KR102082775B1

KR102082775B1 - 수용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물

Info

Publication number: KR102082775B1
Application number: KR1020180049305A
Authority: KR
Inventors: 박상엽; 임혜정; 이사원; 서민효
Original assignee: 주식회사 삼양바이오팜
Priority date: 2017-05-02
Filing date: 2018-04-27
Publication date: 2020-02-28
Also published as: JP2020518611A; EP3620156A1; CN110603035A; US20200078463A1; EP3620156A4; KR20180122282A; JP7046978B2

Abstract

소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 수용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물 및 이의 제조방법이 개시된다.

Description

수용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물{Formulation with enhanced water solubility and bioavailability}

본 발명은 수난용성 약물인 소라페닙(sorafenib)과 폴리메타크릴레이트 공중합체(polymethacrylate copolymer)를 포함하는, 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

소라페닙(4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-페녹시}-피리딘-2-카르복실산 메틸 아미드)은 신장세포암, 간세포성암, 갑상선암에 사용되는 TKI(Tyrosine Kinase Inhibitor) 계열의 표적 항암제로서 국내외에 경구용 정제로 발매되어 있다.

한국등록특허 제1335932호는 소라페닙의 p-톨루엔설폰산 염을 조성물의 중량에 대해 55% 이상으로 포함하는 정제인, 암을 비롯한 과다증식 장애를 치료하기 위한 제약 조성물을 개시한 바 있으며, 구체적으로 조성물의 중량에 대해, 충전재로서 미세결정질 셀룰로스 3 내지 20%, 붕해제로서 크로스카르멜로스 나트륨 5 내지 12%, 결합제로서 히프로멜로스 0.5 내지 8%, 윤활제로서 스테아르산마그네슘 0.2 내지 0.8% 및 계면활성제로서 황산라우릴나트륨 0.1 내지 2%를 포함하는 제약 조성물을 개시하고 있다.

그러나 소라페닙은 물에서의 용해도가 0.00171 ㎎/㎖로 매우 낮으며, 절대 생체이용률은 인간에서 알려진 바가 없으나, 경구 용액제(oral solution) 대비 정제의 상대 생체이용율은 38~49%로 상당히 낮은 편이다.

소라페닙의 낮은 수용해도와 생체이용율을 높이기 위해서 다양한 연구들이 진행되어 왔다.

본 발명의 목적은 소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일 측면은 소라페닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 폴리메타크릴레이트 공중합체를 포함하는, 수용해도와 생체이용율이 개선된 경구용 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은

1) 소라페닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 폴리메타크릴레이트 공중합체와 혼합하는 단계; 및,

2) 단계 1)의 혼합물로 경구용 제제를 형성하는 단계:

를 포함하는, 수용해도와 생체이용율이 개선된 경구용 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 경구용 조성물은 소라페닙의 수용해도와 생체이용율이 개선되기 때문에 상대적으로 적은 양의 약물을 사용해도 체내에서 동일한 효과를 발휘할 수 있다. 아울러 이러한 조성물은 식이영향을 덜 받는 것으로 알려져 있으며, 흡수의 개체차이도 적어서 발생할 수 있는 부작용이 상대적으로 적을 수 있으므로 환자에게 매우 유익할 것이며, 고가의 약물을 적게 사용하는 것으로 인해 경제적인 이점이 있을 수 있다. 즉, 폴리메타크릴레이트 공중합체에 의해 소라페닙의 수용해도 및 생체이용율이 현저하게 개선되어 약물의 용량을 줄이더라도 생체이용율이 동등한 제제를 개발할 수 있으므로 환자에게 동등한 효능·효과를 주지만, 부작용이 감소되며, 제조 비용이 절감되는 제제를 제공할 수 있다.

도 1은 실시예 2의 고체분산체와 넥사바^®정에 대해서 pH 1.2에서 용출시험을 수행한 결과를 나타낸 그래프이다(소라페닙으로서 200mg 해당).

용어의 정의

명시적인 다른 기재가 없는 한, 본 명세서 전체에서 사용되는 몇 가지 용어는 다음과 같이 정의될 수 있다.

본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소(또는 구성 성분)를 별다른 제한 없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소(또는 구성 성분)의 부가를 배제하는 것으로 해석되지 않는다.

"소라페닙"은 소라페닙 프리 베이스, 약물의 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. "소라페닙의 약제학적으로 허용되는 염"은 소라페닙을 유효성분으로 하는 약제학적으로 허용되는 모든 종류 또는 형태의 염을 포함한다. 각각의 경우에 다양한 수화물, 또는 다양한 결정형을 형성하는 것일 수 있다. 예를 들어, "소라페닙의 약제학적으로 허용되는 염"은 소라페닙 토실레이트일 수 있으며, 소라페닙 토실레이트의 무정형, 결정형 제1형, 제2형, 제3형이나 이들의 혼합물일 수 있다.

해결 수단의 발견

수난용성 약물의 수용해도 개선과 생체이용율을 개선하기 위해 다양한 방식들이 사용되어 왔다. 염이나 결정형, 프로드럭(prodrug) 제조 등 약물 자체의 변형, 마이크로 혹은 나노에멀젼, 고체분산체의 제조, 약물의 입자 크기 감소를 통한 미분화 혹은 나노화, 미셀형성 등의 방식들이 주로 사용되어 왔다. 그런데, 수난용성 약물은 약물마다 용해도, pH, pKa, 녹는점, 분자량, 작용기, 입체구조, 결정화도, 투과도, 흡수부위, 분해도, 유효한 약물의 용량 등 약물의 특성들이 서로 다르기 때문에 하나의 기술이 모든 약물에 공통적으로 적용될 수는 없고, 특정 약물에 잘 맞는 방식을 많은 노력을 통해서 찾아야 한다. 또한 약물 자체의 변형 이외에는 수난용성 약물의 수용해도와 생체이용율 개선을 위해서 필수적인 물질 혹은 물질 조합을 찾는 것은 매우 중요한 일 중의 하나이다.

소라페닙의 수용해도 개선과 생체이용율을 개선하기 위해서 많은 시도가 있어 왔으나, 폴리메타크릴레이트 공중합체를 이용한 시도는 없었다.

본 발명자들은 다양한 물질들이 소라페닙의 수용해도에 미치는 영향을 평가하기 위해서 많은 노력을 기울인 끝에, 소라페닙의 수용해도와 생체이용율 개선에 탁월한 효과가 있는 폴리메타크릴레이트 공중합체를 발견하게 되었다.

상세한 설명

본 발명은 소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 수용해도 및 생체이용율이 개선된 경구용 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 경구용 조성물은 바람직하게는 고체 경구 제제, 특히 정제 또는 캡슐제의 형태일 수 있다.

상기 소라페닙은 다양한 형태일 수 있는데, 특별히 수 내지 수십 마이크로미터 크기로 미분화된 형태일 수 있다. 보다 바람직하게는 수 마이크로미터 크기로 미분화된 형태일 수 있다. 보다 더 바람직하게는 수백 나노미터 크기로 나노화된 형태일 수 있다. 약물의 입자 크기가 작아질수록 용해속도가 향상되어 수용해도 및 생체이용율이 증가될 수 있다.

상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 바람직하게는 디메틸아미노에틸메타크릴레이트를 갖는 양이온성 고분자(cationic polymer with dimethyl-aminoethyl methacrylate), 보다 바람직하게는 폴리(부틸메타크릴레이트-co-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-co-메틸메타크릴레이트)일 수 있다.

상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 중량 평균 분자량이 3,000 내지 200,000, 바람직하게는 5,000 내지 150,000, 보다 바람직하게는 10,000 내지 100,000, 보다 더 바람직하게는 20,000 내지 80,000, 가장 바람직하게는 37,000 내지 57,000 g/mole일 수 있다. 중량 평균 분자량이 3,000 g/mole 미만이면 수용해도 개선 효과가 낮을 우려가 있고, 중량 평균 분자량이 200,000 g/mole을 초과하면 붕해가 지연될 우려가 있다.

상기 폴리메타크릴레이트 공중합체의 상태에는 특별한 제한이 없으나, 과립 또는 분말 상태일 수 있다.

구체적인 예로서, 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 유드라짓® E PO(에보닉, 독일) 또는 유드라짓® E 100(에보닉, 독일)일 수 있다. 구체적인 예로서, 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체의 중량 평균 분자량은 약 47,000　g/mole일 수 있다. 유드라짓® E 고분자는 통상 코팅기제로서 약물을 수분으로부터 보호할 필요가 있거나 환자의 복약순응도가 떨어지는 경우 민감한 약물을 인캡슐레이션하거나 약물의 맛과 냄새를 차폐하여 복용에 대한 환자의 거부감을 완화하고, 부드럽고 윤기 나는 표면을 제공하여 약을 쉽게 삼킬 수 있도록 하는 목적으로 사용되고 있으나, 본 발명에서는 소라페닙의 수용해도와 생체이용율을 개선하는 첨가제로 사용되는 것이다.

상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 소라페닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 1 중량부를 기준으로 예를 들어, 0.05 내지 5 중량부의 양으로, 바람직하게는 0.1 내지 4 중량부, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 3 중량부의 양으로, 보다 더 바람직하게는 0.25 내지 2 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 폴리메타크릴레이트 공중합체가 전술한 하한 범위보다 적으면 소라페닙의 수용해도 개선 및 생체이용율의 개선 정도가 미미하여 효과가 떨어질 수 있으며, 전술한 상한 범위를 벗어나면 지나치게 제제(예를 들어, 정제)가 커지게 되어 환자가 복용할 때 불편을 야기할 수 있다.

본 발명은 소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체에 더해서 다른 부가적인 구성성분들을 포함할 수 있다. 다른 부가적인 구성성분들의 예로서는 희석제, 붕해제, 활택제와 코팅기제를 포함한다.

상기 희석제는 예를 들어, 유당(무수물 또는 수화물, 예를 들어 일수화물), 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 스타치, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 마그네슘 트리실리케이트, 만니톨, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 말토스, 수크로스, 글루코스, 프럭토스, 말토덱스트린, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 유당, 미세결정질 셀룰로스 또는 이의 혼합물이 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는 스타치, 유당과 미셀결정질 셀룰로스의 혼합물이 선택될 수 있다. 희석제는 결합제의 역할을 함께 하는 경우도 있을 수 있다.

상기 희석제는 전체 제제(예: 정제) 중량 100 중량부를 기준으로 예를 들어, 0.1 내지 50 중량부의 양으로, 바람직하게 1 내지 30 중량부, 더욱 바람직하게 2 내지 15 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 희석제가 전술한 하한 범위보다 적으면 타정성이 낮아지게 되는 등 제제로 제조하기에 어려움이 있을 수 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 지나치게 제제가 커지게 되어 환자가 복용할 때 불편을 야기할 수 있다.

상기 붕해제는 예를 들어, 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium, CrosCMC-Na), 카르복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈(가교된 폴리비닐피롤리돈), L-HPC(저치환도 히드록시프로필셀룰로스), 전분(밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 나트륨 카르복시메틸 전분, 감자 전분의 소디움 글리콜레이트, 부분적으로 가수분해된 전분, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium, CrosCMC-Na)이나 L-HPC(저치환도 히드록시프로필셀룰로스) 혹은 이들의 혼합물일 수 있다.

상기 붕해제는 전체 제제(예: 정제) 중량 100 중량부를 기준으로 예를 들어, 1 내지 30 중량부의 양으로, 바람직하게 2 내지 20 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 붕해제가 전술한 하한 범위보다 적으면 붕해 속도 지연에 의한 용출 속도 지연 문제가 있을 수 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 타정 장애 등 생산성에 문제가 있을 수 있다.

상기 활택제는 예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 푸마르산, 스테아르산, 스테아린산 칼슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 전분(밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 활석, 고도 분산형(콜로이드형) 실리카, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 카르보네이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 스테아린산 마그네슘일 수 있다.

상기 활택제는 전체 제제(예: 정제) 중량 100 중량부를 기준으로 예를 들어, 0.1 내지 3 중량부의 양으로, 바람직하게 0.2 내지 3 중량부의 양으로, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 활택제가 전술한 하한 범위보다 적으면 타정 장애 등의 생산성에 문제가 있을 수 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 용출 지연이나 생산성에 문제가 있을 수 있다.

상기 코팅기제는 친수성 고분자로서 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐아세테이트(PVA), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 카르복시메틸셀룰로스(나트륨염 및 칼슘염), 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스(HPC), L-HPC(저치환도의 HPC), 폴리비닐알콜, 아크릴산 및 그의 염의 중합체, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(예를 들어 콜리돈(Kollidon)® VA64, 바스프(BASF)), 폴리코트 아이알(Polycoat IR), 젤라틴, 구아 고무, 부분적으로 가수분해된 전분, 알기네이트, 잔탄, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 폴리비닐아세테이트(PVA), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 폴리코트 아이알(Polycoat IR)일 수 있다.

상기 코팅기제는 코팅전 정제(나정) 100 중량부를 기준으로 예를 들어, 0.2 내지 10 중량부의 양으로, 바람직하게 0.5 내지 7 중량부의 양으로, 보다 바람직하게 1 내지 5 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 친수성 고분자가 전술한 하한 범위보다 적으면 나정의 전체 표면 중 일부가 코팅기제로 덮여지지 않는 문제가 있을 수 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 용출 속도의 과도한 지연 문제가 있을 수 있다.

상기한 바와 같이 코팅정을 제조하는 과정에서, 코팅의 효율성, 약물의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 등의 부가적인 목적을 위하여 다양한 생물학적 불활성 성분을 추가로 사용할 수 있다.

일 구현예에 따르면, 상기 코팅층에 추가로 포함될 수 있는 생물학적 불활성 성분은 가소제, 활택제, 착색제, 착향제, 계면활성제, 안정화제, 산화방지제, 발포제, 소포제, 방습제(예를 들어, 파라핀, 왁스) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 예컨대, 상기 가소제는 각 코팅층에 사용되는 전체 고분자의 건조 중량에 대하여 100 중량% 이하(예컨대, 0.1 내지 100 중량%), 구체적으로 50 중량% 이하(예컨대, 0.1 내지 50 중량%), 보다 구체적으로 30 중량% 이하(예컨대, 0.1 내지 30 중량%)로 포함될 수 있다.

예컨대, 상기 가소제는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 및 세토스테아릴 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 활택제는 각 코팅층에 사용되는 전체 고분자의 건조 중량에 대하여 100 중량% 이하(예컨대, 0.1 내지 100 중량%)로 포함될 수 있다.

구체적으로, 상기 활택제는 예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 푸마르산, 스테아르산, 스테아린산 칼슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 전분(밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 활석, 고도 분산형(콜로이드형) 실리카, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 카르보네이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노 스테아레이트, 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 정제나 캡슐에 있어서 정제나 캡슐의 물리적인 특성, 제조성, 압축성, 외관, 기호, 약물의 안정성 등을 개선하기 위하여 다양한 첨가제를 혼합할 수 있다. 상기 첨가제로는 예를 들어, 안정화제, 가용화제, 감미제, 교미제, 안료, 습윤제, 충전제, 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제, 유동화제 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않고 약학적으로 허용가능한 것이면 어떠한 것이든 사용될 수 있다.

제조 방법

경구용 조성물의 제조에 있어서 소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체는 다양한 방식으로 제제화할 수 있다.

예컨대, 소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체는 단순 혼합으로 제제화 할 수 있다. 이러한 혼합물을 다른 부가적인 구성 성분들과 혼합하여 직타 방식으로 타정하여 정제화하거나, 캡슐에 충진하여 캡슐화할 수 있다.

예컨대, 소라페닙과 다른 부가적인 구성 성분들을 다양한 방식으로 과립화한 후 폴리메타크릴레이트 공중합체를 후혼합하여 타정하여 정제화하거나, 캡슐에 충진하여 캡슐화할 수 있다. 다양한 방식의 과립화의 예로는 습식과립, 건식과립 등을 모두 포함한다. 습식과립은 하이스피드 믹서나 유동층 과립기를 이용할 수 있고, 건식과립은 롤러컴팩터, 익스트루더 등을 이용할 수 있다.

예컨대, 소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체는 함께 섞은 후 다양한 방식으로 과립화하고 후혼합으로 다른 부가적인 구성 성분들을 혼합하여 타정하여 정제화하거나, 캡슐에 충진하여 캡슐화할 수 있다.

예컨대, 소라페닙을 과립화하기 위하여 폴리메타크릴레이트 공중합체를 에탄올 등의 용매에 녹여 결합제 형식으로 사용하여 습식과립을 제조한 후 후혼합으로 다른 부가적인 구성 성분들을 혼합하여 타정하여 정제화하거나, 캡슐에 충진하여 캡슐화할 수 있다.

예컨대, 소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체를 혼합한 후, 용융 압출기를 활용하여 적절한 온도 조건에서 용융-압출하여 펠렛으로 제조한 후, 캡슐에 충진하거나, 다른 부가적인 구성성분들과 혼합하여 타정하여 정제화할 수 있다.

예컨대, 소라페닙과 폴리메타크릴레이트 공중합체를 적절한 용매에 용해한 후 분무 건조 등의 방식으로 용매를 제거하여 얻어진 고체분산체로 제제화할 수 있다. 이러한 고체분산체는 다른 부가적인 구성 성분들과 혼합하여 타정하여 정제화 하거나, 캡슐에 충진하여 캡슐화할 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예들을 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것은 아니다.

<시험예 1: 함량시험>

제제에 포함된 약물의 함량을 시험하기 위해서 다음의 시험 방법을 사용하여 HPLC로 분석하였다.

1) 이동상 용액의 제조

(1) 완충액 준비: 1000 ㎖의 물에 0.77 g의 암모늄 아세테이트를 녹인 후 암모니아 용액을 사용하여 용액의 pH를 6.8±0.05로 맞추었다.

(2) (1)의 완충액과 아세토니트릴을 40:60(v/v)으로 혼합하여 공경 0.45 ㎛ 여과지로 여과 및 탈기한 용액을 이동상으로 하였다.

2) 희석액의 제조

(1)의 완충액과 아세토니트릴을 30:70(v/v)으로 혼합하여 희석액으로 하였다.

3) 표준액의 제조

소라페닙 토실레이트 표준품 30 ㎎을 정밀하게 취하여 100 ㎖ 용량 플라스크에 넣어 희석액으로 잘 용해시키고 표선을 맞춘 용액을 표준액(300 ㎍/㎖)으로 하였다. 표준액(300 ㎍/㎖)을 정밀하게 1 ㎖를 취하여 2 ㎖의 희석액을 부가하여 표준액(100 ㎍/㎖)으로 하였다. 표준액(300 ㎍/㎖)을 정밀하게 1 ㎖를 취하여 4 ㎖의 희석액을 부가하여 표준액(60 ㎍/㎖)으로 하였다. 표준액(100 ㎍/㎖)을 정밀하게 1 ㎖를 취하여 4 ㎖의 희석액을 부가하여 표준액(20 ㎍/㎖)으로 하였다. 상기 4종의 표준액을 사용하여 검량선을 그려 검액의 함량 계산에 활용하였다.

4) 검액의 제조

내용물 중 소라페닙 토실레이트가 잘 용해 및 희석되도록 용량 플라스크와 희석액을 활용하여 적절한 농도를 만들고, 공경 0.45 ㎛ 시린지 필터(syringe filter)로 여과한 액을 검액으로 하였다.

5) 조작 및 계산

아래 조건에서 적당한 시간 간격으로 표준액과 검액을 각각 칼럼에 주입하고, 피크면적을 계산하여 정제 내 소라페닙 토실레이트의 함량(%)을 계산하였다.

[조작조건]

검출기: 자외부흡광광도계(측정파장 265 ㎚)

칼 럼: Eclipse XDB-C18, 4.6 ㎜ × 150 ㎜, 5 ㎛ 또는 이와 동등한 칼럼

유 량: 1.0 ㎖/분

주입량: 20 ㎕

칼럼온도: 27 ℃

<실시예 1: 첨가제 스크리닝>

소라페닙의 수용해도 증가에 도움이 되는 첨가제를 찾기 위하여 마이크로튜브에 소라페닙 토실레이트(결정형 Ⅲ형)를 100 ㎎ 넣고, 첨가제를 10 ㎎ 넣고, pH 1.2 완충액을 1 ㎖를 넣은 후 37 ℃의 조건, 24 시간 동안 1,100 rpm으로 쉐이킹(shaking)하였다. 이후 0.45 ㎛의 공경을 갖는 시린지 필터로 필터한 후 HPLC로 시험예 1의 방식을 따라 함량 분석을 실시한 결과 다음과 같이 용해된 약물의 양을 확인할 수 있었다.

<실시예 2: 고체분산체의 제조>

소라페닙 토실레이트(결정형 Ⅲ형) 2.67 g과 Eudragit E 100 5.34 g을 150 ㎖의 EtOH에 녹인 후(37 ℃), 로터리 증발기(Rotary evaporator)를 이용하여 감압 증류하고, 진공펌프를 이용하여 용매를 완전히 제거하였다. 벽면에 형성된 소라페닙 토실레이트와 Eudragit E의 고체분산체를 수득하였다. 수율은 65%였다.

<실시예 3: 고체분산체의 제조>

소라페닙 토실레이트(결정형 Ⅲ형) 2.67 g과 Eudragit E 100 5.34 g을 150 ㎖의 EtOH에 녹인 후(37 ℃), 분무 건조하여 용매를 제거하고, 형성된 소라페닙 토실레이트와 Eudragit E의 고체분산체를 수득하였다. 수율은 73%였다.

<실시예 4: 정제의 제조>

미분화된 소라페닙 토실레이트(결정형 Ⅲ형, 평균 2 ㎛) 274 g과 Eudragit E PO 137 g을 혼합한 후, 미결정셀룰로오스 30 g, 크로스카멜로오스 45 g, 스테아린산 마그네슘 4.5 g과 혼합하여 단발타정기를 이용하여 장축 16.4 ㎜, 단축 6.4 ㎜ 펀치를 사용하여 타정하여 소라페닙의 수용해도 및 생체이용율이 개선된 정제를 수득하였다.

<시험예 2: 용출시험>

실시예 2에서 얻은 고체분산체와 대조약인 넥사바^®정에 대해 대한약전 일반시험법 용출시험법의 패들법 50 rpm으로 37 ℃ 900 mL의 pH 1.2 buffer 용액에서 용출시험을 수행하였다(소라페닙으로서 200mg 해당). 분석은 시험예 1의 HPLC 분석법과 동일하게 하되, 표준액의 농도는 304 ㎍/㎖로 제조하여 측정하였다.

그 결과를 도 1에 나타내었다. 실시예 2의 고체분산체가 대조약에 비해 용출이 확연히 개선된 것을 확인할 수 있다.

Claims

소라페닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 폴리메타크릴레이트 공중합체를 포함하고,
상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 유드라짓® E 고분자인, 수용해도와 생체이용율이 개선된 경구용 조성물.
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제1항에 있어서, 폴리메타크릴레이트 공중합체는 3,000 내지 200,000 g/mole의 중량 평균분자량을 갖는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 폴리메타크릴레이트 공중합체는 과립 또는 분말 상태의 것인 조성물.
제1항에 있어서, 소라페닙 1 중량부에 대하여 폴리메타크릴레이트 공중합체를 0.05 내지 5 중량부로 포함하는 조성물.
제1항 및 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 소라페닙의 약제학적으로 허용되는 염은 소라페닙 토실레이트인 조성물.
제1항 및 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 경구 제제 형태의 조성물.
1) 소라페닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 폴리메타크릴레이트 공중합체와 혼합하는 단계; 및
2) 단계 1)의 혼합물로 경구용 제제를 형성하는 단계;
를 포함하는, 제1항 및 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 수용해도와 생체이용율이 개선된 경구용 조성물의 제조방법.