CN109646412A - 一种肠溶药用组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种肠溶药用组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种肠溶药用组合物及其制备方法和应用，该肠溶药用组合物的原料包括主药、肠溶性辅料、填充剂和润湿剂。本发明将主药、肠溶性辅料与填充剂充分混合后，在湿润剂的加入下进行湿法制粒，可以形成以肠溶性辅料为载体的靶向于肠道溶解释放药物的药用组合物。将其进一步应用即可制成肠溶片剂或胶囊，与传统肠溶片剂相比，不仅制备方法简单、质量可靠，易于工业化生产，而且对胃肠道刺激性低、药物释放稳定、安全系数好。

Description

一种肠溶药用组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种肠溶药用组合物及其制备方法和应用。
背景技术
某些口服药物需要做成肠溶给药，主要原因有：1、口服药物易受到胃肠道酸碱水解、酶促降解以及细菌分解的影响，在胃中不稳定的药物可以做成肠溶性制剂，以提高药物的稳定性；2、部分药物在长时间使用时，其主要副作用是对胃肠道的刺激性，解决这一问题最普遍的方法就是制备其肠溶制剂；3、少部分药物的吸收靶点在肠道，将其制成肠溶片剂实现定位释放，更加适合疾病的治疗。
目前，肠溶片剂多采用素片外包肠溶性衣膜实现片剂肠溶，但是该工艺较为繁琐，需要先通过将API与相关辅料混合、制粒后进行压片，随后将得到的素片置于包衣锅中，采用配好的肠溶性包衣液进行包衣，才能得到肠溶片。该方法工艺复杂，耗时较长，具有较低的生产效率。此外，该片剂虽然在胃中不释放，但是在进入肠道后，衣膜在碱性环境下溶解破裂，片芯与肠液接触后迅速崩解，导致药物快速释放，单位时间内小肠药物局部浓度过高，对肠粘膜具有较大刺激性，进而长期服用该药物肠道副作用明显。
发明内容
解决的技术问题：针对现有肠溶片剂存在的生产工艺复杂、耗时较长，且对肠粘膜刺激性较大的技术问题，本发明提供了一种肠溶药用组合物及其制备方法，并将其进一步应用制成肠溶片剂或胶囊。该药用组合物不仅制备方法简单、质量可靠，易于工业化生产，而且对胃肠道刺激性低、药物释放稳定、安全系数好。
一种肠溶药用组合物，原料包括：主药、肠溶性辅料、填充剂和润湿剂；
所述主药选自右旋酮洛芬、醋氯芬酸、阿司匹林、双氯芬酸钠、美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、奥美拉唑、奥美拉唑钠、洛赛克奥美拉唑镁、艾司奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑镁、泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠、艾普拉唑、盐酸度洛西汀、氨糖美辛、呋喃妥因、比沙可啶、溶菌酶、胰激肽原酶、胸腺肽中的一种或多种；
所述肠溶性辅料选自聚丙烯酸树脂肠溶系列(Ⅱ、Ⅲ号丙烯酸树脂、 L100-55、 L 100、 S100)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)或醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)中的一种或几种的混合物。
进一步地，所述原料以重量百分比计包括：主药1％-80％，肠溶性辅料1％-45％，填充剂5％-74％，润湿剂0.1％-5％，所有原料的重量百分比之和为100％。
进一步地，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、可压性淀粉或糊精中的一种或几种的混合物。
进一步地，所述润湿剂为水、无水乙醇或两者的混合物。
上述肠溶药用组合物的制备方法，是将主药、肠溶性辅料和填充剂混合，在润湿剂的加入下进行湿法制粒，湿颗粒干燥后，经整粒，得到肠溶药用组合物。
上述肠溶药用组合物在口服固体制剂中的应用。
包含上述肠溶药用组合物的片剂，包括肠溶药用组合物、填充剂、崩解剂、抗粘剂和润滑剂。
包含上述肠溶药用组合物的片剂，原料以重量百分比计包括：肠溶药用组合物1％-100％，填充剂1％-86％，崩解剂3％-10％，抗粘剂1％-5％，润滑剂0.25％-1％，所有原料的重量百分比之和为100％。
上述片剂的制备方法，是将肠溶药用组合物直接压片制成片剂。
上述片剂的制备方法，是将肠溶药用组合物、填充剂、崩解剂、抗粘剂和润滑剂混合后直接压片，即得。
包含上述肠溶药用组合物的胶囊，包括肠溶药用组合物、填充剂、崩解剂、抗粘剂和润滑剂。
包含上述肠溶药用组合物的胶囊，原料以重量百分比计包括：肠溶药用组合物1％-100％，填充剂1％-86％，崩解剂3％-10％，抗粘剂1％-10％，润滑剂0.25％-1％；
上述胶囊的制备方法，是将肠溶药用组合物、填充剂、崩解剂、抗粘剂和润滑剂混合后直接灌装胶囊，即得。
本发明将主药、肠溶性辅料与填充剂充分混合后，在湿润剂的加入下进行湿法制粒，可以形成以肠溶性辅料为载体的靶向于肠道溶解释放药物的药用组合物。该药用组合物在胃中几乎不释放，在肠道中可以实现药物的缓慢释放。
本发明的药用组合物不仅制备方法简单、质量可靠，易于工业化生产，而且对胃肠道刺激性低、药物释放稳定、安全系数好。
附图说明
图1为实施例2中原料药、各辅料、物理混合物及双氯芬酸钠肠溶药用组合物的X射线衍射图谱；
图2为实施例4中制备的双氯芬酸钠肠溶片剂与上市药品双氯芬酸钠肠溶片(25mg，扶他林)的溶出度与时间关系曲线。
具体实施方式
本发明提供了一种肠溶药用组合物，原料包括：主药，肠溶性辅料，填充剂，润湿剂。将主药、肠溶性辅料与填充剂充分混合后，在湿润剂的加入下进行湿法制粒，可以形成以肠溶性辅料为载体的靶向于肠道溶解释放药物的药用组合物。
在对本发明的肠溶药用组合物进行研究时发现，在X-ray图谱中，单独扫描原料药时，其特征峰存在明显；对其与肠溶性辅料、填充剂混合后的物理混合物进行扫描，得到的图谱中依然存在特征峰；而在润湿剂的加入下，将物理混合物进行湿法制粒后得到的肠溶药用组合物，对应的图谱中原料药的特征峰消失，这可能是原料药以分子、无定型或微晶态等高度分散状态均匀分散在了肠溶性辅料载体中，也可能是原料药与肠溶性辅料之间发生了相互作用导致其特征峰消失。
根据目前市场上已有的口服肠溶制剂，可以选择需要制成口服肠溶制剂的主药来做成本发明的肠溶药用组合物，包括右旋酮洛芬、醋氯芬酸、阿司匹林、双氯芬酸钠、美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、奥美拉唑、奥美拉唑钠、洛赛克奥美拉唑镁、艾司奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑镁、泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠、艾普拉唑、盐酸度洛西汀、氨糖美辛、呋喃妥因、比沙可啶、溶菌酶、胰激肽原酶、胸腺肽等。
根据目前常用的肠溶性辅料，选择适合用于本发明的肠溶药用组合物的肠溶性辅料，包括聚丙烯酸树脂肠溶系列(Ⅱ、Ⅲ号丙烯酸树脂、 L 100-55、 L100、 S100)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)或醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)等。
由于口服肠溶制剂中各主药有不同的规格，在本发明中，所述肠溶药用组合物的原料以重量百分比计包括：主药1％-80％，肠溶性辅料1％-45％，填充剂5％-74％，润湿剂0.1％-5％，所有原料的重量百分比之和为100％。
在本发明中，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、可压性淀粉或糊精中的一种或几种的混合物。所述润湿剂为水、无水乙醇或两者的混合物。
在本发明的一个实施例中，选取双氯芬酸钠作为模型药物，分别以羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯或 L 100作为载体，制备肠溶药用组合物，通过X-ray验证了双氯芬酸钠与肠溶辅料之间产生了相互作用；并进一步将得到的双氯芬酸钠肠溶药用组合物制成了片剂。该片剂耐酸性良好，在0.1mol/L盐酸中2小时释放不超过1.5％；在pH＝6.8的缓冲液中，片剂出现溶蚀现象，实现了药物的缓慢释放，并最终在60min时达到完全溶出，不需要通过肠溶包衣工艺，即可实现双氯芬酸钠片剂肠溶。
采用本发明方法制得的双氯芬酸钠肠溶片剂，在胃中基本不释放，减少了胃液对药物的破坏，降低了药物对胃黏膜的局部刺激性。在肠道中实现缓慢释放，使小肠中局部药物浓度降低，减弱了对肠道粘膜的刺激性，具有较低的胃肠道副作用。同时，本发明涉及的制备工艺简单易行，质量可靠，可实现并值得进一步工业化推广。
下面通过具体实施例对本发明作进一步详述。
实施例1
双氯芬酸钠肠溶药用组合物的制备
表1双氯芬酸钠肠溶药用组合物的配方
双氯芬酸钠肠溶药用组合物的制备方法
步骤1：将配方量的双氯芬酸钠、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、乳糖和微晶纤维素投入到湿法制粒混合机中，混合均匀后，在适量80％乙醇的加入下进行湿法制粒；
步骤2：将步骤1中制得的湿颗粒置于50℃下干燥2.5h，取出干颗粒，并进行整粒，得到双氯芬酸钠肠溶药用组合物。
实施例2
双氯芬酸钠肠溶药用组合物的制备
表2双氯芬酸钠肠溶药用组合物的配方
双氯芬酸钠肠溶药用组合物的制备方法
步骤1：将配方量的双氯芬酸钠、 L 100、乳糖投入到湿法制粒混合机中，混合均匀后，在适量无水乙醇的加入下进行湿法制粒；
步骤2：将步骤1中制得的湿颗粒置于40℃下干燥2h，取出干颗粒，并进行整粒，得到双氯芬酸钠肠溶药用组合物。
如图1所示，通过X-ray粉末衍射，对实施例2中的主药双氯芬酸钠、肠溶性辅料、填充剂，及三者的物理混合物和经过湿法制粒后得到的双氯芬酸钠肠溶药用组合物进行表征。由图1可知，单独对双氯芬酸钠进行扫描，该药物具有明显的特征峰；将双氯芬酸钠与肠溶性辅料和填充剂进行物理混合后，X-ray粉末衍射图谱中主药特征峰仍然存在；而在乙醇作为润湿剂的情况下，对物理混合物进行湿法制粒，得到的双氯芬酸钠药用组合物经过X-ray粉末衍射后，主药特征峰消失，说明制备成肠溶药用组合物后，药物与载体之间产生了相互作用。
实施例3
双氯芬酸钠肠溶片剂的制备
表3双氯芬酸钠肠溶片剂的配方
双氯芬酸钠肠溶片剂的制备方法
将配方量的双氯芬酸钠肠溶药用组合物、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁投入到混合机中，混合均匀后直接压片，得到双氯芬酸钠肠溶片剂。
实施例4
双氯芬酸钠肠溶片剂的制备
表4双氯芬酸钠肠溶片剂的配方
双氯芬酸钠肠溶片剂的制备方法
将配方量的双氯芬酸钠肠溶药用组合物、乳糖、可压性淀粉、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁投入到混合机中，混合均匀后直接压片，得到双氯芬酸钠肠溶片剂。
对实施例4中制备的双氯芬酸钠肠溶片剂和市售药物扶他林进行溶出试验的比较，结果如图2所示。由图可知，二者在pH＝1.0的酸性溶液中溶出2h，基本均未释放药物。在pH＝6.8的碱性溶液中，市售药物扶他林在前10min内几乎无药物释放，当片剂表面的肠溶包衣开始溶解并破裂后，药物在15min内被迅速释放完全。而双氯芬酸钠肠溶片剂在碱性溶液中呈缓慢释放药物的状态，至45min时，药物基本释放完全。两者相比，实施例4中制备的片剂在碱性溶液中药物释放缓慢，可以实现小肠内局部较低的药物浓度，更好的降低了药物对胃肠道的刺激性，具有较低的药物副作用。

Claims (10)

1.一种肠溶药用组合物，其特征在于：原料包括：主药、肠溶性辅料、填充剂和润湿剂；
所述主药选自右旋酮洛芬、醋氯芬酸、阿司匹林、双氯芬酸钠、美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、奥美拉唑、奥美拉唑钠、洛赛克奥美拉唑镁、艾司奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑镁、泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠、艾普拉唑、盐酸度洛西汀、氨糖美辛、呋喃妥因、比沙可啶、溶菌酶、胰激肽原酶、胸腺肽中的一种或多种；
所述肠溶性辅料选自聚丙烯酸树脂肠溶系列、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯或醋酸纤维素苯三酸酯中的一种或几种的混合物。
2.根据权利要求1所述的肠溶药用组合物，其特征在于：原料以重量百分比计包括：主药1%-80%，肠溶性辅料1%-45%，填充剂5%-74%，润湿剂0.1%-5%，所有原料的重量百分比之和为100%。
3.根据权利要求1所述的肠溶药用组合物，其特征在于：所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、可压性淀粉或糊精中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的肠溶药用组合物，其特征在于：所述润湿剂为水、无水乙醇或两者的混合物。
5.权利要求1所述的肠溶药用组合物的制备方法，其特征在于：将主药、肠溶性辅料和填充剂混合，在润湿剂的加入下进行湿法制粒，即可得到肠溶药用组合物。
6.权利要求1所述的肠溶药用组合物在口服固体制剂中的应用。
7.包含权利要求1所述肠溶药用组合物的片剂，其特征在于：原料以重量百分比计包括：肠溶药用组合物1%-100%，填充剂1%-86%，崩解剂3%-10%，抗粘剂1%-5%，润滑剂0.25%-1%，所有原料的重量百分比之和为100%。
8.权利要求7所述的片剂的制备方法，其特征在于：将肠溶药用组合物、填充剂、崩解剂、抗粘剂和润滑剂混合后直接压片，即得。
9.包含权利要求1所述肠溶药用组合物的胶囊，其特征在于：原料以重量百分比计包括：肠溶药用组合物1%-100%，填充剂1%-86%，崩解剂3%-10%，抗粘剂1%-10%，润滑剂0.25%-1%。
10.权利要求9所述的胶囊的制备方法，其特征在于：将肠溶药用组合物、填充剂、崩解剂、抗粘剂和润滑剂混合后直接灌装胶囊，即得。
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