CN102920673A

CN102920673A - 一种无定形阿德福韦酯固体分散口服剂型及其制备方法

Info

Publication number: CN102920673A
Application number: CN2012104823808A
Authority: CN
Inventors: 程佩玲; 沈晓蓉
Original assignee: Nanjing Senbo Medical Research & Development Co Ltd
Current assignee: Nanjing Senbo Medical Research & Development Co Ltd
Priority date: 2012-11-23
Filing date: 2012-11-23
Publication date: 2013-02-13

Abstract

本发明涉及无定形阿德福韦酯固体分散口服剂型的制备方法。由含（按重量计）1%～50%的阿德福韦酯晶体和3%～99%的药用辅料。将结晶状阿德福韦酯纯品与药用辅料按重量比为1:1-10混合，溶于体积分数为40%-100%的有机溶剂中，加热至30-80℃使其充分溶解，加入分散剂及其他药用辅料，湿法制粒，过10-60目筛，在20-80℃温度下干燥，干燥失重控制在2%-3%之间，加入辅料，压片或装入胶囊即得。本发明阿德福韦酯口服剂型改进了制备方法、降低了生产成本，适合工业化生产。

Description

一种无定形阿德福韦酯固体分散口服剂型及其制备方法

技术领域

本发明涉及核苷类药物领域，具体地说涉及一种无定形阿德福韦酯固体制剂的制备方法。

背景技术

阿德福韦酯（Adegovir Dipivoxil）是一种新型的抗病毒药物，其化学名称为：9-[[2-(双特戊酰氧甲)磷酰甲氧]乙基]腺嘌呤。临床研究资料表明，阿德福韦酯能有效地抑制HBV DNA的复制，使HBV DNA滴度迅速降低，而且在出现拉米夫定耐药的患者中阿德福韦酯能继续有效地抑制变异株。阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，口服后，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，二磷酸阿德福韦抑制HBV DNA多聚酶或逆转录酶作用机制包括：（1）竞争脱氧腺苷三磷酸底物；（2）终止病毒DNA连延长。二磷酸阿德福韦对HBV DNA多聚酶的抑制常数为0.1mmol/L；对人类DNA多聚酶阿尔法和伽马的抑制作用较弱，其抑制常数分别为1.18mmol/L和0.97mmol/L，因此，治疗剂量对正常细胞没有毒性。2002年9月阿德福韦酯由FDA批准上市，用于治疗慢性乙型肝炎。

已有的无定形阿德福韦酯制备方法均较复杂、成本高、不利于工业化生产。为了提高阿德福韦酯的生物利用度，获得较好的溶出效果，简化制备方法，发明人对无定形阿德福韦酯固体分散口服剂型的制备方法进行了研究。

专利文献CN1847252A公开了无定形阿德福韦酯的制备方法及其药物组合物，将结晶状或油状阿德福韦酯纯品，按其重量配比，加入有机溶剂，结晶状或油状阿德福韦酯纯品与有机溶剂的重量配比为1:1-20，在20-80℃溶解后，减压蒸干，蒸发温度为20-80℃，得泡沫固体，最后于20-40℃真空干燥后即得。该申请由于干燥设备要求较高，不适合工业化生产。

发明内容

阿德福韦酯的水溶性差，口服生物利用度较低，本发明的目的在于提供一种无定形阿德福韦酯固体分散口服剂型制备方法。

本发明无定形阿德福韦酯固体分散口服剂型含有重量百分比为1%～50%的阿德福韦酯和3%～99%的药用辅料，优先含量为1%～30%的阿德福韦酯和80%～99%的药用辅料，药用辅料包括分散剂、崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。

本发明的无定形阿德福韦酯固体分散口服剂型，是通过下述方法制得：将结晶状阿德福韦酯纯品与药用辅料按重量比为1:1-10混合，溶于体积分数为40%-100%的有机溶剂中，加热至30-80℃使其充分溶解，加入包括分散剂在内的其他药用辅料，湿法制粒，过10-60目筛，在20-80℃温度下干燥，干燥失重控制在2%-3%之间，加入辅料，压片或装入胶囊即得。

本发明制备的无定形阿德福韦酯固体制剂通过X-RD光谱衍射法测定特征衍射角2θ，在结果中未发现阿德福韦酯晶体的特征峰，所以本发明所制的阿德福韦酯固体制剂为无定形形式（见图1、图2）。

采用本发明权利要求书以外的其他分散剂时，所制备的阿德福韦酯固体制剂通过X-RD光谱衍射法测定特征衍射角2θ，在结果中发现部分阿德福韦酯晶体的特征峰，效果很不理想。（见图3）。

本发明所需的分散剂是聚维酮。

本发明所需的崩解剂包括羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素，交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠中的任何一种或混合物。

本发明所需的填充剂包括预胶化淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或混合物。

本发明所需的粘合剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯砒咯烷酮、淀粉、糊精、明胶和羧甲基纤维素中的一种或混合物。

本发明所需的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的任何一种或混合物。

本发明所需的有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种或几种。

本发明制得的该剂型具有服用方便的优点，且制备方法简单、降低了生产成本，适合工业化生产。

附图说明

图1是阿德福韦酯晶体X-RD光谱衍射图谱。

图2是发明制备的无定形阿德福韦酯X-RD光谱衍射图谱。

图3是采用其他分散剂制备的无定形阿德福韦酯X-RD光谱衍射图。

具体实施方式

实施例1：

	用量/g	w/w(%)
			阿德福韦酯	0.03	1
聚维酮	0.77	25.67
			交联聚维酮	1	33.3
微晶纤维素	1.15	38.5

滑石粉	0.03	1
			硬脂酸镁	0.015	0.5
合计	3	100

制备方法：

阿德福韦酯与聚维酮溶解于70%乙醇溶液，加热至60℃直至阿德福韦酯与聚维酮完全溶解，加入交联聚维酮，制成颗粒过20目筛。将所得颗粒在60℃条件下干燥，直至干燥失重达到2%-3%，最后加入微晶纤维素、滑石粉、硬脂酸镁，混匀，压片或装入胶囊即得。通过X-RD光谱衍射法测定特征衍射角2θ，在结果中未发现阿德福韦酯晶体的特征峰。

实施例2：

	用量/g	w/w(%)
			阿德福韦酯	0.2	6.66
聚维酮	0.6	20
			交联聚维酮	1	33.3
乳糖	1.155	38.5
			滑石粉	0.03	1
硬脂酸镁	0.015	0.5
			合计	3	100

制备方法：

阿德福韦酯与聚维酮溶解于70%丙酮溶液，加热至50℃直至阿德福韦酯与聚维酮完全溶解，加入交联聚维酮，制成颗粒过40目筛。将所得颗粒在70℃条件下干燥，直至干燥失重达到2%-3%，最后加入乳糖、滑石粉、硬脂酸镁，混匀，压片或装入胶囊即得。通过X-RD光谱衍射法测定特征衍射角2θ，在结果中未发现阿德福韦酯晶体的特征峰。

实施例3：

	用量/g	w/w(%)
			阿德福韦酯	0.5g	8.18
聚维酮	1.5	24.58
			交链聚维酮	3g	49.08
微晶纤维素	1	16.36
			滑石粉	0.075	1.23
硬脂酸镁	0.0375	0.61
			合计	6.1125	100

制备方法：

阿德福韦酯与聚维酮溶解于50%甲醇溶液，加热至55℃直至阿德福韦酯与聚维酮完全溶解，加入交联聚维酮，制成颗粒过30目筛。将所得颗粒在40℃条件下干燥，直至干燥失重达到2%-3%，最后加入乳糖、滑石粉、硬脂酸镁，混匀，压片或装入胶囊即得。通过X-RD光谱衍射法测定特征衍射角2θ，在结果中未发现阿德福韦酯晶体的特征峰。

实施例4：

	用量/g	w/w(%)
			阿德福韦酯	0.2977	20
聚乙二醇4000	0.7561	50
			乳糖	0.35	23.4
交联羧甲基纤维素钠	0.0778	6
			滑石粉	0.0056	0.4
硬脂酸镁	0.0026	0.2
			合计	1.4898	100

制备方法：

阿德福韦酯与聚乙二醇4000、乳糖混匀后，溶解于70%乙醇溶液制粒，过20目筛。将所得颗粒在60℃条件下干燥，直至干燥失重达到2%-3%，最后加入交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁，混匀，压片或装入胶囊即得。

实施例5：

	用量/g	w/w(%)
			阿德福韦酯	0.4463	30
聚乙二醇4000	0.7428	50
			乳糖	0.2038	13.72
交联羧甲基纤维素钠	0.0844	5.68
			滑石粉	0.0056	0.4
硬脂酸镁	0.0025	0.2
			合计	1.4854	100

制备方法：

阿德福韦酯与聚乙二醇4000、乳糖混匀后，溶解于70%乙醇溶液制粒，过20目筛。将所得颗粒在60℃条件下干燥，直至干燥失重达到2%-3%，最后加入交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁，混匀，压片或装入胶囊即得。得到的阿德福韦酯固体制剂通过X-RD光谱衍射法测定特征衍射角2θ，如图3，在结果中发现部分阿德福韦酯晶体的特征峰，效果很不理想。

实施例6：

	用量/g	w/w(%)
			阿德福韦酯	0.9g	30
聚维酮	1.5	50
			交链聚维酮	0.435g	14.5
微晶纤维素	0.0525	1.75

滑石粉	0.075	2.5
			硬脂酸镁	0.0375	1.25
合计	3	100

制备方法：

阿德福韦酯与聚维酮溶解于60%甲醇溶液，加热至55℃直至阿德福韦酯与聚维酮完全溶解，加入交联聚维酮，制成颗粒过30目筛。将所得颗粒在40℃条件下干燥，直至干燥失重达到2%-3%，最后加入乳糖、滑石粉、硬脂酸镁，混匀，压片或装入胶囊即得。制备的无定形阿德福韦酯固体制剂通过X-RD光谱衍射法测定特征衍射角2θ，如图2，在结果中未发现阿德福韦酯晶体的特征峰。

以上w/w(%)表示重量百分配比。

Claims

1.一种无定形阿德福韦酯固体分散口服剂型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

将结晶状阿德福韦酯纯品与药用辅料按重量比为1:1-10混合，溶于体积分数为40%-100%的有机溶剂中，加热至30-80℃使其充分溶解，加入分散剂和其他药用辅料，湿法制粒，过10-60目筛，在20-80℃温度下干燥，干燥失重控制在2%-3%之间，加入辅料，压片或装入胶囊即得。

2.根据权利要求1所述的无定形阿德福韦酯固体分散口服剂型的制备方法，其特征在于所述其他药用辅料是崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的无定形阿德福韦酯固体分散口服剂型的制备方法，其特征在于分散剂是聚维酮。

4.根据权利要求2所述的无定形阿德福韦酯固体分散口服剂型的制备方法，其特征在于崩解剂包括羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素，交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠中的任何一种或混合物。

5.根据权利要求2所述的无定形阿德福韦酯固体分散口服剂型的制备方法，其特征在于填充剂包括预胶化淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或混合物。

6.根据权利要求2所述的无定形阿德福韦酯固体分散口服剂型的制备方法，其特征在于粘合剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯砒咯烷酮、淀粉、糊精、明胶和羧甲基纤维素中的一种或混合物。

7.根据权利要求2所述的无定形阿德福韦酯固体分散口服剂型的制备方法，其特征在于润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂富马酸钠和滑石粉中的任何一种或混合物。

8.根据权利要求2所述的无定形阿德福韦酯固体分散口服剂型的制备方法，其特征在于所使用的有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种或几种。

9.一种无定形阿德福韦酯固体分散口服剂型，其特征在于是通过下述方法制得：将结晶状阿德福韦酯纯品与药用辅料按重量比为1:1-10混合，溶于体积分数为40%-100%的有机溶剂中，加热至30-80℃使其充分溶解，加入包括分散剂在内的其他药用辅料，湿法制粒，过10-60目筛，在20-80℃温度下干燥，干燥失重控制在2%-3%之间，加入辅料，压片或装入胶囊即得。