KR100960953B1 - 습식과립법을 이용한 텔미사르탄 함유 정제의 제조 방법 - Google Patents

습식과립법을 이용한 텔미사르탄 함유 정제의 제조 방법 Download PDF

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박준성
조원경
차광호
이병훈
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Abstract

본 발명은 비결정질인 형태의 텔미사르탄을 함유하는 정제를 제조하는 방법에 관한 것으로, 텔미사르탄을 알칼리 금속 수산화물 및 메글루민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 염기성 제제와 함께 일정 비율의 정제수 및/또는 에탄올에 용해시켜 수용액을 제조하는 단계; 및 생성된 수용액을 붕해제와 같은 함습률이 높은 고형화 형성제에 가하여 유동층건조 및 분무건조 등 고가의 장비를 사용하지 않고, 습식과립법으로 과립을 제립, 건조, 압출성형 함으로써 텔미사르탄 정제를 제조하는 방법을 제공한다.
텔미사르탄, 습식과립, 붕해제, 분무건조

Description

습식과립법을 이용한 텔미사르탄 함유 정제의 제조 방법{Preparation method of tablet containing telmisartan using wet granulation}
본 발명은 안지오텐신 II 수용체 길항제 텔미사르탄(telmisartan)을 유동층건조 및 분무건조 등 고가의 장비를 사용하지 않고, 습식과립법으로 과립을 제립, 건조, 압출성형으로 텔미사르탄 제조방법 및 이로부터 제조된 정제에 관한 것이다.
텔미사르탄은 고혈압과 다른 의학적 증상들을 치료하기 위해 개발된 안지오텐신 II 길항체이다. (참조: EP-A-502314) 이의 화학명은 4’-[2-n-프로필-4 -메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벨즈이미다졸-1-일메틸]-바이페닐-2-카르복실산이고 아래 화학식 1의 구조를 갖는다.
[화학식 1]
Figure 112009053787395-pat00001
텔미사르탄은 일반적으로 유리산 형태로 제공되고 공급된다. 특히 결정형 텔미사르탄은 pH 1 내지 7인 위장관의 생리학적 pH 범위에서 매우 낮은 용해도의 특징을 갖는다. 국제 공개특허공보 WO 03/059327호에 기재된 바와 같이, 이러한 낮은 용해도로 인하여 금속 수산화물 및 염기성 아미노산 및 기타 염기성 제제를 사용하여 약물을 정제수에 용해시킬 수 있다.
국제 공개특허공보 WO 00/43370호에 기재된 바와 같이, 결정형 텔미사르탄은 융점이 서로 다른 2개의 다형체 A와 B로 존재한다. 이 중 열과 수분의 영향에 의하여, 융점이 낮은 다형체 B는 융점이 높은 다형체 A로 비가역적으로 결정형의 변화가 일어난다.
텔미사탄은 상품명 프리토(PritorTM)로 시판된다. 시판되는 유리산 형태의 텔미사탄의 기초 화합물은 값비싼 분무-건조 공정(spray-drying process)을 사용하여 제조된다.
텔미사르탄은 프리토TM로 시판된다. 시판되는 유리산 형태의 텔미사르탄의 기초 화합물은 값 비싼 분무-건조 공정(spray-drying process)을 사용하여 제조된다. 분무-건조 기술은 고가의 기술로 특별한 장치가 요구되고 복잡하고 작업자에 대한 교육이 필요하며, 아울러 분무-건조를 위해 많은 양의 용매 사용으로 의약품 제조 단가가 비싸지는 등의 단점이 있다.
또한 한국등록특허(제876302호)의 조성으로 습식과립법을 통해 제조를 할 경우, 슬러리 형태로 제립이 되지 않는 문제점이 있다.
따라서 본 발명은 상기 단점 및 문제점을 극복하고자 과립 제조시 가장 일반적으로 사용되는 경제적인 방법인 습식과립법을 사용하고자 하였고, 조성의 변화를 통하여 기술적 단점을 보완하여 습식과립으로 제조된 텔미사르탄을 함유하는 의약품을 제조하고자 하였다.
뿐만 아니라, 상기의 발명을 통해 텔미사르탄만 함유된 정제 뿐만 아니라, 이뇨제가 함유된 이중정도 통상적인 습식 과립법을 통하여 제조하고자 하였다. 이뇨제는 티아지드 및 티아지드-동족체 이뇨제[예: 하이드로클로로티아지드(HCTZ), 클로파미드(clopamid), 지파미드(xipamid) 또는 클로로탈리돈(chlorotalidone)], 고혈압의 치료에 적합한 임의의 다른 이뇨제[예: 퓨로세마이드(furosemide)와 피레타니드(piretanide)] 및 이들의 아밀로리드(amiloride)와 트리암테른(triamteren) 과의 배합물을 사용하였다.
이에 본 발명자들은 과량의 용매를 사용해야 하는 고가의 분무 건조 공정을 사용하지 않고 대량생산 할 수 있는 방법에 대해 연구한 결과, 텔미사르탄을 함유하는 의약품을 습식과립법으로 제형을 설계하여 기존의 분무 건조법을 사용하여 만든 프리토와 동등이상의 방출 양상을 나타내게 하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 텔미사르탄 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 10 내지 160㎎, 바람직하게는 20 내지 80㎎을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물을 제공하는 것으로서 본 발명의 텔미사르탄 또는 그 염의 80% 이상이 30분 이내에 붕해되어 용출되는 용출성능을 가진다.
본 발명의 다른 목적은 텔미사르탄 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 함유하면서, 습식과립법을 통하여 정제를 제조하는 것이다.
활성 성분 텔미사르탄은 일반적으로 이의 유리 산 형태로 공급되지만, 나트륨 염과 같은 약제학적으로 허용되는 염도 사용될 수 있다. 후속적인 처리 공정 동안 텔미사르탄은 일반적으로 용해되어 실질적으로 무정형 형태로 변형되기 때문에 이의 초기 결정 형태학 및 입자 크기는 정제 제형의 물리적 및 생물 약제학적 특성에는 중요하지 않다.
본 발명에 따르는 정제는 일반적으로 텔미사르탄을 10 내지 160㎎, 바람직하게는 20 내지 80㎎을 함유한다. 정제는 붕해제에 의해 붕해되어 무정형 형태의 텔미사르탄을 방출하는 매트릭스 형태이다. 이러한 바람직한 양태에서, 텔미사르탄은 염기성 제제, 희석제, 붕해제 및 기타 부형제 및 보조제를 포함한다.
본 발명의 적합한 알칼리화제로서 염기성 제제의 구체적인 예는 알칼리 금속 수산화물(예를 들어, NaOH, KOH); 및 메글루민(n-메틸-D-글루카민)이 있으며, 이들 중에서 NaOH와 메글루민이 바람직하며, 상기 알칼리금속 수산화물 및 메글루민으로 혼합물과 텔미사르탄의 혼합 중량비율은 1:1~1:3인 것을 포함한다.
본 발명의 적합한 희석제는 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102), 분말셀룰로오스, 전젤라틴화전분(Elcema G250), 수화된 락토오스(Fast-Flo), 컴프레스드 슈가(Di-Pac), 인산일수소칼슘(Di-Tab) 등에서 선택된 1종이 있으며, 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102)가 바람직하다.
본 발명의 적합한 함습률이 높은 고형화 형성제로서 붕해제인 포르말린-카세인, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 키틴, 키토산, 중합된 한천 아크릴아마이드, 자일란(xylan), 스멕타(smecta), 키-조-클레이(key-jo-clay), 가교 카복시메틸 구아 및 변성 타피오카 전분, 알긴산 또는 알긴산염, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체, 폴라크릴린 칼륨, 크로스카멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol, CLD-2), 전분, 호화 전분, 카복시메틸 전분, 젤란 검 등이다. 초붕해제는, 예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨, 전분 글라이콜산 나트륨(Primojel 및 Explotab), 크로스포비돈(폴리플라스돈 (Polyplasdone)-X1R, 폴리플라스돈-XL 10R, Kollidon CL) 또는 크로스포비돈(Kollidon CL) 중에서 선택된 1종 이상이 바람직하다.
기타 부형제 및 보조제는, 예를 들어, 결합제, 결정화 지연제, 윤활제, 담 체, 충전제, 유동 조절제, 가용화제, 착색제, pH조절제, 계면활성제 및 유화제로부터 1종이상 선택되어 사용할 수 있고 이의 구체적인 예는 다음과 같다.
바람직한 윤활제로는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트 등이고, 특히 마그네슘 스테아레이트가 좋다.
바람직한 결정화지연제로는 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈과 기타 비닐 유도체의 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스으로 이루어진 그룹으로부터 적어도 1종이상이 선택된다. 포비돈이 바람직하다.
바람직한 결합제는 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈과 기타 비닐 유도체의 공중합체(코포비돈), 미세결정 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 예비 젤라틴화 전분으로 이루어진 그룹으로부터 적어도 1종 이상이 선택된다. 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 포비돈이 바람직하다.
휘발성 성분으로서, 최종 생성물 중에 잔류하지 않는 과립화 액체용 용매로서, 메탄올, 에탈올, 이소프로필 알콜 또는 정제수가 사용될 수 있고, 바람직한 용매는 에탄올 및 정제수이다.
정제의 조성물은 휘발되어 없어지는 휘발성 성분을 제외하고 일반적으로
텔미사르탄 10 내지 20중량%, 바람직하게는 13 내지 18중량%;
염기성 제제(NaOH 및 메글루민) 5 내지 25중량%, 바람직하게는 6 내지 15중량%;
결정화지연제 1 내지 15중량%, 바람직하게는 4 내지 12중량%;
수불용성 희석제 20 내지 70중량%, 바람직하게는 20 내지 65중량%; 및
붕해제(함습율이 높은 고형화 형성제) 5 내지 40중량%, 바람직하게는 6 내지 32중량%를 포함한다.
휘발성 성분(증류수와 에탄올 혼합)은 텔미사르탄 100중량부를 기준으로 하여, 100 내지 500중량부, 바람직하게는 125 내지 375중량부이고, 정제수 및 에탄올 혼합용액은 정제수:에탄올을 4:1~1:4의 중량비율로 혼합하는 것을 포함한다.
기타 성분으로는 예를 들어, 지시된 양으로 다음 부형제 및/또는 보조제 중의 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
결합제 1 내지 10중량%, 바람직하게는 1 내지 5중량%;
윤활제 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.1 내지 3중량%;
가용화제 1 내지 10중량%, 바람직하게는 1 내지 5 중량%;
착색제 0.05 내지 1.5중량%, 바람직하게는 0.1 내지 0.8중량%
계면활성제 및 유화제 0.01 내지 5중량%, 바람직하게는 0.05 내지 1중량% 이다.
본 발명에 따르는 정제를 제조하는 바람직한 방법은
(i) 텔미사르탄, 하나 이상의 염기성 제제 및, 임의로 결합제, 결정화 지연제 및/또는 가용화제를 정제수 및/또는 에탄올에 녹여 용액을 제조하는 단계;
(ii) 희석제와 붕해제를 혼합하는 단계;
(iii) (i)의 용액을 상기 (ii)혼합물과 연합하여 예비 과립혼합물을 수득하여 건조하는 단계;
(iv) 상기 예비혼합물을 윤활제와 혼합하여 최종 블렌드를 수득하는 단계;
(v) 적합한 정제 프레스 상에서 압착시켜 정제를 형성하는 단계;를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 이중층 정제를 제조하는 방법은 한국등록특허 제851770호에 기재된 바와 같이 통상적인 습식과립법으로 텔미사르탄만 함유된 정제 뿐만 아니라 이뇨제가 함유된 이중정도 통상적인 습식 과립법을 통하여 제조한다.
이뇨제는 티아지드 및 티아지드-동족체 이뇨제[예: 하이드로클로로티아지드(HCTZ), 클로파미드(clopamid), 지파미드(xipamid) 또는 클로로탈리돈(chlorotalidone)], 고혈압의 치료에 적합한 임의의 다른 이뇨제[예: 퓨로세마이드(furosemide)와 피레타니드(piretanide)] 및 이들의 아밀로리드(amiloride)와 트리암테른(triamteren)과의 배합물을 사용한다.
(i) (a)텔미사르탄, 하나 이상의 염기성 제제 및, 임의로 결합제, 결정화 지연제 및/또는 가용화제를 정제수 및/또는 에탄올에 녹여 용액을 제조하는 단계; (b)희석제와 붕해제를 혼합하는 단계; (c)(a)의 용액을 상기 (b)혼합물과 연합하여 예비 과립혼합물을 수득하여 건조하는 단계; (d)상기 예비혼합물을 윤활제와 혼합하여 최종 블렌드를 수득하는 단계;에 의해, 제1 정제층 조성물을 제공하는 단계,
(ii) (e)이뇨제를 붕해 정제 매트릭스 및 임의의 추가의 부형제 및/또는 보조제 성분과 함께 혼합하고/하거나 과립화시키는 단계, (g)윤활제를 혼합하여 제2 정제층용 최종 블렌드를 수득하는 단계에 의해, 제2 정제층 조성물을 제공하는 단 계,
(iii) 정제 프레스에 제1 정제층 또는 제2 정제층 조성물을 도입시키는 단계,
(iv) 도입된 하나의 정제층 조성물을 압축시켜 정제층을 형성시키는 단계,
(v) 나머지 정제층 조성물을 정제 프레스에 도입시키는 단계, 및
(vi) 2개의 정제층 조성물들을 압축시켜 이중층 정제를 형성시키는 단계를 포함하는, 이중층 약제학적 정제 제조방법을 제공한다
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다.
앞서 설명한 바와 같이, 본 발명의 습식과립법 방법을 사용하게 되면, 용출율이 우수한 텔미사르탄을 함유하는 의약품의 생산을 용이하게 할 수 있고, 더욱이 유동층건조 및 분무건조 등 고가의 장비를 사용하지 않아 의약품의 단가가 절약되어 시장에서의 경쟁력을 갖출 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 습식과립으로 제조된 텔미사르탄 정제 제조예
정제수 5 g과 에탄올 10 g의 혼합액에 NaOH 0.67 g과 메글루민 2.4 g을 녹이고, 상기 액에 텔미사르탄 8 g, 폴리비닐피롤리돈(PVP K25) 2.4 g을 첨가하여 녹여 용액으로 제조하고, 별도로 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102) 24.05 g과 크로스포비돈(Kollidon CL) 10 g을 혼합하여 혼합물을 제조한 다음, 상기 용액을 상기 미세결정 셀룰로오스와 크로스포비돈 혼합물과 5분간 연합하여 16호 체로 예비혼합물을 수득하여 60˚C에서 건조하고, 상기 습식과립법으로 제조 건조된 과립혼합물에 대해 1%에 해당하는 윤활제인 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 최종 블렌드를 얻은 다음, 적합한 정제 프레스 상에서 압착시켜 정제를 제조한다.
실시예 2-52. 습식과립으로 제조된 텔미사르탄 정제 제조예
표 1 내지 표 7에 기재된 성분의 각각 함량으로 하여 실시예 1과 같이 제조한다.
표 1.
실시예
성분		 실시예 1
(㎎)		 실시예 2
(㎎)		 실시예 3
(㎎)		 실시예 4
(㎎)		 실시예 5
(㎎)		 실시예 6
(㎎)
Telmisartan 80 80 80 80 80 80
알카리
화제		 NaOH 6.7 6.0 4.0 10 6.7 6.7
Meglumine 24 24.7 26.7 21.7 24 24
Avicel PH102 (희석제) 240.5 240.5 240.5 220.5 190.5 240.5
PVP K25 (결정화지연제) 24 24 24 24 24 24
함습률
높은
고형화
형성제		 Primojel - - - - - 100
KollidonCL 100 100 100 120 150 -
L-HPC - - - - - -
Ac-Di-Sol - - - - - -
휘발성
성분		 증류수 50 50 50 50 50 50
Ethanol 100 100 100 100 100 100
과립제조여부 가능 가능 불가능 가능 가능 가능
과립건조중량 (㎎) 475.2 475.2 475.2 475.2 475.2 475.2
표2.
실시예
성분		 실시예 7
(㎎)		 실시예 8
(㎎)		 실시예 9
(㎎)		 실시예10
(㎎)		 실시예11
(㎎)		 실시예12
(㎎)
Telmisartan 80 80 80 80 80 80
알카리
화제		 NaOH 6.7 6.7 6.7 6.7 6.7 6.7
Meglumine 12 36 48 24 24 24
Avicel PH102 (희석제) 252.5 228.5 216.5 252.5 228.5 192.5
PVP K25 (결정화지연제) 24 24 24 12 36 72
함습률
높은
고형화
형성제		 Primojel - - - - - -
KollidonCL 100 100 100 100 100 100
L-HPC - - - - - -
Ac-Di-Sol - - - - - -
휘발성
성분		 증류수 50 50 50 50 50 50
Ethanol 100 100 100 100 100 100
과립제조여부 가능 가능 가능 가능 가능 가능
과립건조중량 (㎎) 475.2 475.2 475.2 475.2 475.2 475.2
표3.
실시예
성분		 실시예13
(㎎)		 실시예14
(㎎)		 실시예15
(㎎)		 실시예16
(㎎)		 실시예17
(㎎)		 실시예18
(㎎)
Telmisartan 80 80 80 80 80 80
알카리
화제		 NaOH 6.7 6.7 6.7 6.7 6.7 6.7
Meglumine 24 24 24 24 24 24
Avicel PH102 (희석제) 142.5 310.5 140.5 310.5 260.5 220.5
PVP K25 (결정화지연제) 72 24 24 24 24 24
함습률
높은
고형화
형성제		 Primojel - 30 200 - - -
KollidonCL 150 - - 200 - -
L-HPC - - - - 80 120
Ac-Di-Sol - - - - - -
휘발성
성분		 증류수 50 50 50 50 50 50
Ethanol 100 100 100 100 100 100
과립제조여부 가능 가능 블가능 불가능 가능 가능
과립건조중량 (㎎) 475.2 475.2 475.2 475.2 475.2 475.2
표4.
실시예
성분		 실시예19
(㎎)		 실시예20
(㎎)		 실시예21
(㎎)		 실시예22
(㎎)		 실시예23
(㎎)		 실시예24
(㎎)
Telmisartan 80 80 80 80 80 80
알카리
화제		 NaOH 6.7 6.7 8 8 6.7 6.7
Meglumine 24 24 24 40 24 24
Avicel PH102 (희석제) 260.5 220.5 239.2 223.2 270.5 300.5
PVP K25 (결정화지연제) 24 24 24 24 24 24
함습률
높은
고형화
형성제		 Primojel - - - - 70 40
KollidonCL - - 100 100 - -
L-HPC - - - - - -
Ac-Di-Sol 80 120 - - - -
휘발성
성분		 증류수 50 50 50 50 50 50
Ethanol 100 100 100 100 100 100
과립제조여부 가능 가능 가능 가능 가능 가능
과립건조중량 (㎎) 475.2 475.2 475.2 475.2 475.2 475.2
표5.
실시예
성분		 실시예25
(㎎)		 실시예26
(㎎)		 실시예27
(㎎)		 실시예28
(㎎)		 실시예29
(㎎)		 실시예30
(㎎)
Telmisartan 80 80 80 80 80 80
알카리
화제		 NaOH 8 6.7 6.7 6.7 6.7 6.7
Meglumine 60 0 24 24 24 24
Avicel PH102 (희석제) 203.2 264.5 240.5 240.5 240.5 240.5
PVP K25 (결정화지연제) 24 24 24 24 24 24
함습률
높은
고형화
형성제		 Primojel - - - 100 - -
KollidonCL 100 100 100 - - -
L-HPC - - - - 100 -
Ac-Di-Sol - - - - - 100
휘발성
성분		 증류수 50 50 150 150 150 150
Ethanol 100 100 50 50 50 50
과립제조여부 가능 가능
(용출안됨)		 가능 가능 가능 가능
과립건조중량 (㎎) 475.2 475.2 475.2 475.2 475.2 475.2
표6.
실시예
성분		 실시예31
(㎎)		 실시예32
(㎎)		 실시예33
(㎎)		 실시예34
(㎎)		 실시예35
(㎎)		 실시예36
(㎎)
Telmisartan 80 80 80 80 80 80
알카리
화제		 NaOH 6.7 6.7 6.7 6.7 6.7 6.7
Meglumine 24 24 24 24 24 24
Avicel PH102 (희석제) 240.5 240.5 240.5 240.5 240.5 240.5
PVP 25 (결정화지연제) 24 24 24 24 24 24
함습률
높은
고형화
형성제		 Primojel - - - - - -
KollidonCL 100 100 100 100 100 100
L-HPC - - - - - -
Ac-Di-Sol - - - - - -
휘발성
성분		 증류수 50 100 50 200 300 400
Ethanol 200 100 0 0 0 0
과립제조여부 가능 가능 불가능
(점성)		 불가능
(점성)		 불가능
(점성)		 불가능
(슬러리)
과립건조중량 (㎎) 475.2 475.2 475.2 475.2 475.2 475.2
표7.
실시예
성분		 실시예37
(㎎)		 실시예38
(㎎)		 실시예39
(㎎)		 실시예40
(㎎)		 실시예41
(㎎)		 실시예42
(㎎)
Telmisartan 80 80 80 80 80 80
알카리
화제		 NaOH 6.7 6.7 6.7 6.7 6.7 6.7
Meglumine 24 24 24 24 24 24
Avicel PH102 (희석제) 240.5 240.5 240.5 240.5 240.5 240.5
PVP 25 (결정화지연제) 24 24 24 24 24 24
함습률
높은
고형화
형성제		 Primojel - - - - - -
KollidonCL 100 100 100 100 100 100
L-HPC - - - - - -
Ac-Di-Sol - - - - - -
휘발성
성분		 증류수 25 40 0 0 0 200
Ethanol 25 40 50 100 200 240
과립제조여부 불가능 가능 불가능 불가능 불가능 불가능
(슬러리)
과립건조중량 (㎎) 475.2 475.2 475.2 475.2 475.2 475.2
표8.
실시예
성분		 실시예43
(㎎)		 실시예44
(㎎)		 실시예45
(㎎)		 실시예46
(㎎)		 실시예47
(㎎)		 실시예48
(㎎)
Telmisartan 80 80 80 80 80 80
알카리
화제		 NaOH 6.7 6.7 6.7 6.7 6.7 6.7
Meglumine 24 24 24 24 24 24
Avicel PH102 (희석제) 240.5 240.5 190.5 190.5 240.5 240.5
PVP K25 (결정화지연제) 24 24 24 24 24 24
함습률
높은
고형화
형성제		 Primojel - 100 - - - -
KollidonCL 100 - 150 - - -
L-HPC - - - 150 100 100
Ac-Di-Sol - - - - - -
휘발성
성분		 증류수 100 100 200 100 100 200
Ethanol 360 360 240 360 100 50
과립제조여부 불가능
(슬러리)		 불가능
(슬러리)		 불가능
(슬러리)		 불가능
(슬러리)		 가능 가능
과립건조중량 (㎎) 475.2 475.2 475.2 475.2 475.2 475.2
표9.
실시예
성분		 실시예49
(㎎)		 실시예50
(㎎)		 실시예51
(㎎)		 실시예52
(㎎)
Telmisartan 80 80 80 80
알카리
화제		 NaOH 6.7 6.7 6.7 6.7
Meglumine 24 24 24 24
Avicel PH102 (희석제) 310.5 310.5 190.5 190.5
PVP K25 (결정화지연제) 24 24 24 24
함습률
높은
고형화
형성제		 Primojel 30 30 - -
KollidonCL - - - -
L-HPC - - 150 150
Ac-Di-Sol - - - -
휘발성 성분 증류수 200 50 50 50
Ethanol 50 80 80 80
과립제조여부 가능 가능 가능 가능
과립건조중량 (㎎) 475.2 475.2 475.2 475.2
비교예 1 : 시판제제
텔미사르탄 80㎎에 해당하는 현재 시판중인 프리토 80㎎ 정제를 사용하였다.
실험예 1 : 실시예 1-52 의 특성 및 비교예 1과의 용출성 평가
본 발명의 조성물을 함유하는 약제학적 제제를 제조하여, 기존 시판제제인 프리토TM 80 ㎎정과 함께 용출실험을 실시하였다. 각각의 실시예들은 염기성 기제들 의 양 및 비율, 휘발성분인 정제수와 에탄올의 양 및 비율, 붕해제와 같은 함습률이 높은 고형화 형성제들의 함량에 따른 과립의 생성 여부를 나타내었다.동일 조건으로 용출시험을 실시하기 위해 과립 생성이 가능했던 실시예 및 시판제제인 프리토TM 80㎎정제는 텔미사르탄의 함량이 최대한 비슷한 정제를 사용하였다. 용출액으로는 pH7.5 인산염 완충액 900ml를 사용하여, 대한약전에 수재된 용출시험법 중 패들법에 따라 회전속도를 75rpm으로 하여 45분간 실험하였다. 실험한 용출액을 75:25(%v/v) methanol:51.8mM 암모늄 아세테이트 버퍼로 1/2 희석하여 고성능 액체크로마토그래피법을 이용하였으며 측정 파장은 254nm이다.
이와 같은 방법으로 실험을 한 결과 도 1에서 보듯이, 본 발명의 실시예 1의 정제가 비교예 1에 비해 용출률이 비슷하거나 ±10%의 용출률을 확보하였다. 텔미사르탄 정제는 텔미사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용해도가 낮아서 용출률이 낮지만, 실시예와 같은 조성으로 사실상 무정형의 약물을 함유하는 정제는 비교예 1과 동등, 혹은 비슷한 용출시간을 가지는 정제를 개발하였다.
도 1은 기존 시판 제제인 프리토 80㎎과 실시예 1의 pH 7.5 인산염 완충액 900ml를 용출액으로 사용하여, 대한약전에 수재된 용출시험법 중 패들법에 따라 회전속도를 75rpm으로 하여 45분간 비교 용출 실험한 결과이다.

Claims (11)

  1. 텔미사르탄 13~18중량%, 알칼리 금속 수산화물 및 메글루민 6~15중량%, 결정화지연제 4~12중량%, 희석제 20~65중량%, 및 함습율이 높은 고형화 형성제 6~32중량%를 함유하는 혼합물을 습식과립으로 제립되는 것을 특징으로 하는 텔미사르탄 정제의 제조방법에 있어서,
    NaOH 또는 KOH 중에서 선택된 적어도 하나의 알칼리금속 수산화물 및 메글루민의 혼합 중량비율은 1:3~1:10로 혼합하는 단계(1공정);
    상기 1공정의 혼합물을 텔미사르탄 100중량부 기준으로 125 내지 375중량부 사용량으로 정제수:에탄올=4:1~1:4의 중량비율로 정제수 및 에탄올 혼합용액에 용해시켜 용액을 제조하는 단계(2공정);
    상기 2공정의 혼합용액에 텔미사르탄 및 결정화지연제를 가하여 용해시켜 용액을 제조하는 단계(3공정);
    상기 3공정의 용액을 함습율이 높은 고형화 형성제에 가하여 습식과립법으로 과립을 제립하는 단계(4공정); 및
    상기 제립을 건조 및 압출 성형하는 단계(5공정);
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 텔미사르탄 정제의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 알칼리금속 수산화물 및 메글루민 혼합물과 텔미사르탄의 혼합 중량비율은 1:1~1:3인 것을 특징으로 하는 텔미사르탄 정제의 제조방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서,
    결정화지연제는 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필셀룰로스에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 텔미사르탄 정제의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    함습률이 높은 고형화 형성제로서 포르말린-카세인, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 키틴, 키토산, 중합된 한천 아크릴아마이드, 자일란, 스멕타, 키-조-클레이, 가교 카복시메틸 구아 및 변성 타피오카 전분, 알긴산 또는 알긴산염, 미세결정성 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체, 폴라크릴린 칼륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분, 호화 전분, 카복시메틸 전분, 젤란 검, 크로스카멜로스 나트륨, 전분 글라이콜산 나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈에서 선택된 1종 이상의 함습률이 높은 고형화 형성제를 사용한 텔미사르탄 정제의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    함습률이 높은 고형화 형성제는 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전분 글라이콜산 나트륨 또는 크로스포비돈에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 텔미사르탄 정제의 제조방법.
  10. 삭제
  11. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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