CN104784155B - 一种盐酸普拉克索组合微丸胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸普拉克索组合微丸胶囊及其制备方法，所述胶囊的内容物由速释微丸和缓释微丸组成，且以活性成分计，速释微丸部分占主药量的5‑30％，其余为缓释微丸部分。通过调节两种不同释药速率的微丸的比例以及缓释微丸的处方，均可达到与市售制剂相似的体外释放行为。通过药动学试验表明：本发明提供的盐酸普拉克索组合微丸胶囊具有明显的缓释性，可保持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，有利于降低药物的毒副作用，进而保证药物使用的有效性和安全性，并可以减少服药次数，提高患者服药顺应性。

Description

一种盐酸普拉克索组合微丸胶囊及其制备方法

技术领域：本发明涉及一种盐酸普拉克索组合微丸胶囊及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术：帕金森病(PD)又称震颤麻痹，属于椎体外系障碍，是中老年人群中一种常见的神经系统疾病。静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势反射障碍为PD的四个主要症状，黑质致密部等为其主要的病理特点。近年来，研究发现很多非运动症状如精神症状、自主神经症状、疼痛等也是帕金森病重要的临床症状。PD是一个集生理退化因素、环境因素与病理损害等因素错综复杂、交互影响的病理过程。据世界帕金森病协会统计数据显示，世界各地已有超过500万帕金森病患者。PD成为继脑卒中风后遗症、癫痫之后第3大危害神经系统的疾病。我国流行病学调查结果显示，目前中国已有超过170万的帕金森病患者，并且每年新发现近10万的帕金森病患者。

传统的PD治疗曾认为左旋多巴是抗PD的一线常用药，但是新的研究表明左旋多巴可能会加速残存的多巴胺能神经元衰亡，使得病情加剧，并产生不可逆的损害，因此有观点认为左旋多巴在治疗PD时有神经毒性。然而，使用神经营养和抗凋亡类药物能够保证残存的多巴胺能神经元保持其原有活性。这也为PD的治疗提供了更好的思路。目前，用于治疗PD的临床药物分为以下几类。①抗胆碱能药物：安坦、普环啶；②多巴胺前体补充剂：左旋多巴；③多巴胺激动剂：泰舒达、普拉克索；④MAOB抑制剂：司来吉兰、雷沙吉兰；⑤COMT抑制剂：托卡朋、答是美；⑥谷氨酸受体拮抗剂(NMDA)：金刚烷胺、美金刚；⑦其他类药物：单胺再摄取抑制剂等。

多巴胺受体激动剂分为麦角碱类与非麦角碱两大类。麦角碱类受体激动剂可能引起心瓣膜相关疾病，而非麦角碱类受体激动剂例如普拉克索在耐受性上更具优势。

普拉克索是D2、D3受体亲和力高的新一代非麦角碱类多巴胺受体激动剂。普拉克索不仅可以单独用于PD早期，也可联合其他用药对PD晚期进行治疗，明显减轻运动障碍等PD相关症状，是中外治疗PD的一线用药。普拉克索在PD治疗中的应用十分广泛。针对早期PD患者普拉克索能延缓运动障碍并发症的出现，也能减慢未失活的多巴胺能神经元衰亡的速度。针对晚期PD患者，利用普拉克索可以明显减少具有神经毒性的左旋多巴的使用剂量。普拉克索被广泛应用的原因在于其具有良好的耐受性和临床疗效并且针对PD伴有抑郁症患者有较好的疗效。除此之外，由于该药物大部分以原型药物的形式由肾脏排泄，不经肝药酶代谢，这大大降低了与其他药物配伍使用所带来的风险。

德国贝林格尔·英格海姆国际有限公司关于盐酸普拉克索缓释片专利(CN101005831B)。该发明涉及在基质中包含普拉克索或其可药用的延长释放片剂，所述基质包括至少两种溶胀性聚合物，其中所述聚合物的一种为预胶化淀粉，且其中所述聚合物的一种为阴离子聚合物，得到的缓释片在pH小于4.5范围内，具有较快的释放特性，且在pH4.5至7.5范围内，提供较慢和另外的不依赖于pH的释放特性。该专利为市售缓释片的原研专利。

德国贝林格尔·英格海姆国际有限公司关于包含普拉克索或其可药用盐的延长释放小球制剂、其制备方法及其用途的专利(CN200580027500)。该专利缓释微丸主要分为两层，即上药层和缓释层。其中缓释层处方主要有两种。1.pH依赖的微丸：缓释材料选择使用尤特奇RS100、增塑剂为三醋酸甘油酯、释放调节剂为尤特奇S100。该制剂具有在碱性介质中释药较快而在酸性和中性介质中释药较慢的特征。本发明人按照该申请中实施例2的处方制备缓释微丸，并对其进行pH1.0盐酸溶液和pH6.8磷酸盐缓冲液的体外释放度测定。发现该微丸在pH1.0盐酸溶液中具有接近零级的体外释放特性，但其24小时的最大释放量仅不到20％；而在pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放明显变快，其24小时的最大释放量可达到90％。相反，市售缓释片在pH1.0盐酸溶液中的释放速率较pH6.8磷酸盐缓冲液明显加快，且两者24小时最大释放量均达到80％以上。由此可知，上述专利涉及微丸的体外释放行为与市售缓释片“酸性介质释放快，碱性介质释放慢”的释放特性完全相反。2.非pH依赖的微丸：该专利还涉及了非pH依赖的微丸处方及制备方法。其方法中缓释材料选择使用乙基纤维素、增塑剂以及致孔剂均为PEG6000。由该专利实施例4中所制备微丸的体外释放曲线(图4)可知，制剂在pH1.0盐酸溶液和pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放行为基本一致，呈现非pH依赖的释放特性。相反，市售缓释片在pH1.0盐酸溶液中的释放速率明显快于pH6.8磷酸盐缓冲液，其释放行为呈现明显的pH依赖性。由此可知，该专利涉及的非pH依赖的微丸的释放行为也与市售缓释片明显不同。

综上所述，该申请中最大的缺陷就是涉及的盐酸普拉克索缓释微丸的体外释放行为与市售缓释片均不相似，也未给出任何实施例中的药动学参数。因此，未清楚说明上述微丸对于盐酸普拉克索的生物利用度具有何种影响。

本发明以市售缓释片为参比制剂，虽然使用了乙基纤维素作为缓释材料，但创造性的使用了具有pH依赖性的尤特奇E100或IV号丙烯酸树脂作为致孔剂，达到了自制制剂与市售缓释片体外释放行为一致的目的。例如，由本发明实施例3中的体外释放曲线图5、图6可知，自制制剂在pH1.0盐酸溶液中具有较快的释放特性；且在pH6.8磷酸盐缓冲液中具有较慢的释放特性，这与市售缓释片释放性质一致。同时，还对其进行了初步药动学研究。因此，本发明更完整、可靠。

发明内容：

本发明的目的是提供一种盐酸普拉克索组合微丸胶囊及其制备方法，主要是解决小剂量药物的质量控制较难以及与市售制剂释放行为相似的问题。本发明以市售缓释片 ER的体外释放行为为标准，将不同释药速率的微丸按照不同比例混合制备成盐酸普拉克索组合微丸胶囊，使其与市售缓释片体外释放行为相似。从而将药物的毒副作用降低，也可延缓药物的释放，平稳血药浓度，减少给药次数，提高患者的顺应性。

将盐酸普拉克索设计成速释微丸与缓释微丸组合的方式，其目的是速释微丸迅速释放药物，使血药浓度很快达到治疗浓度，而缓释微丸则持续释药，以维持长时间较平稳的血药浓度。盐酸普拉克索属于小剂量药物，在保证载药微丸溶出度的情况下，通过提高其他辅料与主药的比例，相应地提高载药层增重的方法，可有效解决含量均匀度不合格等问题。

盐酸普拉克索载药微丸外面包一隔离层，其目的是防止溶解度较大的药物在制备、储存过程中发生迁移，减少膜控型制剂突释的风险；同时，由于普拉克索二盐酸盐一水合物具有一定的吸湿性，还可起到防潮，提高制剂稳定性的作用。

盐酸普拉克索缓释微丸处方中使用的致孔剂是一种具有pH依赖性的甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯(1∶2∶1)共聚物，即尤特奇E100或IV号丙烯酸树脂，达到在pH小于4.5范围内，具有较快的释放特性，且在pH大于4.5范围内，提供较慢或不依赖pH的释放特性，与市售缓释片释放行为保持一致。

本发明所述的盐酸普拉克索组合微丸胶囊，其特征在于，按照如下方法制备得到：

a、盐酸普拉克索载药微丸的制备

分别将处方量的普拉克索二盐酸盐一水合物与粘合剂溶于60-90％乙醇溶液(w/w)或水中，如处方中需要抗黏剂则按处方量加入，持续搅拌，混悬均匀，置于流化床包衣造粒机中，采用底喷上药的方式，将上药液包在空白糖丸表面，制得盐酸普拉克索载药微丸；

b、盐酸普拉克索速释微丸的制备

称取包衣材料溶解在70-90％乙醇溶液(w/w)或水中，作为粘合剂。称取处方量的抗黏剂，制备固含量约为3-9％的包衣液，在持续搅拌下，采用流化床底喷方式，将包衣液喷至所述载药微丸上，制得盐酸普拉克索速释微丸；将上述微丸加入约为1％的滑石粉或微粉硅胶混合均匀，防止微丸在储存过程中粘连。

c、盐酸普拉克索缓释微丸的制备

称取处方量包衣材料溶于适量80-95％乙醇溶液(w/w)。称取处方量的致孔剂溶于剩余80-95％乙醇(w/w)中。搅拌下将上述两种溶液混匀后再加入增塑剂，搅拌；

将上述制备的速释微丸，再采用流化床底喷方式，在搅拌条件下将缓释包衣液喷至所述速释微丸上，制得盐酸普拉克索缓释微丸；再将上述微丸加入约为1％的滑石粉或微粉硅胶混合均匀，防止微丸在储存过程中粘连；

d、盐酸普拉克索组合微丸胶囊的制备

由盐酸普拉克索速释微丸与缓释微丸按不同比例混合，灌入至空心明胶胶囊壳中，即可。

实施例1-实施例6盐酸普拉克索组合胶囊释放度的测定方法

按照中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定法第一法的规定进行试验。取盐酸普拉克索组合微丸胶囊置于转篮中，分别以500ml的pH6.8磷酸盐缓冲液和pH1.0盐酸溶液为释放介质，转速在100rpm，温度为温度37±0.5℃，分别于1、2、4、6、9、12、24h取样5ml，并补充等体积的释放介质，样品经0.45μm微孔滤膜滤过。另取对照品适量配制成适宜浓度溶液，按照外标法面积计算累计释放度。

附图说明：

图1为实施例1盐酸普拉克索组合微丸胶囊和市售缓释片( ER)在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线比较

图2为实施例1盐酸普拉克索组合微丸胶囊和市售缓释片( ER)在pH1.0盐酸溶液中释放曲线比较

图3为实施例2盐酸普拉克索组合微丸胶囊和市售缓释片( ER)在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线比较

图4为实施例2盐酸普拉克索组合微丸胶囊和市售缓释片( ER)在pH1.0盐酸溶液中释放曲线比较

图5为实施例3盐酸普拉克索组合微丸胶囊和市售缓释片( ER)在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线比较

图6为实施例3盐酸普拉克索组合微丸胶囊和市售缓释片( ER)在pH1.0盐酸溶液中释放曲线比较

图7为实施例3盐酸普拉克索组合微丸胶囊在pH1.0盐酸溶液和pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线的比较图8为实施例4盐酸普拉克索组合微丸胶囊和市售缓释片(ER)在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线比较

图9为实施例4盐酸普拉克索组合微丸胶囊和市售缓释片( ER)在pH1.0盐酸溶液中释放曲线比较

图10为实施例5盐酸普拉克索组合微丸胶囊和市售缓释片( ER)在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线比较

图11为实施例5盐酸普拉克索组合微丸胶囊和市售缓释片( ER)在pH1.0盐酸溶液中释放曲线比较

图12为实施例6盐酸普拉克索组合微丸胶囊和市售缓释片( ER)在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线比较

图13为实施例6盐酸普拉克索组合微丸胶囊和市售缓释片( ER)在pH1.0盐酸溶液中释放曲线比较

图14为实施例7盐酸普拉克索缓释微丸胶囊和市售缓释片( ER)在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线比较

图15为实施例7盐酸普拉克索缓释微丸胶囊和市售缓释片( ER)在pH1.0盐酸溶液中释放曲线比较

图16为将实施例3作为受试制剂与参比制剂在SD大鼠体内的血药浓度-时间曲线

具体实施方式：

实施例1

a、盐酸普拉克索载药微丸处方及其制备(1000粒量)：

普拉克索二盐酸一水合物： 0.75g

欧巴代： 6.00g

空白糖丸： 68.25g

盐酸普拉克索载药微丸的制备：

粘合剂的配制：称取处方量的欧巴代固体粉末，溶于水中，持续搅拌1小时。

上药液的配制：称取处方量的主药，溶于水，在持续搅拌状态下，将装有欧巴代固体粉末的溶液倒至该药物溶液中，搅拌15min。

取空白糖丸置于流化床包衣造粒机中，流化，当物料温度升高至39℃时，开始喷液，使包衣液均匀的在空白糖丸表面铺展成膜。当包衣增重至8.5％左右，停止包衣，在流化床中继续流化干燥15min后取出。过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。

b、盐酸普拉克索速释微丸的处方及制备(1000粒量)：

HPMC E5： 4.10g

滑石粉： 0.41g

盐酸普拉克索速释微丸的制备：

隔离层包衣液的配制：称取处方量的HPMC E5固体粉末，缓慢加入至处方量的80％乙醇溶液(w/w)中，待溶解完全，加入处方量的滑石粉，继续搅拌，混悬均匀，过100目筛。

取载药微丸置于流化床包衣造粒机内，待鼓风加热至物料温度为39-40℃时，开始喷液，保持物料温度在39-40℃，使包衣液均匀喷洒至载药微丸表面。当隔离层微丸增重至6.0％左右，停止喷液。在流化床包衣造粒机内继续流化干燥15min。将取出的微丸过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。将上述微丸加入约为1％的滑石粉混合均匀，防止微丸在储存过程中粘连。

c、盐酸普拉克索缓释微丸的处方及制备：

乙基纤维素7cp： 75％

葵二酸二丁酯： 15％

尤特奇E100： 10％

缓释层包衣液的配制：称取处方量的乙基纤维素，溶于适量80％乙醇(w/w)。称取处方量的尤特奇E100溶于剩余80％乙醇(w/w)中。将尤特奇E100溶液倒入乙基纤维素溶液中，持续搅拌15min。称取处方量的葵二酸二丁酯(DBS)，加入至上述溶液中，搅拌1h。

取隔离层微丸置于流化床包衣造粒机内，待鼓风加热至物料温度为36-38℃时，开始喷液，直至缓释层增重至10.0％左右时，停止喷液。在流化床包衣造粒机内继续流化干燥15min。将取出的微丸过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。将上述微丸加入约为1％的滑石粉混合均匀，防止微丸在储存过程中粘连。

d、盐酸普拉克索组合微丸的制备：

测定盐酸普拉克索速释微丸与缓释微丸的含量后，计算组成每粒胶囊所需要速释微丸与缓释微丸的比例，将上述两种微丸按照20∶80比例灌装于空心明胶胶囊壳内，即得所述的组合微丸胶囊。

按照实施例1制备的盐酸普拉克索组合微丸胶囊中，该制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液和pH1.0盐酸溶液中的释放曲线见图1、图2。结果表明，盐酸普拉克索组合微丸具有良好的缓释效果，并且与参比制剂体外释放行为相似。

实施例2

a、盐酸普拉克索载药微丸处方及其制备(1000粒量)：

普拉克索二盐酸一水合物： 0.75g

欧巴代： 4.50g

空白糖丸： 69.75g

盐酸普拉克索载药微丸的制备：

粘合剂的配制：称取处方量的欧巴代固体粉末，溶于水中，持续搅拌1小时。

上药液的配制：称取处方量的主药，溶于水，在持续搅拌状态下，将装有欧巴代固体粉末的溶液倒至该药物溶液中，搅拌15min。

取空白糖丸置于流化床包衣造粒机中，流化，当物料温度升高至39℃时，开始喷液，使包衣液均匀的在空白糖丸表面铺展成膜。当包衣增重至6.8％左右，停止包衣，在流化床中继续流化干燥15min后取出。过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。

b、盐酸普拉克索速释微丸的处方及制备(1000粒量)：

HPMC E5： 4.10g

微粉硅胶： 0.62g

盐酸普拉克索速释微丸的制备：

隔离层包衣液的配制：称取处方量的HPMC E5固体粉末，缓慢加入至处方量的80％乙醇溶液(w/w)中，待溶解完全，加入处方量的微粉硅胶，继续搅拌，混悬均匀，过100目筛。

取载药微丸置于流化床包衣造粒机内，待鼓风加热至物料温度为39-40℃时，开始喷液，保持物料温度在39-40℃，使包衣液均匀喷洒至载药微丸表面。当隔离层微丸增重至5.0％左右，停止喷液。在流化床包衣造粒机内继续流化干燥15min。将取出的微丸过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。将上述微丸加入约为1％的滑石粉混合均匀，防止微丸在储存过程中粘连。

c、盐酸普拉克索缓释微丸的处方及制备：

乙基纤维素10cp： 76％

邻苯二甲酸二丁酯： 12％

尤特奇E 100： 12％

缓释层包衣液的配制：称取处方量的乙基纤维素，溶于85％乙醇(w/w)。称取处方量的尤特奇E 100溶于85％乙醇(w/w)中。将尤特奇E 100溶液倒入乙基纤维素溶液中，持续搅拌15min。称取处方量的邻苯二甲酸二丁酯(DBP)，加入至上述溶液中，搅拌1h。

取隔离层微丸置于流化床包衣造粒机内，待鼓风加热至物料温度为36-38℃时，开始喷液，直至缓释层增重至13.0％左右时，停止喷液。在流化床包衣造粒机内继续流化干燥15min。将取出的微丸过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。将上述微丸加入约为1％的滑石粉混合均匀，防止微丸在储存过程中粘连。

d、盐酸普拉克索组合微丸的制备：

测定盐酸普拉克索速释微丸与缓释微丸的含量后，计算组成每粒胶囊所需要速释微丸与缓释微丸的比例，将上述两种微丸按照15∶85灌装于空心明胶胶囊壳内，即得所述的组合微丸胶囊。

按照实施例2制备的盐酸普拉克索组合微丸胶囊中，该制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液和pH1.0盐酸溶液中的释放曲线见图3、图4。结果表明，盐酸普拉克索组合微丸具有良好的缓释效果，并且与参比制剂体外释放行为相似。

实施例3

a、盐酸普拉克索载药微丸处方及其制备(1000粒量)：

普拉克索二盐酸一水合物： 0.75g

欧巴代： 7.50g

空白糖丸： 66.75g

盐酸普拉克索载药微丸的制备：

粘合剂的配制：称取处方量的欧巴代固体粉末，溶于水中，持续搅拌1小时。

上药液的配制：称取处方量的主药，溶于水，在持续搅拌状态下，将装有欧巴代固体粉末的溶液倒至该药物溶液中，搅拌15min。

将空白糖丸置于流化床包衣造粒机中，流化，当物料温度升高至39℃时，开始喷液，使包衣液均匀的在空白糖丸表面铺展成膜。当包衣增重至10.8％左右，停止包衣，在流化床中继续流化干燥15min后取出。过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。

b、盐酸普拉克索速释微丸的处方及制备(1000粒量)：

HPMC E5： 4.10g

滑石粉： 0.41g

盐酸普拉克索速释微丸的制备：

隔离层包衣液的配制：称取处方量的HPMC E5固体粉末，缓慢加入至处方量的80％乙醇溶液(w/w)中，待溶解完全，加入处方量的滑石粉，继续搅拌，混悬均匀，过100目筛。

取载药微丸置于流化床包衣造粒机内，待鼓风加热至物料温度为39-40℃时，开始喷液，保持物料温度在39-40℃，使包衣液均匀喷洒至载药微丸表面。当隔离层微丸增重至6.0％左右，停止喷液。在流化床包衣造粒机内继续流化干燥15min。将取出的微丸过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。将上述微丸加入约为1％的滑石粉混合均匀，防止微丸在储存过程中粘连。

c、盐酸普拉克索缓释微丸的处方及制备：

乙基纤维素7cp： 74％

葵二酸二丁酯： 11％

尤特奇E 100： 15％

缓释层包衣液的配制：称取处方量的乙基纤维素，溶于80％乙醇(w/w)。称取处方量的尤特奇E 100溶于80％乙醇(w/w)中。将尤特奇E 100溶液倒入乙基纤维素溶液中，持续搅拌15min。称取处方量的葵二酸二丁酯(DBS)，加入至上述溶液中，搅拌1h。

取隔离层微丸置于流化床包衣造粒机内，待鼓风加热至物料温度为36-38℃时，开始喷液，直至缓释层增重至15.0％左右时，停止喷液。在流化床包衣造粒机内继续流化干燥15min。将取出的微丸过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。将上述微丸加入约为1％的滑石粉混合均匀，防止微丸在储存过程中粘连。

d、盐酸普拉克索组合微丸的制备：

测定盐酸普拉克索速释微丸与缓释微丸的含量后，计算组成每粒胶囊所需要速释微丸与缓释微丸的比例，将上述两种微丸按照18∶82灌装于空心明胶胶囊壳内，即得所述的组合微丸胶囊。

按照实施例3制备的盐酸普拉克索组合微丸胶囊中，该制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液和pH1.0盐酸溶液中的释放曲线见图5、图6。结果表明，盐酸普拉克索组合微丸具有良好的缓释效果，并且与参比制剂体外释放行为相似。由图7可知，按照实施例3制备的自制组合微丸在pH1.0盐酸溶液的释放快于pH6.8磷酸盐缓冲液，与参比制剂释放行为一致。

实施例4

a、盐酸普拉克索载药微丸处方及其制备(1000粒量)：

普拉克索二盐酸一水合物： 0.75g

HPMC E5： 0.375g

滑石粉： 0.75g

空白糖丸： 73.125g

盐酸普拉克索载药微丸的制备：

上药液的配制：称取处方量HPMC E5和滑石粉加入适量水中，持续搅拌2h；加入盐酸普拉克索固体粉末，继续搅拌，混悬均匀。

将空白糖丸置于流化床包衣造粒机中，流化，当物料温度升高至39-40℃时，开始喷液，使包衣液均匀的在空白糖丸表面铺展成膜。当包衣增重至2.4％左右，停止包衣，在流化床中继续流化干燥15min后取出。过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。

b、盐酸普拉克索速释微丸的处方及制备(1000粒量)：

HPMC E5： 4.00g

滑石粉： 0.60g

盐酸普拉克索速释微丸的制备：

隔离层包衣液的配制：称取处方量的HPMC E5固体粉末，缓慢加入至处方量的70％乙醇溶液(w/w)中，待溶解完全，加入处方量的滑石粉，继续搅拌，混悬均匀，过100目筛。

将载药微丸置于流化床包衣造粒机内，待鼓风加热至物料温度为39-40℃时，开始喷液，保持物料温度在39-40℃，使包衣液均匀喷洒至载药微丸表面。当隔离层微丸增重至6.5％左右，停止喷液。在流化床包衣造粒机内继续流化干燥15min。将取出的微丸过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。将上述微丸加入约为1％的滑石粉混合均匀，防止微丸在储存过程中粘连。

c、盐酸普拉克索缓释微丸的处方及制备：

乙基纤维素7cp： 67％

邻苯二甲酸二丁酯： 15％

IV号丙烯酸树脂： 18％

缓释层包衣液的配制：称取处方量的乙基纤维素，溶于适量95％乙醇(w/w)。称取处方量的IV号丙烯酸树脂溶于剩余95％乙醇(w/w)中。将IV号丙烯酸树脂溶液倒入乙基纤维素溶液中，持续搅拌15min。称取处方量的邻苯二甲酸二丁酯(DBP)，加入至上述溶液中，搅拌1h。

取隔离层微丸置于流化床包衣造粒机内，待鼓风加热至物料温度为36-38℃时，开始喷液，直至缓释层增重至19.0％左右时，停止喷液。在流化床包衣造粒机内继续流化干燥15min。将取出的微丸过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。将上述微丸加入约为1％的滑石粉混合均匀，防止微丸在储存过程中粘连。

d、盐酸普拉克索组合微丸的制备：

测定盐酸普拉克索速释微丸与缓释微丸的含量后，计算组成每粒胶囊所需要速释微丸与缓释微丸的比例，将上述两种微丸按照15∶85灌装于空心明胶胶囊壳内，即得所述的组合微丸胶囊。

照实施例4制备的盐酸普拉克索组合微丸胶囊中，该制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液和pH1.0盐酸溶液中的释放曲线见图8、图9。结果表明，盐酸普拉克索组合微丸具有良好的缓释效果，并且与参比制剂体外释放行为相似。

实施例5

a、盐酸普拉克索载药微丸处方及其制备(1000粒量)：

普拉克索二盐酸一水合物： 0.75g

HPC-SL： 0.75g

滑石粉： 1.50g

空白糖丸： 72.00g

盐酸普拉克索载药微丸的制备：

上药液的配制：称取处方量HPC-SL和滑石粉加入适量水中，持续搅拌2h；加入盐酸普拉克索固体粉末，继续搅拌，混悬均匀。

将空白糖丸置于流化床包衣造粒机中，流化，当物料温度升高至39-40℃时，开始喷液，使包衣液均匀的在空白糖丸表面铺展成膜。当包衣增重至4.5％左右，停止包衣，在流化床中继续流化干燥15min后取出。过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。

b、盐酸普拉克索速释微丸的处方及制备(1000粒量)：

HPC-SL： 4.50g

滑石粉： 0.90g

盐酸普拉克索速释微丸的制备：

隔离层包衣液的配制：称取处方量的HPC-SL固体粉末，缓慢加入至处方量的水中，待溶解完全，加入处方量的滑石粉，继续搅拌，混悬均匀，过100目筛。

将载药微丸置于流化床包衣造粒机内，待鼓风加热至物料温度为40℃时，开始喷液，保持物料温度在40℃，使包衣液均匀喷至载药微丸表面。当隔离层微丸增重至7.0％左右，停止喷液。在流化床包衣造粒机内继续流化干燥15min。将取出的微丸过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。将上述微丸加入约为1％的滑石粉混合均匀，防止微丸在储存过程中粘连。

c、盐酸普拉克索缓释微丸的处方及制备：

乙基纤维素10cp： 74％

邻苯二甲酸二丁酯： 13％

IV号丙烯酸树脂： 13％

缓释层包衣液的配制：称取处方量的乙基纤维素，溶于85％乙醇(w/w)。称取处方量的IV号丙烯酸树脂溶于85％乙醇(w/w)中。将IV号丙烯酸树脂溶液倒入乙基纤维素溶液中，持续搅拌15min。称取处方量的邻苯二甲酸二丁酯(DBP)，加入至上述溶液中，搅拌1h。

取隔离层微丸置于流化床包衣造粒机内，待鼓风加热至物料温度为36-38℃时，开始喷液，直至缓释层增重至12.0％左右时，停止喷液。在流化床包衣造粒机内继续流化干燥15min。将取出的微丸过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。将上述微丸加入约为1％的滑石粉混合均匀，防止微丸在储存过程中粘连。

d、盐酸普拉克索组合微丸的制备：

测定盐酸普拉克索速释微丸与缓释微丸的含量后，计算组成每粒胶囊所需要速释微丸与缓释微丸的比例，将上述两种微丸按照17∶83灌装于空心明胶胶囊壳内，即得所述的组合微丸胶囊。

照实施例5制备的盐酸普拉克索组合微丸胶囊中，该制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液和pH1.0盐酸溶液中的释放曲线见图10、图11。结果表明，盐酸普拉克索组合微丸具有良好的缓释效果，并且与参比制剂体外释放行为相似。

实施例6

a、盐酸普拉克索载药微丸处方及其制备(1000粒量)：

普拉克索二盐酸一水合物： 0.75g

HPMC E5： 0.75g

滑石粉： 0.75g

空白糖丸： 72.75g

盐酸普拉克索载药微丸的制备：

上药液的配制：称取处方量HPC-SL和滑石粉加入80％乙醇的水溶液(w/w)中，持续搅拌2h；加入盐酸普拉克索固体粉末，继续搅拌，混悬均匀。

将空白糖丸置于流化床包衣造粒机中，流化，当物料温度升高至38-39℃时，开始喷液，使包衣液均匀的在空白糖丸表面铺展成膜。当包衣增重至3.5％左右，停止包衣，在流化床中继续流化干燥15min后取出。过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。

b、盐酸普拉克索速释微丸的处方及制备(1000粒量)：

HPC-SL： 4.80g

滑石粉： 0.72g

盐酸普拉克索速释微丸的制备：

隔离层包衣液的配制：称取处方量的HPC-SL固体粉末，缓慢加入至处方量的水中，待溶解完全，加入处方量的滑石粉，继续搅拌，混悬均匀，过100目筛。

将载药微丸置于流化床包衣造粒机内，待鼓风加热至物料温度为40℃时，开始喷液，保持物料温度在40℃，使包衣液均匀喷洒至载药微丸表面。当隔离层微丸增重至7.8％左右，停止喷液。在流化床包衣造粒机内继续流化干燥15min。将取出的微丸过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。将上述微丸加入约为1％的滑石粉混合均匀，防止微丸在储存过程中粘连。

c、盐酸普拉克索缓释微丸的处方及制备：

乙基纤维素10cp： 66％

葵二酸二丁酯： 16％

尤特奇E100： 18％

缓释层包衣液的配制：称取处方量的乙基纤维素，溶于80％乙醇(w/w)。称取处方量的IV号丙烯酸树脂溶于80％乙醇(w/w)中。将IV号丙烯酸树脂溶液倒入乙基纤维素溶液中，持续搅拌15min。称取处方量的葵二酸二丁酯(DBS)，加入至上述溶液中，搅拌1h。

取隔离层微丸置于流化床包衣造粒机内，待鼓风加热至物料温度为36-38℃时，开始喷液，直至缓释层增重至17.0％左右时，停止喷液。在流化床包衣造粒机内继续流化干燥15min。将取出的微丸过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。将上述微丸加入约为1％的滑石粉混合均匀，防止微丸在储存过程中粘连。

d、盐酸普拉克索组合微丸的制备：

测定盐酸普拉克索速释微丸与缓释微丸的含量后，计算组成每粒胶囊所需要速释微丸与缓释微丸的比例，将上述两种微丸按照17∶83灌装于空心明胶胶囊壳内，即得所述的组合微丸胶囊。

照实施例6制备的盐酸普拉克索组合微丸胶囊中，该制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液和pH1.0盐酸溶液中的释放曲线见图12、图13。结果表明，盐酸普拉克索组合微丸具有良好的缓释效果，并且与参比制剂体外释放行为相似。

实施例7

a、盐酸普拉克索载药微丸处方及其制备(1000粒量)：

普拉克索二盐酸一水合物： 0.75g

欧巴代： 7.50g

空白糖丸： 66.75g

盐酸普拉克索载药微丸的制备：

粘合剂的配制：称取处方量的欧巴代固体粉末，溶于水中，持续搅拌1小时。

上药液的配制：称取处方量的主药，溶于水，在持续搅拌状态下，将装有欧巴代固体粉末的溶液倒至该药物溶液中，搅拌15min。

将空白糖丸置于流化床包衣造粒机中，流化，当物料温度升高至39℃时，开始喷液，使包衣液均匀的在空白糖丸表面铺展成膜。当包衣增重至10.8％左右，停止包衣，在流化床中继续流化干燥15min后取出。过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。

b、盐酸普拉克索速释微丸的处方及制备(1000粒量)：

HPMC E5： 4.10g

滑石粉： 0.41g

盐酸普拉克索速释微丸的制备：

隔离层包衣液的配制：称取处方量的HPMC E5固体粉末，缓慢加入至处方量的80％乙醇溶液(w/w)中，待溶解完全，加入处方量的滑石粉，继续搅拌，混悬均匀，过100目筛。

取载药微丸置于流化床包衣造粒机内，待鼓风加热至物料温度为39-40℃时，开始喷液，保持物料温度在39-40℃，使包衣液均匀喷洒至载药微丸表面。当隔离层微丸增重至6.0％左右，停止喷液。在流化床包衣造粒机内继续流化干燥15min。将取出的微丸过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。将上述微丸加入约为1％的滑石粉混合均匀，防止微丸在储存过程中粘连。

c、盐酸普拉克索缓释微丸的处方及制备：

乙基纤维素7cp： 75％

葵二酸二丁酯： 15％

PVPK30： 10％

缓释层包衣液的配制：称取处方量的乙基纤维素，溶于80％乙醇(w/w)。称取处方量的PVP K30溶于80％乙醇(w/w)中。将PVP K30溶液倒入乙基纤维素溶液中，持续搅拌15min。称取处方量的葵二酸二丁酯(DBS)，加入至上述溶液中，搅拌1h。

取隔离层微丸置于流化床包衣造粒机内，待鼓风加热至物料温度为36-38℃时，开始喷液，直至缓释层增重至11.5％左右时，停止喷液。在流化床包衣造粒机内继续流化干燥15min。将取出的微丸过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。将上述微丸加入约为1％的滑石粉混合均匀，防止微丸在储存过程中粘连。

d、盐酸普拉克索组合微丸的制备：

测定盐酸普拉克索缓释微丸的含量后，计算组成每粒胶囊所需要缓释微丸的灌装量，将上述微丸灌装于空心明胶胶囊壳内，即得所述的缓释微丸胶囊。

照实施例7制备的盐酸普拉克索缓释微丸胶囊中，该制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液和pH1.0盐酸溶液中的释放曲线见图14、图15。结果表明，该处方制备的盐酸普拉克索缓释微丸具有非pH依赖性的释药性质。由图14、图15可知，当该非pH依赖的缓释微丸与市售缓释片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放行为相似时，其在pH1.0盐酸溶液中的释放速率却较市售缓释片明显变慢，使得两者释放行为不相似。由此可见，只有致孔剂使用尤特奇E100或IV号丙烯酸树脂时，自制制剂才能与市售缓释片在不同pH的释放介质中均具有相似的释药特性。

下面是部分本发明制剂的药动学试验数据：

取6只雄性SD大鼠，体重在220±20g，随机分成2组。采用双周期双交叉给药方案，给药前禁食12小时，抽取空白血。一组服用PPX-HCl自制速释微丸(参比制剂，剂量0.45mg/Kg)，另一组服用PPX-HCl自制组合微丸(实施例3制备的组合微丸为受试制剂，剂量0.45mg/Kg)，用1ml水送服。按以下时间点于SD大鼠眼底静脉丛取血0.5ml，具体取血方案如下：

参比制剂：1、2、3、4、5、6、8、12、24、36h

受试制剂：1、2、4、6、8、10、12、24、36、48h

所取样品置于肝素抗凝管中，10000rpm离心6min，取上层血浆，置-20℃冷冻保存备用。一周后交叉给药进行试验。

血浆样品处理：取含药血浆200μl于塑料离心管中，加入内标溶液10μl，0.1M NaOH溶液100μl，涡旋1min，摇匀。加入乙酸乙酯1ml，涡旋3min，10000rpm离心10min，取500μl上清液氮气吹干，残渣用100μl流动相复溶，10000rpm离心10min，取上清液20μl，进样。

受试制剂与参比制剂中盐酸普拉克索在SD大鼠体内的血药浓度-时间曲线见图14。

由表1可知，本发明的受试制剂C_max为244.11ng/ml与参比制剂C_max为478.36ng/ml相比，明显降低。同样，受试制剂T_max为7.67小时与参比制剂T_max的3.67小时相比，明显延后。因此，受试制剂具有良好的缓释效果。以速释微丸为参比制剂，计算相对生物利用度，结果见表2。受试制剂与参比制剂的平均相对利用度可达到101.51％左右。因此，可初步判定受试制剂与参比制剂具有生物等效性。

表1 PPX-HCl药动学参数对比(n＝6)

Claims (5)

1.一种盐酸普拉克索组合微丸胶囊，其特征在于：该缓释胶囊内容物由盐酸普拉克索速释和缓释微丸两部分组成；速释微丸是空白丸芯外部增加载药层得到载药微丸后，再在载药微丸外部增加隔离层所得，缓释微丸是在速释微丸表面增加缓释层制得；缓释层由乙基纤维素、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、增塑剂组成，所述共聚物为尤特奇E100或IV号丙烯酸树脂；

其中，盐酸普拉克索速释微丸和缓释微丸按每粒胶囊中以下重量计的组分制备而成：

a、盐酸普拉克索载药微丸

普拉克索二盐酸盐一水合物：0.1-5％

粘合剂： 0.1-15％

空白丸芯： 80-99％

b、盐酸普拉克索速释微丸

隔离层包衣材料：增重为载药微丸重量的2％-15％；

其中隔离层包衣材料由以下成分组成：

成膜剂： 50-100％

抗黏剂： 0-50％

c、盐酸普拉克索缓释微丸

取盐酸普拉克索速释微丸，用缓释包衣材料进行包衣，增重为速释微丸重量的5％-30％；

其中缓释包衣材料由以下成分组成：

乙基纤维素： 40-85％

增塑剂： 10-30％

甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物： 5-30％

d、盐酸普拉克索组合微丸：由盐酸普拉克索速释微丸和盐酸普拉克索缓释微丸按以下比例组成：

盐酸普拉克索速释微丸： 5％-30％

盐酸普拉克索缓释微丸： 70％-95％

其中增塑剂选自聚乙二醇、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯中的一种或多种；所述甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物作为pH依赖性的致孔剂，可实现制剂在pH小于4.5的释放介质中较快释放，在pH大于4.5的释放介质中较慢的释放。

2.根据权利要求1所述的组合微丸胶囊，其特征在于载药微丸中的空白丸芯选自蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯中的一种或几种；所述的载药层由普拉克索二盐酸盐一水合物和粘合剂组成，粘合剂选自羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、欧巴代中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的组合微丸胶囊，隔离层由成膜材料，抗黏剂组成；其中成膜材料选自羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)中的一种或几种；抗黏剂选自滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的组合微丸胶囊，所述的乙基纤维素，选自乙基纤维素7cp、乙基纤维素10cp、乙基纤维素20cp、乙基纤维素水分散体中的一种或多种混合物。

5.根据权利要求1所述的组合微丸胶囊，其特征在于按照如下方法制备得到：

a、盐酸普拉克索载药微丸的制备：将粘合剂加入适量乙醇溶液或水中，加入普拉克索二盐酸盐一水合物，继续搅拌均匀；采用液相层积法制备载药微丸，将空白丸芯置于流化床包衣造粒机中，采用底喷上药的方式，将上药液包在空白丸芯表面，制得盐酸普拉克索上药丸芯即载药微丸；

b、盐酸普拉克索速释微丸的制备：将包衣材料溶于适量乙醇溶液或水中，搅拌至完全溶解，加入抗黏剂，继续搅拌，混悬均匀；将上述制备的载药微丸，再采用流化床底喷方式，在搅拌条件下将包衣液均匀的喷至载药微丸上，制得盐酸普拉克索速释微丸；

c、盐酸普拉克索缓释微丸的制备：将包衣材料溶于适量乙醇的水溶液中，并将致孔剂加入剩余乙醇的水溶液中，搅拌下将这两种溶液混合均匀后再加入增塑剂，搅拌；采用流化床底喷方式，将包衣液均匀喷至速释微丸上，制得盐酸普拉克索缓释微丸；

d、盐酸普拉克索组合微丸胶囊的制备：将盐酸普拉克索速释微丸和盐酸普拉克索缓释微丸按不同比例混合灌入空心明胶胶囊壳中，即得。