KR100962447B1

KR100962447B1 - 난용성 약물인 두타스테라이드의 자가유화 조성물과 이로부터 제조된 정제

Info

Publication number: KR100962447B1
Application number: KR1020100016546A
Authority: KR
Inventors: 황성주; 박희준; 조원경; 차광호; 박준성; 정기향; 서석준
Original assignee: (주)비씨월드제약; 충남대학교산학협력단
Priority date: 2010-02-24
Filing date: 2010-02-24
Publication date: 2010-06-14

Abstract

본 발명은 5-알파 환원 효소 억제제로서 난용성 약물인 두타스테라이드의 고형화된 자가유화에멀젼(solidified self-emusifying drug delivery system)을 제조하는 방법에 관한 것으로, 두타스테라이드와 고분자, 그리고 계면활성제를 적당량의 오일과 유기용매에 용해시켜 혼합용액을 제조 및 생성한 혼합용액을 잘 혼합된 희석제와 붕해제와 같은 고형화 형성제에 가하여, 습식과립법으로 과립을 제립, 건조, 압출성형 함으로써 약물의 용해성이 현저하게 개선된 두타스테라이드의 자가유화 에멀젼 조성물을 함유 고형화된 제제 및 이의 제조 방법을 제공한다.

Description

난용성 약물인 두타스테라이드의 자가유화 조성물과 이로부터 제조된 정제{Composition for self-emulsifying of insoluble dutasteride and the tablet containing thereof}

본 발명은 5-알파 환원 효소 억제제인 두타스테라이드(dutasteride)를 자가유화에멀젼으로 만들고, 이를 고형화시킨 정제의 제조 방법에 관한 것으로, 두타스테라이드, 수용성 폴리머 및 약학적으로 수용가능한 계면활성제를 오일과 유기용매에 용해시킨 혼합용액을 붕해제와 같은 고형화 형성제에 가하여, 습식과립법으로 과립을 제립한 다음, 건조하여 유기용매를 증발시키고, 이를 압출성형 함으로써 두타스테라이드의 고형화된 자가유화 에멀젼 제제를 제조하는 방법을 제공한다.

5-알파 환원 효소 억제제인 두타스테라이드의 물질특허인 미국 특허 제5565467호는 두타스테라이드를 전립선 비대증과 전립선암 및 남성형 탈모증 치료에 이용할 수 있음을 개시하였다. 이의 화학명은, 17β-N-(2,5-비스(트리플루오로메틸))페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온이고 아래 화학식 1의 구조를 갖는다.

[화학식 1]

국제 공개특허공보 WO 06/099121호에 기재된 바와 같이, 두타스테라이드는 일반적으로 242~250℃의 녹는점을 가지는 백색의 분말로 제공된다. 또한 이 물질의 용해도는 에탄올에서 44㎎/mL, 메탄올에서 64㎎/mL, 폴리에틸렌글리콜 400에서는 3㎎/mL 이며, 물에서는 녹지 않는다. 또한 자체적으로 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트(PGMC)에서의 용해도를 조사해 본 결과, 약 18mg/mL이다.

두타스테라이드는 상품명 아보다트(AVODART)로 시판된다. 아보다트는 0.5㎎의 두타스테라이드가 카프릴/카프릭 산의 모노-다이-글리세라이드와 디부틸하이드록시톨루엔의 혼합물에 용해되어 연질캡슐 안에 들어 있는 제품이다.

두타스테라이드는 상품명 아보다트(AVODART)로서 연질 캡슐제로 시판된다. 연질이나 경질 캡슐제는 캡슐 속에 약물을 포함하고 있는 것으로, 이 껍질은 캡슐에 표식을 하거나 혹은 다른 처리를 하는가에 따라 그 비용이 상당하며, 또한 정제 생산의 총비용보다 캡슐을 충전하는데 더 많은 비용이 들 수 있다. 그리고 캡슐에 약물을 충전하는데에도 시간이 많이 소요될 수 있는 문제점이 있다. 더욱이 연질 캡슐이라는 제형상, 젤라틴의 cross-linking으로 인한 문제점이 드러나면서, 시험관 내(in vitro)에서의 약물 방출 속도가 감소될 수 있고, 제형의 안정성이 문제가 될 수 있다. 또한 약물의 용량 조절도 캡슐제제보다는 정제가 훨씬 수월하다.

유럽특허공개번호 제2050436호에서는 이러한 캡슐제제의 문제점을 인식하여 건식과립 또는 습식과립을 이용하여 정제를 제조하는 방법을 자세하게 기술하고 있다. 이 제2050436호에서는 두타스테라이드의 정제를 제조한 다음, 2%의 라우릴 황산 나트륨(sodium dodecyl sulfate)이 녹아있는 0.1N HCl의 용출액에서 용출실험을 하여 10분안에 80%이상 약물이 방출된다는 것을 보여주고 있다. 하지만 정제를 제조하는 방법으로써 고전적인 건식과립 혹은 습식과립을 사용하였으며, 이는 정제를 만들고자 하는 시도만 있으면 누구나 생각해 낼 수 있는 방법이다. 또한 제2050436호에서는 용출결과 데이터가 제시되지 않았고, 용출액에 녹아 있는 라우릴 황산 나트륨은 계면활성제로써 2%라 함은 매우 가혹한 조건에 해당하므로 제2050436호에서 발명한 정제가 기존 시판제품인 아보다트(AVODART)보다 우수성이 있다고 볼 수가 없다.

한편, 본 발명은 기존시판제품인 아보다트(AVODART)가 오일에 약물을 녹였다는 점에 착안하여, 이보다 더 발전된 자가유화에멀젼로 만들어 이를 고형화시켜, 최종적으로 정제를 제조하는, 이른바 고형화된 자가유화 에멀젼 제제를 개발하여 우수한 효과를 갖는다는 것에 특징이 있다.

본 발명은 두타스테라이드의 수 난용성을 해결하기 위해 고분자, 계면활성제 및 오일의 혼합 용액을 포함하는 자가유화 에멀젼 조성물을 제조한 다음 고형화를 시키고, 이러한 에멀젼화 된 고형 제제는 복용시 체액에서 자가유화됨으로써 약물의 입자를 최소화하여 흡수율을 증가시킬 수 있다.

본 발명의 자가유화 조성물은 계면활성제를 포함하며, 이러한 계면활성제는 오일 성분을 수중에서 안정하게 유화시켜 안정한 에멀젼을 형성시키는 역할을 하며, 약제학적으로 허용되는 음이온계, 양이온계, 비이온계 또는 양쪽성 계면활성제를 포함하여, 각종의 계면활성제가 사용될 수 있다.

두타스테라이드는 물에 녹지 않는 난용성 약물이다. 이런 난용성 약물은 용해도나 용출이 약물의 흡수 과정 및 생체이용률에 속도 결정 단계로 작용함으로써 매우 중요한 요인으로 두타스테라이드 제제화에는 우선 용해도를 향상시키는 가용화 방법이 필요하다.

따라서 본 발명은 상기 단점 및 문제점을 극복하고자 두타스테라이드를 고분자와 계면활성제와 함께 오일에 용해시켜서 자가유화 에멀젼 조성물을 만들어 물에서 분산됨을 보이고 이를 고형화시킴으로써, 약물의 용해도를 크게 향상시킨 제제의 발명을 목적으로 하고 있다.

이에 본 발명자들은 난용성약물인 두타스테라이드의 자가유화 에멀젼 조성물의 제조방법과 이를 습식과립법과 결합하는 방법으로 제형을 설계하여 기존의 연질 캡슐 제제인 아보다트(AVODART)와 동등 이상의 우수한 방출 양상을 나타나게 하여 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명의 목적은 난용성 약물인 두타스테라이드를 활성성분으로 0.5㎎을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물을 제공하는 것으로서, 고형화된 자가유화 에멀젼 제제를 제조하여 본 발명의 두타스테라이드 80% 이상이 15분 이내에 붕해되어 용출되는 용출성능을 가진다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 5-알파 환원 효소 억제제 약물인 두타스테라이드, 수용성 고분자 및 계면활성제를 오일과 유기용매에 용해시킨 혼합용액을 희석제와 붕해제가 잘 혼합된 고형화 형성제에 가한 다음, 연합(Kneading)한 후, 건조하는 과정을 거쳐, 두타스테라이드의 고형화된 자가유화 에멀젼 제제를 제조하는 방법을 특징으로 한다.

더 상세하게는 본 발명은 난용성 약물인 두타스테라이드를 용해도를 개선시키기 위하여 자가유화형 약물전달 시스템을 이용하여 제제를 설계하는 방법에 관한 것으로,

두타스테라이드 1중량부와 수용성 고분자인 폴리비닐피롤리돈(PVP K17) 5 내지 30 중량부, 계면활성제인 수크로 에스터15(sucro ester15) 10 내지 20 중량부를 오일로써 프로필렌글리콜모노카프릴레이트 40 내지 60 중량부를 적당량의 유기 용매와 함께 용해시키는 단계;

희석제인 미세결정셀룰로오스와 붕해제인 크로스포비돈이 잘 혼합된 고형화 형성제에 위의 혼합용액을 가하여 건조시켜 과립을 제조하는 단계; 및

정제를 제조하는 단계;

를 특징으로 하는 용해도가 향상된 두타스테라이드의 고형화된 자가유화 에멀젼 제제를 제조하는 방법을 특징으로 한다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

용해특성이 좋은 두타스테라이드의 조성물을 얻기 위한 조건으로는 두타스테라이드와 혼합 가능한 수용성 고분자로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP K17), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC) 등이 있으나, 폴리비닐피롤리돈(PVP K17)이 가장 바람직하다.

두타스테라이드와 수용성 고분자의 중량비는 두타스테라이드 1 중량부당 폴리비닐피롤리돈(PVP K17) 3 내지 100 중량부를 가용하는 것이 가능하나, 폴리비닐피롤리돈(PVPK17) 5 내지 30 중량부가 바람직하다. 폴리비닐피롤리돈(PVP K17)이 5 중량부보다 적을 경우에는 용해 특성이 떨어지며, 30 중량부보다 많을 경우에는 분체 입자가 고르지 않거나 함량이 떨어지는 문제점이 발생한다.

한편 본 발명에 따른 두타스테라이드 조성물은 두타스테라이드에 폴리비닐피롤리돈(PVP K17) 단독으로 첨가하였을 때보다, 친수성 고분자로 폴리비닐피롤리돈(PVP K17)과 함께 계면활성제 또는 용해보조제를 함께 첨가하면 용해도 향상 효과를 가져올 수 있다. 이는 신속하게 용출되어 과포화된 약물과 상기 계면활성제 또는 용해보조제가 작용하여 미셀을 형성함으로써 용해도의 감소를 막는 것에서 기인한다.

계면활성제는 수크로오스 팔미친산에스테르류, 폴리옥시에틸렌스테아레이트류, 황산 도데실 나트륨, 폴록사머 등이 있으나, 수크로오스 팔미친산에스테르류인 수크로 에스터15가 바람직하다. 상기 계면활성제를 사용했을 때의 첨가량은 두타스테라이드 1 중량부당 계면활성제는 10 내지 20 중량부가 바람직하다.

오일로는 대두유, 카프릴릭/카프릴산 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트 등이 있지만, 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트가 바람직하다.오일은 두타스테라이드 1 중량부당 20 내지 60 중량부가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 오일은 두타스테라이드 1 중량부당 40 내지 60 중량부가 좋다. 특히 오일의 양이 제조한 자가유화에멀젼을 고형화 시킬 때 문제점으로 작용할 수 있으므로, 정제의 질량에 따른 오일의 양을 정하는 것은 매우 중요하다.

두타스테라이드, 고분자인 폴리비닐피롤리돈, 계면활성제인 수크로오스 팔미친산에스테르류 계면활성제, 오일인 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트를 적당량의 유기 용매에 녹여 균질한 용액을 준비하게 되며, 이때 유기 용매는 상기의 화합물을 모두 용해시키기 위하여 적절한 유기 용매를 사용하며 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 유기용매의 사용량이 많을수록, 과립을 제조하는 과정에서 연합(kneading)을 할 때, 슬러리(slurry)상태가 되기 쉬우므로, 유기용매의 양의 조절이 필요하다.

본 발명에 따르는 고형화된 자가유화에멀젼 제제는 일반적으로 두타스테라이드를 0.05㎎ 내지 2㎎, 바람직하게는 0.3㎎ 내지 0.7㎎을 함유한다. 정제는 붕해제에 의해 붕해되어 자가유화 에멀젼형 시스템으로 두타스테라이드를 방출하는 매트릭스 형태이다. 이러한 바람직한 양태에서, 두타스테라이드의 고형화된 자가유화에멀젼 제제는, 희석제, 붕해제 및 기타 부형제 및 보조제를 포함한다.

두타스테라이드, 수용성 고분자, 계면활성제 및 오일의 자가유화 에멀젼 조성물에서 용액제조시 사용된 유기용매를 제외한 두타스테라이드, 수용성 고분자, 계면활성제 및 오일로 구성된 자가유화 에멀젼 조성물 전체 1중량부에 대한 희석제, 붕해제 및 기타 보조제로 구성된 혼합물의 혼합 중량부 비율은 4~8중량부가 적합하다.

보다 상세하게는 휘발되어 없어지는 휘발성 성분을 제외하고 상기 두타스테라이드의 자가유화 에멀젼 조성물을 함유하는 고형화된 제제의 구성은 두타스테라이드 1중량부; 수용성 고분자 5~30 중량부; 계면활성제 10~20중량부; 오일 40~60중량부; 수불용성 희석제 150 내지 300중량; 및 붕해제(함습율 높은 고형화형성제) 20~60중량부를 포함한다.

본 발명의 적합한 희석제는 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102), 분말셀룰로오스, 전젤라틴화전분(Elcema G250), 수화된 락토오스(Fast-Flo), 컴프레스드 슈가(Di-Pac), 인산일수소칼슘(Di-Tab) 등에서 선택된 1종이 있으며, 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102)가 바람직하다.

본 발명의 적합한 붕해제로써 포르말린-카세인, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 키틴, 키토산, 중합된 한천 아크릴아마이드, 자일란(xylan), 스멕타(smecta), 키-조-클레이(key-jo-clay), 가교 카복시메틸 구아 및 변성 타피오카 전분, 알긴산 또는 알긴산염, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체, 폴라크릴린 칼륨, 크로스카멜로오스 나트륨(Ac-Di-Sol, CLD-2), 전분, 호화 전분, 카복시메틸 전분, 젤란 검 등이다. 초붕해제는, 예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨, 전분 글라이콜산 나트륨(Primojel 및 Explotab), 또는 크로스포비돈(폴리플라스돈 (Polyplasdone)-X1R, 폴리플라스돈-XL 10R, Kollidon CL) 중에서 선택된 1종 이상이 바람직하다.

기타 부형제 및 보조제는, 예를 들어, 결합제, 결정화 지연제, 윤활제, 담체, 충전제, 유동 조절제, 가용화제, 착색제, pH조절제, 계면활성제 및 유화제로부터 1종 이상 선택되어 당분야의 통상적 사용량으로 추가하여 사용할 수 있고 이의 구체적인 예는 다음과 같다.

바람직한 윤활제로는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트 등이고, 특히 마그네슘 스테아레이트가 바람직하다.

바람직한 결정화지연제로는 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈과 기타 비닐 유도체의 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스으로 이루어진 그룹으로부터 적어도 1종이상이 선택된다. 포비돈이 바람직하다.

바람직한 결합제는 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈과 기타 비닐 유도체의 공중합체(코포비돈), 미세결정 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 예비 젤라틴화 전분으로 이루어진 그룹으로부터 적어도 1종 이상이 선택된다. 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 포비돈이 바람직하다.

휘발성 성분으로서, 최종 생성물 중에 잔류하지 않는 과립화 액체용 용매로서, 메탄올, 에탈올, 이소프로필 알콜 또는 정제수가 사용될 수 있고, 바람직한 용매는 에탄올이다.

본 발명에 따르는 두타스테라이드의 고형화된 자가유화 에멀젼 제제를 제조하는 바람직한 방법은 (i) 두타스테라이드, 수용성 고분자, 계면활성제를 오일과 적당량의 에탄올에 녹여 용액을 제조하는 단계; (ii) 희석제와 붕해제를 혼합하는 단계; (iii) (i)의 용액을 상기 (ii)혼합물과 연합하여 예비 과립혼합물을 수득하여 건조 및 유기용매를 증발시키는 단계; (iv) 상기 예비혼합물을 윤활제와 혼합하여 최종 블렌드를 수득하는 단계; (v) 적합한 정제 프레스 상에서 압착시켜 정제를 형성하는 단계;를 포함한다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다.

앞서 설명한 바와 같이, 본 발명의 난용성약물인 두타스테라이드의 자가유화 에멀젼 조성물은 수상에 분산시키면 에멀젼의 평균크기가 400~1000㎚이고 크기분포는 100~2500㎚를 갖는다.

본 발명에서 두타스테라이드의 자가유화 에멀젼 조성물을 포함하는 두타스테라이드의 고형화된 자가유화 에멀젼 제제를 제조하게 되면, 기존 시판 제제에 비해 용출율 동등 이상인 두타스테라이드를 함유하는 의약품의 생산을 용이하게 할 수 있고, 더욱이 기존의 시판 제품이 연질 캡슐 제제라는 점에서 이러한 습식과립을 이용한 제조 방법은 의약품의 단가가 절약되어 시장에서의 경쟁력을 갖출 수 있는 우수한 효과가 있다.

도 1은 제조한 자가유화 에멀젼을 수상에 분산시켜 에멀젼의 평균 크기와 분포를 측정한 수분포의 데이터이다.
도 2, 도 3, 도 4는 기존 시판제제인 아보다트 0.5㎎과 실시예 4의 0.1N HCl에 각각 2%(도 2), 0.5%(도 3). 0.1%(도 4)의 라우릴 황산 나트륨(sodium dodecyl sulfate)의 900ml를 용출액으로 사용하여, 대한약전에 수재된 용출시험법 중 패들법에 따라 회전속도를 50rpm으로 하여 60분간 비교 용출 실험한 결과를 나타낸 것이다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1. 두타스테라이드의 고형화된 자가유화에멀젼 제제의 제조예

약물과 수용성 고분자 및 계면활성제 비율을 1:30:10 으로 조절하고, 오일인 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트를 20㎎을 사용하여 하기의 조성을 갖는 두타스테라이드 자가유화 에멀젼 조성물을 제조하였다.

우선 두타스테라이드를 PVP K17 와 수크로 에스터15와 함께 오일인 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트에 완전히 분산시킨 다음 이를 250mg의 에탄올에 용해시켜 균질한 혼합 용액을 제조하였다.

다음에는 고형화 형성제에, 상기 용액을 가한 다음, 5분간 연합하여 16호 체로 예비혼합물을 수득한 다음 60˚C에서 건조하여 유기 용매인 에탄올은 증발시키고, 상기 습식과립법으로 제조 건조된 과립혼합물에 대해 10%에 해당하는 미세결정 셀룰로오스와 1%에 해당하는 윤활제인 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 최종 블렌드를 얻은 다음, 적합한 정제 프레스 상에서 압착시켜 정제를 제조한다.

실시예 2. 두타스테라이드의 고형화된 자가유화에멀젼 제제의 제조예

오일인 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트를 30㎎을 사용하여 하기와 같은 두타스테라이드의 자가유화에멀젼을 제조하였다.

다음에는, 실시예 1에서와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.

실시예 3. 두타스테라이드의 고형화된 자가유화에멀젼 제제의 제조예

약물과 고분자 및 계면활성제 비율을 1:20:20 로 조절하여 하기와 같은 두타스테라이드의 자가유화에멀젼을 제조하였다.

실시예 4. 두타스테라이드의 고형화된 자가유화에멀젼 제제의 제조예

약물과 고분자 및 계면활성제 비율을 1:20:20 로 조절하고, 오일인 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트를 30㎎을 사용하여 하기의 조성을 갖는 두타스테라이드 자가유화에멀젼을 제조하였다.

비교예 1 : 시판제제

두타스테라이드 0.5㎎에 해당하는 현재 시판중인 아보다트(AVODART) 0.5㎎ 연질 캡슐을 사용하였다.

실험예 1 : 실시예 1-4 가 수상과 만날 때 형성하는 에멀젼 크기

유적의 균일성과 크기 분포는 ELS-8000(오츠카 전자) 기기로 동적 광산란법을 사용하여 레이저 세기에 따른 평균 크기와 분포를 측정하였다. 각각의 표 1, 2, 3, 4에서 에탄올을 제외하고 제조한 자가유화에멀젼을 수상에 분산시켜 에멀젼의 평균 크기와 분포를 측정하였다. 본 발명에 따른 약제 조성물은 표5 의 결과를 보듯이 마이크로 이하의 작은 에멀젼을 형성함을 알 수 있었다.

구분		평균 크기와 분포(㎚) [증류수 250㎖ 에 분산시킴]
실 시 예	1	1658 (221~3342)
	2	2823 (202~6645)
	3	733 (102~2078)
	4	440 (101~1024)

또한 상기 실험예1에 의해 동적 광산란법으로 측정한 것 중에서 실시예 4에 의해 제조된 자가유화에멀젼의 크기와 수분포를 도 1에 나타내었다.

실험예 2 : 실시예 1-4 의 특성 및 비교예 1과의 용출성 평가

본 발명의 조성물을 함유하는 약제학적 제제를 제조하여, 기존 시판제제인 아보다트(AVODART) 0.5㎎ 연질캡슐과 함께 용출실험을 실시하였다. FDA에서 제공한 기준 및 시험 방법에 따르면 0.1N HCl에 2% 라우릴 황산 나트륨(sodium dodecyl sulfate)이 녹아있는 용출액 900ml를 사용하여 용출실험을 할 것을 제시했지만, 계면활성제로써 2% 라우릴 황산 나트륨(sodium dodecyl sulfate)은 매우 가혹한 조건이므로, 본 발명의 용출성 평가에서는 2%에서 뿐만 아니라, 0.5%, 0.1%에서 시판제제와 비교 용출을 하였다. 대한약전에 수재된 용출시험법 중 패들법에 따라 회전속도를 50rpm으로 하고 샘플링 시간은 5분, 15분, 30분, 45분, 60분 간격으로 실험하였다. 용출액은 0.2㎛ 멤브레인필터을 사용하여 여과한 액을 검액으로 하였다. 분석을 위해 고성능 액체크로마토그래피법을 이용하였으며, 측정 파장은 210㎚이다.

이와 같은 방법으로 실험을 한 결과 도 2, 3, 4에서 보듯이, 본 발명의 실시예 4의 정제가 비교예 1에 비해 용출률이 비슷하거나 그 이상의 용출률을 확보하였다. 따라서 본 발명에서는 비교예 1과 동등, 혹은 비슷한 용출시간을 가지는 두타스테라이드의 고형화된 자가유화 에멀젼 제제를 개발하였다.

Claims

두타스테라이드 1 중량부;
히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP K17), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 또는 히드록시에틸셀룰로오스(HEC) 중에서 선택된 1종 이상의 수용성 고분자 20~30 중량부;
수크로오스 팔미친산에스테르류, 폴리옥시에틸렌스테아레이트류, 황산 도데실 나트륨 또는 폴록사머 중에서 선택된 1종 이상의 계면활성제 10~20 중량부; 및
대두유, 카프릴릭/카프릴산 트리글리세라이드 또는 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트 중에서 선택된 1종 이상의 오일 40~60 중량부;
를 포함하는 것으로서, 수상에 분산시키면 에멀젼의 평균크기가 400~1000㎚이고 크기분포는 100~2500㎚ 분포를 갖는 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 자가유화 에멀젼 조성물.
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제 1 항의 두타스테라이드 자가유화 에멀젼 조성물에 희석제와 붕해제를 가하여 제조된 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제.
제 5 항에 있어서,
두타스테라이드 1중량부; 수용성 고분자 5~30 중량부; 계면활성제 10~20중량부 및 오일 40~60중량부; 희석제 150~300중량; 및 붕해제 20~60중량부로 제조된 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 고형화된 제제.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
상기 희석제는 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102), 분말셀룰로오스, 전젤라틴화전분(Elcema G250), 수화된 락토오스(Fast-Flo), 컴프레스드 슈가(Di-Pac) 또는 인산일수소칼슘(Di-Tab) 중에서 선택된 1종 이상의 희석제를 사용하는 것을 특징으로 하는 고형화된 제제.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
상기 붕해제는 포르말린-카세인, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 키틴, 키토산, 중합된 한천 아크릴아마이드, 자일란(xylan), 스멕타(smecta), 키-조-클레이(key-jo-clay), 가교 카복시메틸 구아 및 변성 타피오카 전분, 알긴산 또는 알긴산염, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체, 폴라크릴린 칼륨, 크로스카멜로오스 나트륨(Ac-Di-Sol, CLD-2), 전분, 호화 전분, 카복시메틸 전분, 젤란 검, 크로스카멜로스 나트륨, 전분 글라이콜산 나트륨 또는 크로스포비돈 중에서 선택된 1종 이상의 붕해제를 사용하는 것을 특징으로 하는 고형화된 제제.
두타스테라이드 1 중량부; 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP K17), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 또는 히드록시에틸셀룰로오스(HEC) 중에서 선택된 1종 이상의 수용성 고분자 20~30 중량부; 수크로오스 팔미친산에스테르류, 폴리옥시에틸렌스테아레이트류, 황산 도데실 나트륨 또는 폴록사머 중에서 선택된 1종 이상의 계면활성제 10~20 중량부; 대두유, 카프릴릭/카프릴산 트리글리세라이드 또는 프로필렌 글리콜 모노 카프릴레이트 중에서 선택된 1종 이상의 오일 40~60 중량부;를 에탄올에 녹여 용액을 제조하는 단계(1공정);
희석제와 붕해제를 혼합하는 단계(2공정);
1공정 용액을 2공정 혼합물과 연합하여 예비 과립혼합물을 수득하여 건조 및 유기용매를 증발시키는 단계(3공정);
상기 3공정 예비 과립혼합물을 윤활제와 혼합하여 최종 블렌드를 수득하는 단계(4공정); 및
상기 4공정 블랜드를 정제 프레스 상에서 압착시켜 정제를 형성하는 단계(5공정);
를 포함하는 것을 특징으로 하는 두타스테라이드의 자가유화 에멀젼 조성물 함유된 고형화 제제의 제조방법.