CN102579366A

CN102579366A - 一种依托贝特缓释微丸的制备方法

Info

Publication number: CN102579366A
Application number: CN2012100792660A
Authority: CN
Inventors: 张自强; 郭丽娟
Original assignee: Nanjing Zeheng Pharmaceutical Science & Technology Co Ltd
Current assignee: Nanjing Zeheng Pharmaceutical Science & Technology Co Ltd
Priority date: 2012-03-23
Filing date: 2012-03-23
Publication date: 2012-07-18

Abstract

本发明提供了一种依托贝特缓释微丸的处方及制备方法，其中包括含药丸芯、增溶层和缓释层。采用依托贝特与增溶材料组成的增溶层对依托贝特含药丸芯进行包衣，然后采用缓释材料对依托贝特增溶层微丸进行包衣，制备24h缓释的依托贝特缓释微丸。

Description

一种依托贝特缓释微丸的制备方法

技术领域：

本发明属于药物缓控释制剂领域，涉及一种含活性成分为依托贝特缓释微丸的制备方法。

背景技术：

依托贝特(3-吡啶甲酸-2-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]乙酯)是一种高效的广谱降脂药，为氯贝酸(贝特类)与烟酸通过化学键连接(化学合成)所形成的前体药物。它不仅具有贝特类药物所具有的强大的降低总胆固醇(TG)和升高高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)血中浓度的能力，同时还具有烟酸类强大的降低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)的能力和中等强度地降TC及能轻微地降低血压，有贝特和烟酸的双重功效而又减少和弥补了它们各自的缺陷和不足。德国Merz公司原研的

缓释胶囊具有制剂缓释和前体药物代谢缓释双重的缓控释效果，降低了给药次数，使血药浓度更加平稳并降低了毒副作用，因此极大提高了治疗效果及患者顺应性。

US5957764公开了一种制备依托贝特缓释微丸的方法，即将依托贝特加丙酮制成14-20目的湿粒子，除去丙酮后，再筛分出300-1000μm的干粒子，再在其外包以一定比例的依托贝特与聚乙二醇的混合物料，粘合剂采用依托贝特的冷丙酮饱和溶液，至粒径达到400-2000μm的小丸，可以在0#胶囊中装入500mg依托贝特。

EP0625351B1公开了一种采用虫胶包衣制备依托贝特迟释制剂的方法，先将依托贝特与蔗糖、淀粉混合后，加虫胶的乙醇溶液制成125-800μm的干粒子，然后再在其外包以依托贝特，粘合剂采用乙醇，得到630-1250μm的小丸，再在其外包以肠溶的虫胶，最后装入0#胶囊中，这种制备方法可以得到依托贝特含量达96％以上的小丸。

CN201010277529.X公开了一种采用甲基丙烯酸共聚物制备依托贝特缓释微丸胶囊的方法，先将淀粉和蔗糖混匀，再用甲基丙烯酸共聚物的乙醇丙酮溶液起模，制成粒径为300-600μm的丸芯，再在其外包以依托贝特，粘合剂为乙醇，最后再在其外包以甲基丙烯酸甲酯或邻苯二甲酸醋酸纤维素的肠溶薄膜衣。

按照US4957746公开的缓释胶囊的制备方法制得的缓释胶囊缓释效果较差，其8h的体外累积释放度超过90％，不能达到24h缓释；EP0625351B1的方法虽然可以将500mg依托贝特缓释胶囊装入胶囊中，但采用虫胶作为肠溶包衣材料存在包衣膜会造成释药不稳，长时间放置造成肠液中不溶，且包衣过程中工艺较难控制；CN201010277529.X采用大量的蔗糖和淀粉作为空白丸芯，致使最后药物含量较低，难以灌装于常规胶囊中。

发明内容

本发明的一个目的是克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种处方及制备工艺更简单，适于产业化，临床上安全有效的依托贝特缓释微丸。

本发明的另一个目的是提供一种依托贝特缓释微丸的制备方法，主要应用依托贝特水溶解性差的特性，制备依托贝特含药丸芯，再在含药丸芯上包一层药物的增溶层以增加初始释放速率，最后包缓释层以达到控制药物释放速率的效果。

本发明的依托贝特缓释微丸，其特征在于是由含药丸芯、含药增溶层和缓释层组成，以及药学上可接受的辅料；本发明依托贝特缓释微丸，其特征在于单剂量为500mg，每日服用1次；

本发明依托贝特缓释微丸的处方组成：

(1)

(2)

(3)

本发明依托贝特缓释微丸的制备方法和步骤：

(1)含药丸芯制备方法，采用挤出滚圆法或者离心造粒法按照上述含药丸芯处方组成可制得依托贝特含药丸芯；其中挤出滚圆制备依托贝特丸芯的具体步骤如下：依托贝特与润湿剂以及粘合剂混合制软材，采用挤出滚圆机挤出滚圆，烘干后即得含药丸芯；离心造粒法制备依托贝特含药丸芯的具体步骤如下：将依托贝特加入离心造粒机中，开动雾化装置喷入润湿剂，起母，并开动供粉装置使含药丸芯不断长大。

(2)含药增溶层制备方法，采用流化床包衣法或离心造粒包衣法按照上述含药增溶层处方组成，将依托贝特和增溶材料混悬或者溶解于溶剂后进行包衣，即可制得依托贝特含药增溶层。

(3)缓释层制备方法采用流化床包衣法或离心造粒包衣法，按照上述缓释层处方组成进行包衣，即得依托贝特缓释微丸；将微丸加入流化室或离心造粒机中，调节风量使丸芯达到流化状态，调节雾化压力和恒流泵流速，使包衣液雾化效果良好，然后进行包衣即可。

本发明依托贝特缓释微丸的辅料如下：

(1)含药丸芯的粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙纤维素、淀粉、明胶、糊精、聚乙烯醇和聚乙二醇6000等其中的一种或几种；含药丸芯的润湿剂包括水、乙醇、丙酮和氯仿等其中的一种或几种，优选丙酮作为润湿剂。

(2)含药增溶层的增溶材料包括聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮、环糊精和十二烷基硫酸钠等其中的一种或几种；制备含药增溶层的溶剂包括水、乙醇、丙酮、氯仿等其中的一种或几种，优选丙酮作为溶剂。

(3)控制药物释放的缓释材料或者肠溶材料包括聚醋酸乙烯酯，例如其水分散体产品Kollicoat SR 30D；或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物，例如其水分散体Kollicoat EMM 30D或Eudragit NE 30D；或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯共聚物，例如其水分散体Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D；或乙基纤维素，例如其水分散体Aquacoat或Surelease或易时达。

(4)致孔剂包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，例如Eudragit L 100-55或Eudragit L30D-55或Kollicoat MAE 100P或Kollicoa MAE 30DP；或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，例如Eudragit L100或聚丙烯树脂II和Eudragit S100或聚丙烯树脂III；或纤维素及其衍生物，例如邻苯二甲酸乙酸纤维素(乙基纤维素酞酸酯，CAP)或1，2，4-苯三甲酸乙酸纤维素(乙酸纤维素苯三酸酯，CAT)或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素酞酸醋，HPMCP)或1，2，4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCr)或琥珀酸乙酸纤维素(CAS)或琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)或肠溶欧巴代(Opadry)等。

(5)增塑剂包括柠檬酸三乙酯、丙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯和蓖麻油等增塑剂中的一种或多种混合。

(6)抗粘剂包括滑石粉、单硬脂酸甘油酯和微粉硅胶等物质的一种或多种混合。

本发明依托贝特缓释微丸中含药层和含药增溶层的比例对缓释效果影响较大，采用质量比例为5∶1-1∶1之间，优选质量比例为2∶1-3∶2的范围能达到缓释效果。

本发明所制得的依托贝特缓释微丸可灌装于胶囊、或压制成片剂、或灌装于铝箔袋中供给药服用。

释放度测定方法

取实施例1和2依托贝特缓释微丸，按照含量灌装入胶囊，和国外市售药物缓释胶囊进行释放试验，照释放度测定法(中国药典2010版二部附录XD第一法)，采用转篮法装置，以含0.5％十二烷基硫酸钠(SDS)的水溶液1000ml为释放介质，转速为每分钟100转，于1、2、4、6、8、12、24小时分别取样10ml滤过，并即时补充0.5％SDS水溶液10ml，精密量取滤液1ml置10ml容量瓶中，加溶出介质稀释至刻度。另精密量取依托贝特对照品适量，用溶出介质制成每1ml含50μg的溶液.分别取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法，在262nm处分别测定吸收度，计算每粒在不同时间的释放量，本品释放与

缓释胶囊一致。

实施例

以下实施例只是进行说明，并不限制发明的范围。

实施例1依托贝特缓释胶囊制备

(1)含药丸芯

依托贝特500g

丙酮150ml

将粉碎后的原料加入包衣造粒机中，开启主机，调节鼓风流量和喷浆泵转速，以丙酮为粘合剂制备依托贝特含药丸芯，筛分得14-20目粒径大小的丸芯。

(2)增溶层

将依托贝特溶于丙酮中，将PEG4000加热至熔融，然后将其加入依托贝特丙酮溶液中溶解，搅拌均匀。将(1)制得的含药丸芯置于离心造粒包衣机中30℃预热15min。调节鼓风流量、鼓风温度和喷浆泵转速，采用用上述溶液对含药丸芯进行包衣，得到依托贝特增溶层丸芯。

(3)缓释层

Surelease 200g

水130g

将苏丽丝Surelease分散于水中，强力搅拌30min，过100目筛备用。将(2)制得的含药丸芯置于离心造粒包衣机中预热15min。调节鼓风流量、鼓风温度和喷浆泵转速，采用上述溶液进行包衣，得缓释微丸，包衣增重约为5-6％。

实施例2依托贝特缓释胶囊制备

(1)含药丸芯

依托贝特200g

PVPK305g

50％丙酮150ml

将PVP K30溶解在50％丙酮中。将粉碎后的原料加入流化床的流化室中，开启主机，调节鼓风流量和喷浆泵转速，以PVP K30的50％丙酮溶液为粘合剂制备依托贝特丸芯，筛分得14-20目粒径大小的丸芯。

(2)增溶层

将依托贝特和环糊精溶于50％丙酮乙醇溶液中，将滑石粉分散到上述溶液中，搅拌均匀，过100目筛备用。将(1)制得的含药丸芯置于流化床的流化室中30℃预热15min。调节鼓风流量、鼓风温度和喷浆泵转速，采用上述溶液对含药丸芯进行包衣，得到依托贝特增溶层丸芯。

(3)缓释层

将丙烯酸树脂水分散体

RL30D与处方量水混合后中，加入柠檬酸三乙酯和欧巴代、滑石粉强力搅拌30min，过100目筛备用。将(2)制得的含药丸芯置于流化床的流化室中预热15min。调节鼓风流量、鼓风温度和喷浆泵转速，采用上述溶液进行包衣，得缓释微丸，包衣增重约为4-5％。

Claims

1.一种含活性成分依托贝特的缓释微丸，其特征在于是由含药丸芯、含药增溶层和缓释层组成，以及药学上可接受的辅料。

2.依据权利要求1所述的依托贝特缓释微丸，其特征在于单剂量为500mg，每日服用1次。

3.一种依托贝特缓释微丸的制备方法，其特征在于该制备方法包括以下处方和步骤：

I处方组成：

(1)

(2)

(3)

II制备方法和步骤

(1)含药丸芯制备方法采用挤出滚圆法或者离心造粒法，按照上述含药丸芯处方组成可制得依托贝特含药丸芯。

(2)含药增溶层制备方法采用流化床包衣法或离心造粒包衣法，按照上述含药增溶层处方组成，将依托贝特和增溶材料混悬或者溶解于溶剂后进行包衣，即可制得依托贝特含药增溶层。

(3)缓释层制备方法采用流化床包衣法或离心造粒包衣法，按照上述缓释层处方组成进行包衣，即得依托贝特缓释微丸。

4.根据权利要求3所述依托贝特缓释微丸的制备方法，其特征在于：

(1)含药丸芯的粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙纤维素、淀粉、明胶、糊精、聚乙烯醇、聚乙二醇6000等其中的一种或几种；含药丸芯的润湿剂包括水、乙醇、丙酮、氯仿等其中的一种或几种，优选丙酮作为润湿剂。

(2)含药增溶层的增溶材料包括聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮、环糊精、十二烷基硫酸钠等其中的一种或几种；含药增溶层的溶剂包括水、乙醇、丙酮、氯仿等其中的一种或几种，优选丙酮作为溶剂。

5.根据权利要求3所述依托贝特缓释微丸的制备方法，其特征在于：

(1)控制药物释放的缓释材料包括聚醋酸乙烯酯，例如其水分散体产品Kollicoat SR 30D；或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物，例如其水分散体Kollicoat EMM 30D或Eudragit NE 30D；或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯共聚物，例如其水分散体Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D；或乙基纤维素，例如其水分散体Aquacoat或Surelease或易时达。

(2)致孔剂包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，例如Eudragit L 100-55或Eudragit L30D-55或Kollicoat MAE 100P或Kollicoat MAE 30DP；或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，例如Eudragit L100或聚丙烯树脂II和Eudragit S100或聚丙烯树脂III；或纤维素及其衍生物，例如邻苯二甲酸乙酸纤维素(乙基纤维素酞酸酯，CAP)或1，2，4-苯三甲酸乙酸纤维素(乙酸纤维素苯三酸酯，CAT)或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素酞酸醋，HPMCP)或1，2，4-苯三甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCr)或琥珀酸乙酸纤维素(CAS)或琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)或肠溶欧巴代(Opadry)等。

(3)增塑剂包括柠檬酸三乙酯、丙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等增塑剂中的一种或多种混合。

(4)抗粘剂包括滑石粉、单硬脂酸甘油酯和微粉硅胶等物质的一种或多种混合。

6.如权利要求3所述，依托贝特缓释微丸中含药层和含药增溶层的质量比例为5∶1--1∶1，优选质量比例为2∶1--3∶2。

7.如权利要求3所述，所制得的依托贝特缓释微丸可灌装于胃溶胶囊壳、或压制成片剂、或灌装于铝箔袋中供给药服用。