 피막 Ph.Eur/NF
암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B (유드라깃 RS 100) 3.750 작용성 피막 Ph.Eur/NF
트리아세틴 1.833 가소제 Ph.Eur/USP
에탄올(96%) 173.333* 용매 Ph.Eur
정제수 30.000* 용매 Ph.Eur/USP
HPMC 캡슐, 크기 3 46.000 쉘 캄파니 스탠다드
총계 134.458 88.458
* 공정 동안에 제거됨, 최종 제품에서 나타나지 않음.
실시예 2
본 발명에 따르는 프라미펙솔 연장 방출형 펠렛(제형 E)의 정성적 및 정량적 조성의 한 가지 양태는 표 2에 기재한다.
프라미펙솔 ER 캡슐(제형 E)의 정성적 및 정량적 조성
성분 캡슐 0.75mg당 mg 캡슐 0.75mg당 mg 작용 표준에 대한 참조
다음으로 이루어진 ER 펠렛: 91.600
프라미펙솔-디하이드로클로라이드 1수화물 0.750 활성 성분 캄파니 스탠다드
미정질 셀룰로즈 펠렛(셀렛 700) 73.980 비평행 캐리어 펠렛 Ph.Eur/NF
하이드록시프로필 셀룰로즈(클루셀 EF) 0.150 습윤 결합제 Ph.Eur/NF
활석 0.578 유동화제 Ph.Eur/USP
메타크릴산 공중합체, 유형 B (유드라깃 S 100) 9.250 작용성 피막 Ph.Eur/NF
암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B (유드라깃 RS 100) 4.625 작용성 피막 Ph.Eur/NF
트리아세틴 2.267 가소제 Ph.Eur/USP
에탄올(96%) 214.167* 용매 Ph.Eur
정제수 30.000* 용매 Ph.Eur/USP
HPMC 캡슐, 크기 3 46.000 쉘 캄파니 스탠다드
총계 137.600 91.600
* 공정 동안에 제거됨, 최종 제품에서 나타나지 않음.
실시예 3
본 발명에 따르는 프라미펙솔 연장 방출형 펠렛(제형 F)의 정성적 및 정량적 조성의 한 가지 양태는 표 3에 기재한다.
프라미펙솔 ER 캡슐(제형 F)의 정성적 및 정량적 조성
성분 캡슐 0.75mg당 mg 캡슐 0.75mg당 mg 작용 표준에 대한 참조
다음으로 이루어진 ER 펠렛: 80.063
프라미펙솔-디하이드로클로라이드 1수화물 0.750 활성 성분 캄파니 스탠다드
미정질 셀룰로즈 펠렛(셀렛 700) 73.980 비평행 캐리어 펠렛 Ph.Eur/NF
하이드록시프로필 셀룰로즈(클루셀 EF) 0.150 습윤 결합제 Ph.Eur/NF
활석 0.495 유동화제 Ph.Eur/USP
에틸셀룰로즈 (N14) 3.750 작용성 피막 Ph.Eur/NF
마크로골 6000 0.938 가소제 Ph.Eur/USP
에탄올(96%) 49.167* 용매 Ph.Eur
정제수 32.583* 용매 Ph.Eur/USP
HPMC 캡슐, 크기 3 46.000 쉘 캄파니 스탠다드
총계 126.063 80.063
* 공정 동안에 제거됨, 최종 제품에서 나타나지 않음.
실시예 4
본 발명에 따르는 프라미펙솔 연장 방출형 펠렛(제형 G)의 정성적 및 정량적 조성의 한 가지 양태는 표 4에 기재한다.
프라미펙솔 ER 캡슐(제형 G)의 정성적 및 정량적 조성
성분 캡슐 0.75mg당 mg 캡슐 0.75mg당 mg 작용 표준에 대한 참조
다음으로 이루어진 ER 펠렛: 82.088
프라미펙솔-디하이드로클로라이드 1수화물 0.750 활성 성분 캄파니 스탠다드
미정질 셀룰로즈 펠렛(셀렛 700) 73.980 비평행 캐리어 펠렛 Ph.Eur/NF
하이드록시프로필 셀룰로즈(클루셀 EF) 0.150 습윤 결합제 Ph.Eur/NF
활석 0.645 유동화제 Ph.Eur/USP
에틸셀룰로즈 (N14) 5.250 작용성 피막 Ph.Eur/NF
마크로골 6000 1.313 가소제 Ph.Eur/USP
에탄올(96%) 68.333* 용매 Ph.Eur
정제수 33.667* 용매 Ph.Eur/USP
HPMC 캡슐, 크기 3 46.000 쉘 캄파니 스탠다드
총계 128.088 82.088
* 공정 동안에 제거됨, 최종 제품에서 나타나지 않음.
실시예 5
본 발명에 따르는 프라미펙솔 연장 방출형 펠렛(제형 H)의 정성적 및 정량적 조성의 한 가지 양태는 표 5에 기재한다.
프라미펙솔 ER 캡슐(제형 H)의 정성적 및 정량적 조성
성분 캡슐 0.75mg당 mg 캡슐 0.75mg당 mg 작용 표준에 대한 참조
다음으로 이루어진 ER 펠렛: 93.668
프라미펙솔-디하이드로클로라이드 1수화물 0.750 활성 성분 캄파니 스탠다드
미정질 셀룰로즈 펠렛(셀렛 700) 73.980 비평행 캐리어 펠렛 Ph.Eur/NF
하이드록시프로필 셀룰로즈(클루셀 EF) 0.630 습윤 결합제/공극 형성제 Ph.Eur/NF
활석 1.995 유동화제 Ph.Eur/USP
메타크릴산 공중합체, 유형 B (유드라깃 S 100) 9.000 작용성 피막 Ph.Eur/NF
암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B (유드라깃 RS 100) 4.500 작용성 피막 Ph.Eur/NF
트리에틸시트레이트 2.813 가소제 Ph.Eur/NF
에탄올(96%) 250.200* 용매 Ph.Eur
정제수 30.000* 용매 Ph.Eur/USP
HPMC 캡슐, 크기 3 46.000 쉘 캄파니 스탠다드
총계 139.668 93.668
* 공정 동안에 제거됨, 최종 제품에서 나타나지 않음.
실시예 6
실시예 1 및 실시예 2의 두 가지 프라미펙솔 연장 방출형 펠렛 제형(제형 D 및 E)의 배치식은 표 6에 기재한다. 활성 성분 층상화를 위한 배치 크기는 1kg이고, 활성 펠렛의 작용성 서방출 막-피막의 배치 크기는 530.748g(제형 D) 및549.600g(제형 E)이며, 이는 각각 6000개의 캡슐의 이론적인 배치 크기에 상응한다.
프라미펙솔 ER 캡슐, 제형 D 및 제형 E의 배치 1개당 조성
성분 배치 1개당 그램(g) (제형 D) 배치당 그램(g) (제형 E)
활성 성분 층상화 현탁액:
프라미펙솔-디하이드로클로라이드 1수화물 10.000 10.000
하이드록시프로필 셀룰로즈 2.000 2.000
활석 1.600 1.600
정제수 400.000* 400.000*
13.600** 13.600**
활성 성분 층상화:
활성 성분 층상화 현탁액 13.600** 13.600**
미정질 셀룰로즈 펠렛 986.400 986.400
활성 펠렛 1000.000 1000.000
ER 피복 현탁액:
메타크릴산 공중합체 유형 B 45.000 55.500
암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B 22.500 27.750
트리아세틴 10.998 13.602
활석 2.250 2.748
에탄올(96%) 1039.998* 1285.002*
80.748** 99.600**
작용성 막-피복:
활성 펠렛 450.000 450.000
ER 피복 현탁액 80.748** 99.600**
연장 방출형 펠렛 530.748 549.600
캡슐화:
연장 방출형 펠렛 530.748 549.600
캡슐 쉘 276.000 276.000
총량 806.748 825.600
캡슐의 수(실제로 펠렛 및 수율의 검정에 의존함) 6000 6000
* 공정 동안에 제거됨, 최종 제품에서 나타나지 않음.
** 무수물
실시예 7
실시예 3 및 실시예 4의 두 개의 프라미펙솔 캡슐 제형(제형 F 및 G)의 배치식은 표 7에 기재한다. 활성 성분 층상화에서 배치 크기는 1kg이고, 활성 펠렛의 작용성 서방출 막-피막의 배치 크기는 480.378g(제형 F) 및 492.528g(제형 G)이며, 이는 각각 6000개의 캡슐의 이론적인 배치 크기에 상응한다.
프라미펙솔 ER 캡슐, 제형 F 및 제형 G의 배치 1개당 조성
성분 배치 1개당 그램(g) (제형 F) 배치당 그램(g) (제형 G)
활성 성분 층상화 현탁액:
프라미펙솔-디하이드로클로라이드 1수화물 10.000 10.000
하이드록시프로필 셀룰로즈 2.000 2.000
활석 1.600 1.600
정제수 400.000* 400.000*
13.600** 13.600**
활성 성분 층상화:
활성 성분 층상화 현탁액 13.600** 13.600**
미정질 셀룰로즈 펠렛 986.400 986.400
활성 펠렛 1000.000 1000.000
ER 피복 현탁액:
에틸셀룰로즈(N14) 22.500 31.500
마크로골 6000 5.628 7.878
활석 2.250 3.150
정제수 15.498* 22.002*
에탄올 295.002* 409.998*
30.378** 42.528**
작용성 막-피복:
활성 펠렛 450.000 450.000
ER 피복 현탁액 30.378** 42.528**
서방출 펠렛 480.378 492.528
캡슐화:
서방출 펠렛 480.378 492.528
캡슐 쉘 276.000 276.000
총량 8756.378 768.528
캡슐의 수(실제로 펠렛 및 수율의 검정에 의존함) 6000 6000
* 공정 동안에 제거됨, 최종 제품에서 나타나지 않음.
** 무수물
실시예 8
실시예 5의 프라미펙솔 캡슐 제형(제형 H)의 배치식은 표 8에 기재한다. 활성 성분 층상화에서 배치 크기는 1kg이고, 활성 펠렛의 작용성 서방출 막-피막의 배치 크기는 562.008g이며, 이는 각각 6000개의 캡슐의 이론적인 배치 크기에 상응한다.
프라미펙솔 ER 캡슐, 제형 H의 배치 1개당 조성
성분 배치 1개당 그램(g) (제형 H)
활성 성분 층상화 현탁액:
프라미펙솔-디하이드로클로라이드 1수화물 10.000
하이드록시프로필 셀룰로즈 2.000
활석 1.600
정제수 400.000*
13.600**
활성 성분 층상화:
활성 성분 층상화 현탁액 13.600**
미정질 셀룰로즈 펠렛 986.400
활성 펠렛 1000.000
ER 피복 현탁액:
메타크릴산 공중합체 유형 B 54.000
암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B 27.000
하이드록시프로필 셀룰로즈 2.880
트리에틸 시트레이트 16.878
활석 11.250
에탄올(96%) 1501.200*
112.008**
작용성 막-피복:
활성 펠렛 450.000
ER 피복 현탁액 112.008**
연장 방출형 펠렛 562.008
캡슐화:
서방출 펠렛 562.008
캡슐 쉘 276.000
총량 838.008
캡슐의 수(실제로 펠렛 및 수율의 검정에 의존함) 6000
* 공정 동안에 제거됨, 최종 제품에서 나타나지 않음.
** 무수물
실시예 9
습식 압출에 의해 제조된 펠렛
적절한 함량 균일성을 성취하기 위해, 미정질 셀룰로즈 9g을 프라미펙솔 1g과 혼합한다. 이어서, 이 혼합물을 미정질 셀룰로즈 90g과 혼합한다. 혼합물을 적절한 양의 물(또는 결합제 용액)로 2축 압출기로 압출시키고, 염료의 직경은 0.7mm이다. 생성된 압출물을 400rpm에서 구형화기에서 라운딩한다. 건조 펠렛을 시빙한 후, 분획 0.8 내지 1.1mm를 이전의 실시예에서 언급한 바와 같이 지연시켜 사용한다. 표 9는 습식 압출의 몇몇 추가의 예를 제공한다.
습식 압출에 대한 추가의 예:
실시예 번호 프라미펙솔[g] 미정질 셀룰로즈[g] 결합제[g]
9 1 69 0
9a ,5 99,5 0
99b 2 98 0
99c 1 98 1(포비돈 K25)
99d 1 98 1(하이드록시프로필 셀룰로즈)
99e ,5 98,5 1(메틸셀룰로즈)
실시예 10
친수성 부형제로 용융 압출시켜 제조한 펠렛
적절한 함량 균일성을 성취하기 위해, 폴리에틸렌 글리콜 6000(PEG) 9g을 프라미펙솔 1g과 혼합한다. 이어서, 이 혼합물을 PEG 6000 50g 및 폴록사머 188 40g과 혼합한다. 혼합물을 54℃에서 2축 압출기로 압출시키고, 약 1mm의 조각을 획득하기 위해 외관 커트 과립화기를 사용하여 염료의 직경이 0.7mm이다. 이는 400rpm 및 41℃에서 구형화기에서 라운딩한다. 펠렛을 시빙한 후, 분획 0.8 내지 1.1mm를 이전의 실시예에서 언급한 바와 같이 지연시켜 사용한다. 표 10은 용융 압출의 몇몇 추가의 예를 제공한다.
용융 압출의 예:
실시예 번호 프라미펙솔[g] PEG 6000[g] 폴록사머 188[g]
10 1 59 40
10a 0.5 59.5 40
10b 2 58 40
10c 0.5 69 30
실시예 11
소수성 부형제로 용융 압출시켜 제조한 펠렛
적절한 함량 균일성을 성취하기 위해, 스테아릴 알콜 9g을 프라미펙솔 1g과 혼합한다. 이어서, 이 혼합물을 스테아릴 알콜 90g과 혼합한다. 혼합물을 51℃에서 2축 압출기로 압출시키고, 약 1mm의 조각을 획득하기 위해 외관 커트 과립화기를 사용하여 염료의 직경이 0.7mm이다. 이는 400rpm 및 41℃에서 구형화기에서 라운딩한다. 펠렛을 시빙한 후, 분획 0.8 내지 1.1mm를 이전의 실시예에서 언급한 바와 같이 지연시켜 사용한다. 표 11은 용융 압출의 몇몇 추가의 예를 제공한다.
용융 압출의 추가의 예:
실시예 번호 프라미펙솔[g] 스테아릴 알콜[g] 세틸 알콜[g]
11 1 99 0
10a 0.5 59.5 40
10b 2 58 40
10c 0.5 49 50
실시예 12
습식 압출시켜 제조한 연장 방출형 펠렛
적절한 함량 균일성을 성취하기 위해, 미정질 셀룰로즈 9g을 프라미펙솔 1g과 혼합한다. 이어서, 이 혼합물을 미정질 셀룰로즈 60g 및 카보머 971P 30g과 혼합한다. 혼합물을 적절한 양의 물(또는 결합제 용액)로 2축 압출기로 압출시키고, 염료의 직경은 0.7mm이다. 생성된 압출물을 400rpm에서 구형화기에서 라운딩한다. 건조시킨 후, 펠렛을 시빙하고, 분획 0.8 내지 1.1mm를 캡슐에 충전시킨다. 표 12는 습식 압출의 몇몇 추가의 예를 제공한다.
습식 압출시켜 제조한 연장 방출형 펠렛의 추가의 예:
실시예 번호 프라미펙솔[g] 미정질 셀룰로즈[g] 연장 방출형 부형제[g]
12 1 69 30 카보머 971P
12a ,5 69,5 30 카보머 971P
12b 2 68 30 카보머 971P
12c 1 69 30 유드라깃 S
12d 1 58 40 유드라깃 S
12e 1 44 30 유드라깃 S 25 카보머 971P
실시예 13
용융 압출시켜 제조한 연장 방출형 펠렛
적절한 함량 균일성을 성취하기 위해, 수소화 피마자유 9g을 프라미펙솔 1g과 혼합한다. 이어서, 이 혼합물을 수소화 피미자유 60g 및 카르바우나 왁스 30g과 혼합한다. 혼합물을 적절한 양의 물(또는 결합제 용액)로 2축 압출기로 압출시키고, 염료의 직경은 0.7mm이다. 생성된 압출물을 400rpm에서 구형화기에서 라운딩한다. 펠렛을 시빙하고, 분획 0.8 내지 1.1mm를 캡슐에 충전시킨다. 표 13은 용융 압출의 몇몇 추가의 예를 제공한다.
용융 압출시켜 제조한 연장 방출형 펠렛의 추가의 예:
실시예 번호 프라미펙솔[g] 수소화 피마자유[g] 카르바우나 왁스[g]
13 1 69 30
13a ,5 69,5 30
13b 2 68 30
13c 1 59 40
13d 1 78 21
12e 1 83 16
실시예 14
핫멜트 과립화/용융 펠렛화하여 제조한 연장 방출형 펠렛
당해 공정에서, 활성 성분과 부형제와의 응집화는 저융점, 친지성 결합제, 예를 들면, 왁스, 지방, 지방산, 지방산 알콜 및 추가의 수용성 중합체, 예를 들면, 폴록사머 또는 폴리에틸렌 글리콜을 첨가하여 촉진시킨다. 결합제를 통상 분말로서 다른 성분에 가한다. 결합제를 혼합 상 도중에 마찰시켜 발생하거나 가열 재킷에 의해 발생한 열에 의해 액화시킨다. 부형제로는, 예를 들면, 락토즈, 미정질 셀룰로즈 및 이염기성 인산칼슘이 적합하다. 괴상을 용융 및 과립화한 후, 생성된 괴상을 냉각시키고, 스크리닝한 다음, 추가의 부형제와 함께 정제로 처리하거나, 펠렛으로 구형화하여, 추가로 피복시킬 수 있으며, 캡슐로 충전시킨다.
실시예 번호 프라미펙솔[g] 락토즈 스테아릴 알콜[g] 카르바우나 왁스 [%]
14 0.9 74.1 15 10
14a 1.4 58.6 15 25
14b 0.9 79.1 15 5

Claims (24)

  1. 프라미펙솔(pramipexole) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택된 활성 성분과 하나 이상의 방출-개질 부형제를 포함하는 연장 방출형 펠렛.
  2. 제1항에 있어서, 활성 성분이 바람직하게는 지질, 왁스 및 수불용성 중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 방출-개질 부형제에 의해 형성되는 매트릭스내에 삽입되는 연장 방출형 펠렛.
  3. 제1항에 있어서, 하나 이상의 방출-개질 부형제가 혼입되어 있는 피막 및 코어를 포함하는 연장 방출형 펠렛.
  4. 제3항에 있어서, 활성 성분이 코어에 혼입되어 있는 연장 방출형 펠렛.
  5. 제3항에 있어서, 피막이 활성 성분을 포함하는 적어도 제1 층과 당해 제1 층을 둘러싸며 바람직하게는 에틸셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 폴리비닐아세테이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 및 암모니오 메타크릴레이트 공중합체로부터 선택된 하나 이상의 방출-개질 부형제를 포함하는 제2 층을 포함하는 연장 방출형 펠렛.
  6. 제5항에 있어서, 제2층이 바람직하게는 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 하나 이상의 수용성 부형제를 추가로 포함하는 연장 방출형 펠렛.
  7. 제5항에 있어서, 제2층이 바람직하게는 메타크릴산 공중합체 유형 A 및 B로부터 선택된 장용 피복 중합체를 추가로 포함하는 연장 방출형 펠렛.
  8. 제7항에 있어서, 제2 층이 장용 피복 중합체 약 10 내지 약 85중량%와 수불용성 중합체 약 15 내지 약 75중량%를 포함하는 연장 방출형 펠렛.
  9. 제5항에 있어서, 코어가 사카라이드, 예를 들면, 사카로즈, 전분, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 미정질 셀룰로즈를 포함하는 연장 방출형 펠렛.
  10. - 불활성 펠렛 코어,
    - 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 활성 성분층, 임의의 하나 이상의 습윤 결합제 및 추가의 부형제인 제1 층, 및
    - 하나 이상의 수불용성 중합체 및 임의의 공극 형성제(a)(생성된 펠렛은 pH-독립적 시험관내 방출 특성을 갖는다) 또는
    pH 의존성 장용 피복 중합체와 pH-독립적 수팽윤성 중합체와의 혼합물(b)[생성된 펠렛은 pH 6.8 이하의 산성 pH 값에서 영차(zero order)에 가까운 시험관내 방출 특성을 가지며, pH 6.8 이상에서 방출이 가속되고 pH 7.3 이상에서는 방출이 보다 가속된다]을 포함하는 연장 방출형 피막인, 제1 층 위에 공급되는 제2 층을 포함하는 연장 방출형 펠렛 제형.
  11. 제3항 또는 제10항에 있어서, 불활성 펠렛 코어가 폴리사카라이드, 셀룰로즈, 셀룰로즈 유도체, 전분 및/또는 왁스를 포함하는 연장 방출형 펠렛 제형.
  12. 제3항 또는 제10항에 있어서, 불활성 펠렛 코어가 사카로즈 및/또는 미정질 셀룰로즈, 바람직하게는 미정질 셀룰로즈를 포함하는 연장 방출형 펠렛 제형.
  13. 불활성 펠렛 코어 위에 약물 물질 층상화에 의해 제조된 펠렛 대신에, 습식 또는 용융 압출 또는 용융 과립화에 의해 제조된 프라미펙솔을 함유하는 활성 펠렛을 사용하는 연장 방출형 펠렛 제형.
  14. 제2항 또는 제10항에 있어서, 수불용성 중합체가 에틸셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 폴리비닐아세테이트, 폴리아크릴레이트 및 유도체, 예를 들면, 4급 암모늄 치환된 아크릴산 중합체, 바람직하게는 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 유형 B 및 에틸셀룰로즈, 가장 바람직하게는 에틸셀룰로즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 연장 방출형 펠렛 제형.
  15. 제10항에 있어서, pH-의존성 장용 피복 중합체가 음이온성 카복실산 아크릴 중합체, 바람직하게는 pH 값이 5.5 이상, 바람직하게는 pH 값이 7.0 이상인 가용성의 부분적으로 메틸 에스테르화된 메타크릴산 중합체인 연장 방출형 펠렛 제형.
  16. 제10항에 있어서, pH-독립적 수팽윤성 중합체가, 바람직하게는 암모늄 치환가가 약 5 내지 약 10중량%인 4급 암모늄 치환된 아크릴산 중합체인 연장 방출형 펠렛 제형.
  17. 제10항, 제15항 또는 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, pH 의존성 장용 피복 중합체가 피막 10 내지 85중량%의 양으로 존재하고, pH-독립적 수팽윤성 중합체가 피막 15 내지 75중량%의 양으로 존재하는 연장 방출형 펠렛 제형.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 또 다른 제형(b)에 따르는 연장 방출형 피막이 공극 형성 성분을 추가로 포함하는 연장 방출형 펠렛 제형.
  19. 제18항에 있어서, 공극 형성 성분이 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 클루셀(Klucel) 시리즈로부터 선택된 하이드록시프로필 셀룰로즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 연장 방출형 펠렛 제형.
  20. 부형제를 사용하는 습식 또는 용융 압출 또는 용융 과립화하여 추가의 확산 막의 부재하에 연장 방출을 성취함으로써 제조된, 프라미펙솔 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택된 활성 성분을 포함하는 연장 방출형 펠렛 제형.
  21. 불활성 개시제 펠렛 코어를 제공하는 단계(1),
    프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 적어도 결합제 및 임의의 부형제(들)를 포함하는 제1 피막 조성물의 용액 또는 분산액을, 바람직하게는 피막 조성물의 용액/분산액을 불활성 개시제 펠렛 코어 위에 분무시킴으로써 불활성 개시제 펠렛 코어 위에 도포시키고, 불활성 개시제 펠렛 코어 위에 분무시킨 다음, 수득한 활성 성분 펠렛을 후속적으로 건조시키는 단계(2)(여기서, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 형태의 활성 성분은 결합제(들) 및 임의의 부형제(들)와 함께 용매 속에 용해된/분산된 분쇄되지 않은 재료로서 사용된다),
    작용성 피막 조성물로서의 제2 피막 조성물의 용액 또는 분산액을, 바람직하게는 피막 용액/분산액을 활성 성분 펠렛 위에 분무시킴으로써 단계(2)에서 수득한 활성 성분 펠렛 위에 도포시키고, 수득한 연장 방출형 펠렛을 후속적으로 건조시키는 단계(3)[여기서, 피막 조성물은 하나 이상의 수불용성 중합체 및 임의의 공극 형성제(a), pH 의존성 장용 피복 중합체와 pH-독립적 수팽윤성 중합체와의 혼합물(b), 임의의 부형제(들) 및 용매를 포함한다] 및
    임의로, 응집체를 제거하기 위해, 공정 단계(2) 및/또는 공정 단계(3) 후 수동 스크리닝을 수행하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 연장 방출형 펠렛 제형의 제조방법.
  22. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 연장 방출형 펠렛 제형을 함유하는 캡슐.
  23. 제22항에 있어서, 캡슐 속에 존재하는, 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 연장 방출형 펠렛 제형 속에 포함되는 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양이 1일 1회 투여 용량을 제공하기에 충분한 양인, 연장 방출형 펠렛 제형을 함유하는 캡슐.
  24. 파킨슨 병 및 이와 관련된 합병증 또는 질환 치료용 의학 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 연장 방출형 펠렛 제형, 또는 제22항 또는 제23항에 따르는 캡슐의 용도.
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