CN105326801B - 一种埃索美拉唑肠溶包衣液的配制工艺及使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种埃索美拉唑及其盐为活性成分的药物制剂，特别涉及有一种埃索美拉唑及其盐肠溶微丸制剂及其制备方法。本发明中提供的肠溶包衣液配制工艺所配制的肠溶包衣液，包衣工艺简单，所制得的肠溶制剂耐酸力高，释放度好，可预期其在肠道较好的释放吸收，生物利用度较高质量稳定。

Description

一种埃索美拉唑肠溶包衣液的配制工艺及使用方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种埃索美拉唑及其盐为活性成分的药物制剂，特别涉及有一种埃索美拉唑及其盐肠溶微丸制剂及其制备方法。

背景技术

埃索美拉唑(Esomeprazole，EMS)(分子结构式见式1)是阿里斯康公司研发的全球第一个单一异构体质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)，其主要用于治疗胃食管反流病、HP(幽门螺杆菌)阳性的消化性溃疡及与胃酸有关的消化系统紊乱性疾病，其口服肝代谢率较低，血药浓度和生物利用度比奥美拉唑或R-异构体高，且抑酸作用更强。如式1所示，埃索美拉唑分子结构中存在亚砜基，所以使其在酸性介质中非常敏感，极易被酸性

化合物催化，从而快速降解。因此为了使药物的活性物质能够被完整的运送到pH值接近中性的胃肠道部位，并且使药物可以被迅速吸收，维持药物的疗效，口服同体制剂的埃索美拉唑及其盐类活性成分必须被保护起来，以防止其与胃酸直接接触，而被胃酸催化降解。埃索美拉唑剂型不断的得到完善，人们发现采用肠溶包衣可以有效地保护药物，避免遭受胃酸的破坏，因此目前国内外上市的埃索美拉唑大多为肠溶制剂。

丙烯酸树脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯以一定比例共聚而成的一类高分子聚合物，由于该树脂安全无毒、在体内不被酶解破坏、不吸收也不参与新陈代谢、成膜性好而成为最常用的高分子薄膜包衣材料。例如专利CN10454687A成膜剂为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)、专利CN104224728A成膜剂为雅克宜(一种水溶性丙烯酸树脂)、专利CN104208039A成膜剂为EUDRAGIT L30-55(甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物)、专利CN104337788A成膜剂优选聚丙烯酸树脂、专利CN103040774A成膜剂为甲基丙烯酸共聚物(L100-55及L30D-55)、专利CN102846571A成膜剂为甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L100)等。

在使用丙烯酸树脂作为成膜剂时，通常需要配合使用增塑剂。增塑剂可提高薄膜的柔韧性，有助于喷雾液滴在片面铺展和相互结合，有利于完整薄膜的形成。增塑剂尤其对水分散体更是不可缺少，它能降低聚合物的成膜温度，使水分散体中的聚合物乳胶粒在包衣操作温度下或在包衣后热处理过程中融合成致密的薄膜。常用的增塑剂有柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯等。另外在包衣过程中，被包衣的片、丸或者颗粒随着包衣液溶剂蒸发而变粘，包衣液中加入适量抗粘剂可减少粘性，避免片(丸或颗粒)与片(丸或颗粒)之间的相互粘连。常用的抗粘剂有滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯，但最常用的还是滑石粉。例如中国发明专利CN104546787A、CN104337788A、CN103479653A、CN104414978A均使用了滑石粉作为抗粘剂。但是滑石粉作为抗粘剂的时会出现沉降，进而在包衣过程引起滤网或喷枪的堵塞，制备出的肠溶制剂经常出现耐酸力差的问题，工艺可操作性有待进一步改进。

中国发明专利CN10494170A及CN104586809A公开了两种埃索美拉唑肠溶制剂，该制剂由速释肠溶微丸和缓释肠溶微丸混合制备而成。其中的速释肠溶微丸的肠溶层选择甲基丙烯酸共聚物水分散体(一种丙烯酸树脂)为成膜剂，柠檬酸三乙酯为塑化剂，单双硬质酸甘油脂及吐温80为抗粘剂，避免了使用滑石粉。专利CN104027320A公开了一种埃索美拉唑镁混悬片，该混悬片由埃索美拉唑小丸及辅料压制而成，该埃索美拉唑小丸以聚丙烯酸树脂C型水分散体为成膜剂，以柠檬酸三乙酯为增塑剂，以单硬质酸甘油脂及吐温为抗粘剂，避免了使用滑石粉。专利CN102846571A以甲基丙烯酸共聚物Eudragit L100为成膜剂，柠檬酸三乙酯为增塑剂、单硬质酸甘油脂及聚山梨醇酯为抗粘剂，同样没有使用滑石粉。上述工艺避免了滑石粉、硬脂酸镁等固体不溶性颗粒作为抗粘剂而引起的沉降问题，具有一定的进步性。

对于肠溶制剂而言，耐酸力好可以保障药物活性成分够被完整的运送到pH值接近中性的胃肠道部位，而释放度可以保障药物能够在规定的时间内顺利释放，进而被吸收胃肠道才能发挥药物疗效。基于埃索美拉唑自身特殊的不稳定性及肠溶制剂处方工艺复杂性，制备具有良好耐酸力、释放度的肠溶制剂一直是国内研究的技术热点及难点。

发明内容

本发明的首要目的在于提供一种埃索美拉唑肠溶制剂制备方法，采用该方法可以提供耐酸力及释放度好的埃索美拉唑肠溶制剂。

为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种埃索美拉唑肠溶制剂制备方法，包括如下步骤：(1)制备以埃索美拉唑为活性成分的载药丸芯的步骤；(2)对载药丸芯包隔离层的步骤；(3)对隔离层包肠溶衣的步骤；其特征在于所述肠溶衣的肠溶包衣液制备方法包含如下步骤：

①将增塑剂和表面活性剂置于适量水中，搅拌乳化，制成乳滴粒径分布为d90＜1000nm的乳液，更优选d90＜500nm的乳液；

②准备成膜剂溶液；

③将步骤①所述乳液倒入成膜剂溶液中并搅拌均匀得到肠溶层包衣液。

其中，所述成膜剂为丙烯酸树脂，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、辛酸甘油酯中的至少一种；所述表面活性剂选自聚乙二醇、聚山梨醇酯、单硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯和吐温80中的至少一种。

优选的，成膜剂选自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:1共聚物中的至少一种。

优选的，增塑剂为成膜剂(干物质)质量百分比5％～30％，更优选10％～20％。

优选的，表面活性剂为增塑剂质量百分比15％～55％，更优选20％～30％。

优选的，肠溶层增重率为20～60％，增重率的计算方法：肠溶层增重率＝以隔离层包衣得到的丸芯为基数，所需肠溶包衣的物料(干物质)与丸芯的比值。

优选的，成膜剂为特奇L30D-55、尤特奇L100-55、尤特奇L100中的至少一种。

优选的，增塑剂为柠檬酸三乙酯。

优选的，表面活性剂为单双硬脂酸甘油酯和吐温80混合物，其中单双硬脂酸甘油酯和吐温80用量比为2:1～5:1。

本发明的第二个目的是提供一种埃索美拉唑肠溶制剂，所述肠溶制剂由内至外依次为载药丸芯、隔离层及肠溶层，其中肠溶层采用本发明上述技术方案制备而成，而载药丸芯及隔离层的制备方法可以参照现有相关文献提供的工艺方案制备。

除此之外，本发明的第三个目的是提供一种埃索美拉唑肠溶包衣液的制备方法。为了实现该目的，采用了如下技术方案：

肠溶包衣液的制备方法包括如下步骤：

①增塑剂和表面活性剂置于适量水中，搅拌乳化，制成乳滴粒径分布为d90＜1000nm的乳液，更优选d90＜500nm的乳液；

②准备成膜剂溶液；

③步骤①所述乳液倒入成膜剂溶液中并搅拌均匀得到肠溶层包衣液。

本发明中乳液粒径检测仪器为马尔文激光粒度测定仪。其中包衣液乳液粒径检测方法为：取乳液适量，冷却至室温，精密量取1ml至250ml容量瓶中，用纯化水稀释至刻度，作为粒度检测用样品，用马尔文激光粒度测定仪，检测乳液粒度分布。

本发明所述的埃索美拉唑指的是埃索美拉唑及其盐及水合物，例如埃索美拉唑钠、埃索美拉唑镁三水合物等。

本发明其制备方法及其制备的肠溶制剂具有如下优点：

(1)本发明对包衣液乳滴粒径作为包衣液制备的关键技术参数进行控制，具有工艺稳定、可操作性强、重复性好的特点。

(2)本发明埃索美拉唑肠溶制剂具有较好的耐酸力，该制剂在0.1mol/L HCl溶液中2h后，药物的剩余药量均可达投药量的93％以上，由此可以预见本发明制剂在口服后可有效避免胃酸对药物的降解破坏，安全达到肠道吸收部位。另外，本发明埃索美拉唑肠溶制剂具有很好的释放度，其溶出度可在30分钟内即可达到峰值，且释放曲线与原研药的释放曲线的拟合度较高，可以预测该药物能够在肠道内较好的释放吸收。

具体实施方案

下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但这些实施例和实验例仅限于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。

实施例1

埃索美拉唑微丸由载药丸芯、隔离层、肠溶层组成，其中：

载药丸芯配方：

载药丸芯制备方法：采用流化喷雾干燥技术，将含有溶剂的粘合剂的水悬浮液形式的埃索美拉唑镁喷雾到蔗糖丸芯上，形成载药丸芯，其中丸芯直径为0.3毫米，丸芯增重量为213％，埃索美拉唑镁粒径在5μm以下。

隔离小丸为：

隔离层小丸制备方法：采用流化喷雾干燥技术，用含有滑石粉和羟丙甲纤维素溶液对载药丸芯小丸进行隔离层包衣后形成隔离层小丸，隔离层增重量为24.5％。

肠溶小丸配方：

肠溶小丸制备方法：取配方量水，加热至70～80℃，将吐温80、柠檬酸三乙酯、单双硬脂酸甘油酯加到热水中，用高剪切匀化机匀化，检测乳液粒度分布至符合要求，降温冷却至室温，与尤特奇L30D-55水分散体混合均匀，过100目筛，即得肠溶包衣液。采用流化喷雾干燥技术将上述肠溶包衣液喷雾到隔离小丸上，肠溶层增重量为45％。

其中乳液粒径检测方法为：取乳液适量，冷却至室温，精密量取1ml至250ml容量瓶中，用纯化水稀释至刻度，作为粒度检测用样品，用马尔文激光粒度测定仪，检测乳液粒度分布。

将上述微丸灌装制备成埃索美拉唑肠溶胶囊。

发明人采用上述方法制备了5批产品，每批产品不同之处在于每批产品包衣液的乳液粒度分布不同。分别取每批次产品和原研对照品，照《中国药典》2015“艾司奥美拉唑镁肠溶片”(130页)相关方法检测上述5批样品耐酸力；照《中国药典》2015“艾司奥美拉唑镁肠溶片”(130页)相关方法，对上述5批样品分别于5、10、15、30、45、60分钟取样测定溶出量。

表1 实施例1不同乳液粒径产品的耐酸力及溶出量测定结果

结论：由表1可以看出，肠溶包衣液的粒径对埃索美拉唑肠溶微丸的耐酸力影响较大，肠溶包衣液的粒径d90＜3000nm、d90＜2000nm微丸的耐酸力不足，肠溶包衣液的粒径d90＜1000nm、d90＜500nm的微丸耐酸力符合要求；另外肠溶包衣液的粒径还可以影响微丸的释放度，肠溶包衣液的粒径d90＜1000nm、d90＜500nm的微丸均可在30分钟内即可达到峰值，且释放曲线与原研药的释放曲线的拟合度较高，可以预测该药物能够在肠道内较好的释放吸收。

实施例2

埃索美拉唑微丸由载药丸芯、隔离层、肠溶层组成，其中：

载药丸芯配方：

载药丸芯制备方法：采用流化喷雾干燥技术，将含有溶剂的粘合剂的水悬浮液形式的埃索美拉唑镁喷雾到蔗糖丸芯上，形成载药丸芯，其中种芯直径为0.3毫米，种芯增重量为266.8％，埃索美拉唑镁粒径在5μm以下。

隔离小丸为：

隔离层小丸制备方法：采用流化喷雾干燥技术，用含有滑石粉和羟丙基纤维素溶液对载药丸芯小丸进行隔离层包衣后形成隔离层小丸，隔离层增重量为22.4％。

肠溶小丸配方：

肠溶小丸制备方法：取配方量45％水，加热至70～80℃，将吐温80、柠檬酸三丁酯、单双硬脂酸甘油酯加到热水中，用高剪切匀化机匀化，检测乳液粒度分布至符合要求，降温冷却至室温；将尤特奇L100-55慢慢倒入剩余的水中混合均匀，再将冷却好的乳液倒入混合均匀，过100目筛，即得肠溶包衣液。采用流化喷雾干燥技术将上述肠溶包衣液喷雾到隔离小丸上，肠溶层增重量为34％。

还可将微丸与外加缓冲辅料混合压片制成片剂。

其中乳液粒径检测方法同实施例1

发明人采用上述方法制备了5批产品，每批产品不同之处在于每批产品包衣液的乳液粒度分布不同。分别取每批次产品和原研对照品，照《中国药典》2015“艾司奥美拉唑镁肠溶片”(130页)相关方法检测上述5批样品耐酸力；照《中国药典》2015“艾司奥美拉唑镁肠溶片”(130页)相关方法，对上述5批样品分别于5、10、15、30、45、60分钟取样测定溶出量。

表2 实施例2不同乳液粒径产品的耐酸力及溶出量测定结果

结论：由表2可以看出，肠溶包衣液的粒径对埃索美拉唑肠溶微丸的耐酸力影响较大，肠溶包衣液的粒径d90＜3000nm、d90＜2000nm微丸的耐酸力不足，肠溶包衣液的粒径d90＜1000nm、d90＜500nm的微丸耐酸力符合要求；另外肠溶包衣液的粒径还可以影响微丸的释放度，肠溶包衣液的粒径d90＜1000nm、d90＜500nm的微丸均可在30分钟内即可达到峰值，且释放曲线与原研药的释放曲线的拟合度较高，可以预测该药物能够在肠道内较好的释放吸收。

实施例3

埃索美拉唑微丸由载药丸芯、隔离层、肠溶层组成，其中：

载药丸芯配方：

载药丸芯制备方法：采用流化喷雾干燥技术，将含有溶剂的粘合剂的水悬浮液形式的埃索美拉唑镁喷雾到蔗糖丸芯上，形成载药丸芯，其中种芯直径为0.3毫米，种芯增重量为320％，埃索美拉唑镁粒径在5μm以下。

隔离小丸为：

隔离层小丸制备方法：采用流化喷雾干燥技术，用含有二氧化钛和滑石粉的羟丙基甲基纤维素溶液对载药丸芯小丸进行隔离层包衣后形成隔离层小丸，隔离层增重量为18.8％。

肠溶小丸配方：

肠溶小丸制备方法：取配方量45％水，加热至60～70℃，将甘油三乙酸酯、硬脂酸甘油酯加到热水中，用高剪切匀化机匀化，检测乳液粒度分布至符合要求，降温冷却至室温；将尤特奇L100慢慢倒入剩余的水中混合均匀，再将冷却好的乳液倒入混合均匀，过100目筛，即得肠溶包衣液。采用流化喷雾干燥技术将上述肠溶包衣液喷雾到隔离小丸上，肠溶层增重量为20％。

还可将微丸与外加缓冲辅料混合压片制成片剂。

其中乳液粒径检测方法同实施例1

发明人采用上述方法制备了5批产品，每批产品不同之处在于每批产品包衣液的乳液粒度分布不同。分别取每批次产品和原研对照品，照《中国药典》2015“艾司奥美拉唑镁肠溶片”(130页)相关方法检测上述5批样品耐酸力；照《中国药典》2015“艾司奥美拉唑镁肠溶片”(130页)相关方法，对上述5批样品分别于5、10、15、30、45、60分钟取样测定溶出量。

表3 实施例3不同乳液粒径产品的耐酸力及溶出量测定结果

结论：由表3可以看出，肠溶包衣液的粒径对埃索美拉唑肠溶微丸的耐酸力影响较大，肠溶包衣液的粒径d90＜3000nm、d90＜2000nm微丸的耐酸力不足，肠溶包衣液的粒径d90＜1000nm、d90＜500nm的微丸耐酸力符合要求；另外肠溶包衣液的粒径还可以影响微丸的释放度，肠溶包衣液的粒径d90＜1000nm、d90＜500nm的微丸均可在30分钟内即可达到峰值，且释放曲线与原研药的释放曲线的拟合度较高，可以预测该药物能够在肠道内较好的释放吸收。另外，包衣液乳液粒径d90＜1000nm和d90＜500nm的微丸耐酸力不如实施例1和实施例2，可能与肠溶增重不够有关。

实施例4

埃索美拉唑微丸由载药丸芯、隔离层、肠溶层组成，其中：

载药丸芯配方：

载药丸芯制备方法：

①取2/3的纯化水加热至约80℃，将羟丙甲纤维素加入上述热水中搅拌至完全溶胀，再加入剩余纯化水，搅拌至呈透明溶液，作为粘合剂溶液；

②将埃索美拉唑镁加入上述的粘合剂溶液中，搅拌至分散均匀，作为上药液，并持续搅拌至上药结束；

③将空白丸芯置于流化床中，预热至物料温度为30～45℃，开始喷洒上药液，通过调节进风温度、风机频率、喷液速度的参数，使小丸呈流化状态，且不粘结，至上药液喷完，上药结束，继续干燥10～30min，出料，即得上载药丸芯；

隔离小丸为：

隔离层小丸制备方法：

①取2/3的纯化水加热至约80℃，将羟丙甲纤维素E3加入上述热水中搅拌至完全溶胀，再加入剩余纯化水，搅拌至呈透明溶液，再加入滑石粉和二氧化钛，搅拌分散均匀，作为隔离包衣液，并持续搅拌至包衣结束；

②将上药丸置于流化床中，预热至物料温度为30～45℃，开始喷洒隔离包衣液液，通过调节进风温度、风机频率、喷液速度的参数，使小丸呈流化状态，且不粘结，至包衣液喷完，包衣结束，继续干燥10～30min，出料，即得隔离小丸。

肠溶小丸配方：

肠溶小丸制备方法：取配方量20％水，加热至70～80℃，将吐温80、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯加到热水中，用高剪切匀化机匀化，检测乳液粒度分布至符合要求，降温冷却至室温；将尤特奇L100-55慢慢倒入剩余的水中混合均匀，再将冷却好的乳液倒入混合均匀，过100目筛，即得肠溶包衣液。采用流化喷雾干燥技术将上述肠溶包衣液喷雾到隔离小丸上，肠溶层增重量为60％。

还可将微丸与外加缓冲辅料混合压片制成片剂，或灌装成胶囊。

其中乳液粒径检测方法同实施例1

发明人采用上述方法制备了5批产品，每批产品不同之处在于每批产品包衣液的乳液粒度分布不同。分别取每批次产品和原研对照品，照《中国药典》2015“艾司奥美拉唑镁肠溶片”(130页)相关方法检测上述5批样品耐酸力；照《中国药典》2015“艾司奥美拉唑镁肠溶片”(130页)相关方法，对上述5批样品分别于5、10、15、30、45、60分钟取样测定溶出量。

表4 实施例4不同乳液粒径产品的耐酸力及溶出量测定结果

结论：由表4可以看出，肠溶包衣液的粒径对埃索美拉唑肠溶微丸的耐酸力影响较大，肠溶包衣液的粒径d90＜3000nm微丸的耐酸力不足，肠溶包衣液的粒径d90＜2000nm、d90＜1000nm、d90＜500nm的微丸耐酸力符合要求；另外肠溶包衣液的粒径还可以影响微丸的释放度，肠溶包衣液的粒径d90＜1000nm、d90＜500nm的微丸均可在30分钟内即可达到峰值，且释放曲线与原研药的释放曲线的拟合度较高，可以预测该药物能够在肠道内较好的释放吸收。实施例4各批次微丸与原研对照产品相比的释放速度偏弱，但是肠溶包衣液的粒径d90＜3000nm、d90＜2000nm微丸的耐酸力有所提高，可能与肠溶衣的增厚度较多有关。

实施例5

埃索美拉唑微丸由载药丸芯、隔离层、肠溶层组成，其中：

载药丸芯配方：

载药丸芯制备方法：

①取2/3的纯化水加热至约80℃，将羟丙甲纤维素加入上述热水中搅拌至完全溶胀，再加入剩余纯化水，搅拌至呈透明溶液，作为粘合剂溶液；

②将埃索美拉唑镁加入上述的粘合剂溶液中，搅拌至分散均匀，作为上药液，并持续搅拌至上药结束；

③将空白丸芯置于流化床中，预热至物料温度为30～45℃，开始喷洒上药液，通过调节进风温度、风机频率、喷液速度的参数，使小丸呈流化状态，且不粘结，至上药液喷完，上药结束，继续干燥10～30min，出料，即得上载药丸芯；

隔离小丸为：

隔离层小丸制备方法：

①取2/3的纯化水加热至约80℃，将羟丙甲纤维素E3加入上述热水中搅拌至完全溶胀，再加入剩余纯化水，搅拌至呈透明溶液，再加入滑石粉和二氧化钛，搅拌分散均匀，作为隔离包衣液，并持续搅拌至包衣结束；

②将上药丸置于流化床中，预热至物料温度为30～45℃，开始喷洒隔离包衣液液，通过调节进风温度、风机频率、喷液速度的参数，使小丸呈流化状态，且不粘结，至包衣液喷完，包衣结束，继续干燥10～30min，出料，即得隔离小丸。

肠溶小丸配方：

肠溶小丸制备方法：取配方量25％水，加热至70～80℃，将吐温80、乙酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯加到热水中，用高剪切匀化机匀化，检测乳液粒度分布至符合要求，降温冷却至室温；将雅克宜93A慢慢倒入剩余的水中混合均匀，再将冷却好的乳液倒入混合均匀，过100目筛，即得肠溶包衣液。采用流化喷雾干燥技术将上述肠溶包衣液喷雾到隔离小丸上，肠溶层增重量为50％。

还可将微丸与外加缓冲辅料混合压片制成片剂，或灌装成胶囊。

其中乳液粒径检测方法同实施例1

发明人采用上述方法制备了5批产品，每批产品不同之处在于每批产品包衣液的乳液粒度分布不同。分别取每批次产品和原研对照品，照《中国药典》2015“艾司奥美拉唑镁肠溶片”(130页)相关方法检测上述5批样品耐酸力；照《中国药典》2015“艾司奥美拉唑镁肠溶片”(130页)相关方法，对上述5批样品分别于5、10、15、30、45、60分钟取样测定溶出量。

表5 实施例5不同乳液粒径产品的耐酸力及溶出量测定结果

结论：由表5可以看出，肠溶包衣液的粒径对埃索美拉唑肠溶微丸的耐酸力影响较大，肠溶包衣液的粒径d90＜3000nm、d90＜2000nm微丸的耐酸力不足，肠溶包衣液的粒径d90＜1000nm、d90＜500nm的微丸耐酸力符合要求；另外肠溶包衣液的粒径还可以影响微丸的释放度，肠溶包衣液的粒径d90＜1000nm、d90＜500nm的微丸均可在30分钟内即可达到峰值，且释放曲线与原研药的释放曲线的拟合度较高，可以预测该药物能够在肠道内较好的释放吸收。

实施例6

埃索美拉唑微丸由载药丸芯、隔离层、肠溶层组成，其中：

载药丸芯配方：

载药丸芯制备方法：采用流化喷雾干燥技术，将含有溶剂的粘合剂的水悬浮液形式的埃索美拉唑镁喷雾到蔗糖丸芯上，形成载药丸芯，其中种芯直径为0.3毫米，种芯增重量为320％，埃索美拉唑镁粒径在5μm以下。

隔离小丸为：

隔离层小丸制备方法：采用流化喷雾干燥技术，用含有二氧化钛和滑石粉及羟丙基甲基纤维素溶液对载药丸芯小丸进行隔离层包衣后形成隔离层小丸，隔离层增重量为18.8％。

肠溶小丸配方：

肠溶小丸制备方法：取配方量40％水，加热至60～70℃，将柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯80加到热水溶液中，用高剪切匀化机匀化，检测乳液粒度分布至符合要求，降温冷却至室温；将尤特奇L100慢慢倒入剩余的水中混合均匀，再将冷却好的乳液倒入混合均匀，过100目筛，即得肠溶包衣液。采用流化喷雾干燥技术将上述肠溶包衣液喷雾到隔离小丸上，肠溶层增重量为40％。

还可将微丸与外加缓冲辅料混合压片制成片剂。

其中乳液粒径检测方法同实施例1

发明人采用上述方法制备了5批产品，每批产品不同之处在于每批产品包衣液的乳液粒度分布不同。分别取每批次产品和原研对照品，照《中国药典》2015“艾司奥美拉唑镁肠溶片”(130页)相关方法检测上述5批样品耐酸力；照《中国药典》2015“艾司奥美拉唑镁肠溶片”(130页)相关方法，对上述5批样品分别于5、10、15、30、45、60分钟取样测定溶出量。

表6 实施例6不同乳液粒径产品的耐酸力及溶出量测定结果

结论：由表6可以看出，肠溶包衣液的粒径对埃索美拉唑肠溶微丸的耐酸力影响较大，肠溶包衣液的粒径d90＜3000nm、d90＜2000nm微丸的耐酸力不足，肠溶包衣液的粒径d90＜1000nm、d90＜500nm的微丸耐酸力符合要求；另外肠溶包衣液的粒径还可以影响微丸的释放度，肠溶包衣液的粒径d90＜1000nm、d90＜500nm的微丸均可在30分钟内即可达到峰值，且释放曲线与原研药的释放曲线的拟合度较高，可以预测该药物能够在肠道内较好的释放吸收。

实施例7

埃索美拉唑微丸由载药丸芯、隔离层、肠溶层组成，其中：

载药丸芯配方：

载药丸芯制备方法：

①取2/3的纯化水加热至约80℃，将羟丙甲纤维素加入上述热水中搅拌至完全溶胀，再加入剩余纯化水，搅拌至呈透明溶液，作为粘合剂溶液；

②将埃索美拉唑镁加入上述的粘合剂溶液中，搅拌至分散均匀，作为上药液，并持续搅拌至上药结束；

③将空白丸芯置于流化床中，预热至物料温度为30～45℃，开始喷洒上药液，通过调节进风温度、风机频率、喷液速度的参数，使小丸呈流化状态，且不粘结，至上药液喷完，上药结束，继续干燥10～30min，出料，即得上载药丸芯；

隔离小丸为：

隔离层小丸制备方法：

①取2/3的纯化水加热至约80℃，将羟丙甲纤维素E3加入上述热水中搅拌至完全溶胀，再加入剩余纯化水，搅拌至呈透明溶液，再加入滑石粉和二氧化钛，搅拌分散均匀，作为隔离包衣液，并持续搅拌至包衣结束；

②将上药丸置于流化床中，预热至物料温度为30～45℃，开始喷洒隔离包衣液液，通过调节进风温度、风机频率、喷液速度的参数，使小丸呈流化状态，且不粘结，至包衣液喷完，包衣结束，继续干燥10～30min，出料，即得隔离小丸。

肠溶小丸配方：

肠溶小丸制备方法：取配方量水，加热至70～80℃，将吐温80、邻苯二甲酸二乙酯、单双硬脂酸甘油酯加到热水中，用高剪切匀化机匀化，检测乳液粒度分布至符合要求，降温冷却至室温；将冷却好的乳液倒入尤特奇L30D-55水分散体混合均匀，过100目筛，即得肠溶包衣液。采用流化喷雾干燥技术将上述肠溶包衣液喷雾到隔离小丸上，肠溶层增重量为27％。

还可将微丸与外加缓冲辅料混合压片制成片剂，或灌装成胶囊。

其中乳液粒径检测方法同实施例1

发明人采用上述方法制备了5批产品，每批产品不同之处在于每批产品包衣液的乳液粒度分布不同。分别取每批次产品和原研对照品，照《中国药典》2015“艾司奥美拉唑镁肠溶片”(130页)相关方法检测上述5批样品耐酸力；照《中国药典》2015“艾司奥美拉唑镁肠溶片”(130页)相关方法，对上述5批样品分别于5、10、15、30、45、60分钟取样测定溶出量。

表7 实施例7不同乳液粒径产品的耐酸力及溶出量测定结果

结论：由表7可以看出，肠溶包衣液的粒径对埃索美拉唑肠溶微丸的耐酸力影响较大，肠溶包衣液的粒径d90＜3000nm、d90＜2000nm微丸的耐酸力不足，肠溶包衣液的粒径d90＜1000nm、d90＜500nm的微丸耐酸力符合要求；另外肠溶包衣液的粒径还可以影响微丸的释放度，肠溶包衣液的粒径d90＜1000nm、d90＜500nm的微丸均可在30分钟内即可达到峰值，且释放曲线与原研药的释放曲线的拟合度较高，可以预测该药物能够在肠道内较好的释放吸收。

实施例8

埃索美拉唑微丸由载药丸芯、隔离层、肠溶层组成，其中：

载药丸芯配方：

载药丸芯制备方法：采用流化喷雾干燥技术，将含有溶剂的粘合剂的水悬浮液形式的埃索美拉唑镁喷雾到蔗糖丸芯上，形成载药丸芯，其中种芯直径为0.3毫米，种芯增重量为320％，埃索美拉唑镁粒径在50μm以下。

隔离小丸为：

隔离层小丸制备方法：采用流化喷雾干燥技术，用含有二氧化钛和滑石粉及羟丙基甲基纤维素溶液对载药丸芯小丸进行隔离层包衣后形成隔离层小丸，隔离层增重量为18.8％。

肠溶小丸配方：

肠溶小丸制备方法：取配方量40％水，加热至60～70℃，将癸二酸二丁酯、聚乙二醇8000加到热水溶液中，用高剪切匀化机匀化，检测乳液粒度分布至符合要求，降温冷却至室温；将尤特奇L100慢慢倒入剩余的水中混合均匀，再将冷却好的乳液倒入混合均匀，过100目筛，即得肠溶包衣液。采用流化喷雾干燥技术将上述肠溶包衣液喷雾到隔离小丸上，肠溶层增重量为55％。

还可将微丸与外加缓冲辅料混合压片制成片剂。

其中乳液粒径检测方法同实施例1

发明人采用上述方法制备了5批产品，每批产品不同之处在于每批产品包衣液的乳液粒度分布不同。分别取每批次产品和原研对照品，照《中国药典》2015“艾司奥美拉唑镁肠溶片”(130页)相关方法检测上述5批样品耐酸力；照《中国药典》2015“艾司奥美拉唑镁肠溶片”(130页)相关方法，对上述5批样品分别于5、10、15、30、45、60分钟取样测定溶出量。

表8 实施例8不同乳液粒径产品的耐酸力及溶出量测定结果

结论：由表8可以看出，肠溶包衣液的粒径对埃索美拉唑肠溶微丸的耐酸力影响较大，肠溶包衣液的粒径d90＜3000nm、d90＜2000nm微丸的耐酸力不足，肠溶包衣液的粒径d90＜1000nm、d90＜500nm的微丸耐酸力符合要求；另外肠溶包衣液的粒径还可以影响微丸的释放度，肠溶包衣液的粒径d90＜1000nm、d90＜500nm的微丸均可在30分钟内即可达到峰值，且释放曲线与原研药的释放曲线的拟合度较高，可以预测该药物能够在肠道内较好的释放吸收。

实施例9

埃索美拉唑微丸由载药丸芯、隔离层、肠溶层组成，其中：

载药丸芯配方：

载药丸芯制备方法：采用流化喷雾干燥技术，将含有溶剂的粘合剂的水悬浮液形式的埃索美拉唑镁喷雾到蔗糖丸芯上，形成载药丸芯，其中种芯直径为0.3毫米，种芯增重量为213％，埃索美拉唑镁粒径在5μm以下。

隔离小丸为：

隔离层小丸制备方法：采用流化喷雾干燥技术，用含有滑石粉和羟丙甲纤维素溶液对载药丸芯小丸进行隔离层包衣后形成隔离层小丸，隔离层增重量为24.5％。

肠溶小丸配方：

肠溶小丸制备方法：取配方量水，加热至70～80℃，将吐温80、癸二酸二丁酯、单双硬脂酸甘油酯加到热水中，用高剪切匀化机匀化，检测乳液粒度分布至符合要求，降温冷却至室温，与L30D-55水分散体混合均匀，过100目筛，即得肠溶包衣液。采用流化喷雾干燥技术将上述肠溶包衣液喷雾到隔离小丸上，肠溶层增重量为31％。

其中乳液粒径检测方法为：取乳液适量，冷却至室温，精密量取1ml至250ml容量瓶中，用纯化水稀释至刻度，作为粒度检测用样品，用马尔文激光粒度测定仪，检测乳液粒度分布。

将上述微丸灌装制备成埃索美拉唑肠溶胶囊。

发明人采用上述方法制备了5批产品，每批产品不同之处在于每批产品包衣液的乳液粒度分布不同。分别取每批次产品和原研对照品，照《中国药典》2015“艾司奥美拉唑镁肠溶片”(130页)相关方法检测上述5批样品耐酸力；照《中国药典》2015“艾司奥美拉唑镁肠溶片”(130页)相关方法，对上述5批样品分别于5、10、15、30、45、60分钟取样测定溶出量。

表9 实施例9不同乳液粒径产品的耐酸力及溶出量测定结果

结论：由表9可以看出，肠溶包衣液的粒径对埃索美拉唑肠溶微丸的耐酸力影响较大，肠溶包衣液的粒径d90＜3000nm、d90＜2000nm微丸的耐酸力不足，肠溶包衣液的粒径d90＜1000nm、d90＜500nm的微丸耐酸力符合要求；另外肠溶包衣液的粒径还可以影响微丸的释放度，肠溶包衣液的粒径d90＜1000nm、d90＜500nm的微丸均可在30分钟内即可达到峰值，且释放曲线与原研药的释放曲线的拟合度较高，可以预测该药物能够在肠道内较好的释放吸收。

实施例10

埃索美拉唑微丸由载药丸芯、隔离层、肠溶层组成，其中：

载药丸芯配方：

载药丸芯制备方法：采用流化喷雾干燥技术，将含有溶剂的粘合剂的水悬浮液形式的埃索美拉唑镁喷雾到蔗糖丸芯上，形成载药丸芯，其中种芯直径为0.3毫米，种芯增重量为266.8％，埃索美拉唑镁粒径在5μm以下。

隔离小丸为：

隔离层小丸制备方法：采用流化喷雾干燥技术，用含有滑石粉和羟丙基纤维素溶液对载药丸芯小丸进行隔离层包衣后形成隔离层小丸，隔离层增重量为22.4％。

肠溶小丸配方：

肠溶小丸制备方法：取配方量45％水，加热至70～80℃，将吐温80、辛酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯加到热水中，用高剪切匀化机匀化，检测乳液粒度分布至符合要求，降温冷却至室温；将尤特奇L100-55慢慢倒入剩余的水中混合均匀，再将冷却好的乳液倒入混合均匀，过100目筛，即得肠溶包衣液。采用流化喷雾干燥技术将上述肠溶包衣液喷雾到隔离小丸上，肠溶层增重量为40％。

还可将微丸与外加缓冲辅料混合压片制成片剂。

其中乳液粒径检测方法同实施例1

发明人采用上述方法制备了5批产品，每批产品不同之处在于每批产品包衣液的乳液粒度分布不同。分别取每批次产品和原研对照品，照《中国药典》2015“艾司奥美拉唑镁肠溶片”(130页)相关方法检测上述5批样品耐酸力；照《中国药典》2015“艾司奥美拉唑镁肠溶片”(130页)相关方法，对上述5批样品分别于5、10、15、30、45、60分钟取样测定溶出量。

表10 实施例10不同乳液粒径产品的耐酸力及溶出量测定结果

结论：由表10可以看出，肠溶包衣液的粒径对埃索美拉唑肠溶微丸的耐酸力影响较大，肠溶包衣液的粒径d90＜3000nm、d90＜2000nm微丸的耐酸力不足，肠溶包衣液的粒径d90＜1000nm、d90＜500nm的微丸耐酸力符合要求；另外肠溶包衣液的粒径还可以影响微丸的释放度，肠溶包衣液的粒径d90＜1000nm、d90＜500nm的微丸均可在30分钟内即可达到峰值，且释放曲线与原研药的释放曲线的拟合度较高，可以预测该药物能够在肠道内较好的释放吸收。

Claims (7)

1.一种埃索美拉唑肠溶制剂制备方法，包括如下步骤：(1)制备以埃索美拉唑为活性成分的载药丸芯的步骤；(2)对载药丸芯包隔离层的步骤；(3)对隔离层包肠溶衣的步骤；其特征在于所述肠溶衣的肠溶包衣液制备方法包含如下步骤：

①将增塑剂和表面活性剂置于适量水中，搅拌乳化，制成乳滴粒径分布为d90＜500nm的乳液；

②准备成膜剂溶液；

③将步骤①所述乳液倒入成膜剂溶液中并搅拌均匀得到肠溶层包衣液；

其中，所述成膜剂为丙烯酸树脂，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、辛酸甘油酯中的至少一种，所述表面活性剂选自聚乙二醇、聚山梨醇酯、单硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯和吐温80中的至少一种，增塑剂为成膜剂质量百分比5％～30％，表面活性剂为增塑剂质量百分比15％～55％，肠溶层增重率为20～60％。

2.如权利要求1所述埃索美拉唑肠溶制剂制备方法，其特征在于所述成膜剂选自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:1共聚物中的至少一种。

3.如权利要求1所述埃索美拉唑肠溶制剂制备方法，其特征在于增塑剂为成膜剂质量百分比10％～20％。

4.如权利要求1所述埃索美拉唑肠溶制剂制备方法，其特征在于表面活性剂为增塑剂质量百分比20％～30％。

5.如权利要求1所述埃索美拉唑肠溶制剂制备方法，其特征在于成膜剂为尤特奇L30D-55、 尤特奇L100-55、尤特奇L100中的至少一种。

6.如权利要求1所述埃索美拉唑肠溶制剂制备方法，其特征在于增塑剂为柠檬酸三乙酯。

7.如权利要求1所述埃索美拉唑肠溶制剂制备方法，其特征在于表面活性剂为单双硬脂酸甘油酯和吐温80混合物，其中单双硬脂酸甘油酯和吐温80的质量比为2:1～5:1。