KR100393478B1 - 자가유화 매트릭스형 경점막·경피흡수제제 - Google Patents

자가유화 매트릭스형 경점막·경피흡수제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고분자 매트릭스 제형에 자가유화 약물전달 시스템을 접목시킨 경점막·경피흡수제제로서 신규의 자가유화 매트릭스 제형의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이를 위하여 본 발명에서는 유상으로 점막 및 피부에 대한 흡수촉진작용을 가지는 탄소수 6 내지 20의 지방산알코올 또는 지방산 및 그의 유도체를 사용하였으며, 매트릭스내의 약물함량을 높이기 위하여 비점 100℃ 이상의 액상물질을 용해보조제로서 사용하여 계면활성제와 함께 자가유화 시스템을 제조하였다. 그리고 이 자가유화 시스템에 친수성 및 소수성 고분자를 혼합용해하고 건조시켜 자가유화 조성물을 함유하는 매트릭스 구조물을 제조하였다. 이상과 같이 제조된 자가유화 매트릭스 제형은 안정성이 우수하여 적용시간동안 약물방출속도가 일정하게 유지되었으며 월등히 높은 피부흡수속도를 나타내었다.

Description

자가유화 매트릭스형 경점막·경피흡수제제{Self-emulsifying matrix type transdermal preparation}
본 발명은 점막 및 피부자극성을 최소화하면서 흡수율을 개선하는 최적의 경점막·경피흡수시스템을 제공하기 위한 고형의 매트릭스 제형 개발을 목적으로 하였다. 이를 위하여 고분자 매트릭스에 자가유화 약물전달 시스템을 접목시켜 경점막·경피흡수제제화함으로써 자가유화 매트릭스 제형의 신규의 약제학적 조성물을 제공하고자 하였다.
종래의 자가유화 약물전달 시스템은 경구용 제제와 주사제를 주 응용분야로 하고 있다. 이러한 자가유화 시스템은 유상과 수상의 이상계에 소량의 계면활성제를 첨가하는 것만으로도 열역학적으로 안정하고 균질한 혼합물이 자발적으로 형성되는 특징을 가지고 있다. 육안상으로 우유빛의 불투명한 외상을 나타내는 일반적인 에멀젼은 열역학적으로 불안정하여 자발적 형성이 이뤄지지 않으며 에멀젼의 형성을 위해서는 역치 이상의 많은 에너지를 가하여야 한다. 또한 일반 에멀젼은 시간경과에 의하여 연속적으로 평균 입자크기가 증가하는 반면, 자가유화는 열역학적으로 안정하여 입자크기가 시간에 무관하며 투명 또는 반투명한 외상을 나타낸다.
이러한 자가유화 시스템은 지금까지 주로 경구 또는 주사제에 적용되어 왔으며 일부 선례에서 경점막 피제제로의 적용이 시도되었다. 구체적으로 살펴보면, 일본특허 3127744는 리모넨을 유상으로서 첨가하여 자가유화 시스템을 제조하고 경점막·경피흡수제제에 이를 적용하였다. 그리고 미국특허 5659566은 레시틴과 인지질을 유상으로 사용하여 자가유화 시스템을 제조하였고 미국특허 5759566은 폴록사머를 첨가하여 체온에 의하여 겔상이 형성되는 것을 그 특징으로 하는 자가유화물을 제조하였으며 미국특허 5948825는 계면활성제의 조합을 통하여 w/o(수상/유상) 에멀젼에 점막·피부흡수율이 낮은 극성약물을 봉입하여 경점막·경피흡수제제로 적용하는 것을 그 특징으로 하고 있다. 상기의 선행기술들은 모두 경점막·경피흡수제제를 위한 마이크로에멀젼을 포함하는 자가유화 시스템을 설계했다는 면에서 본 발명의 일부분을 설명할 수는 있으나 그 제형이 실질적으로 용액상 또는 반고형의 연고·겔상으로 적용되어 지속적인 활성물질 방출을 목적으로 하는 본 발명의 고형의 매트릭스 제형과는 차이가 있다. 즉, 자가유화 시스템과 고분자 매트릭스 구조물을 결합시켜 활성물질을 고농도로 함유할 수 있는 본 발명의 자가유화 매트릭스 제형은 이제까지 전혀 제시된 바 없었다. 또한 본 발명에서는 이러한 자가유화 매트릭스 제형은 피부투과시험 결과 동일 약물을 가지는 일반적인 매트릭스형 경점막·경피 제제에 비하여 월등한 피부투과력의 향상을 나타내었다.
본 발명자들은 자가유화 매트릭스를 설계하기 위한 많은 노력을 통하여 다음의 두 가지의 기술적 과제를 해결하였으며 이를 통하여 자가유화 매트릭스를 제조할 수 있었다.
첫 번째는 본 발명의 매트릭스 고형물의 제조를 위해서는 고분자 용액과 자가유화 시스템을 혼합하고 건조성형을 실시하는 것이 필수요소이므로 혼합 및 성형공정에서 약물 석출 또는 유상의 침전 등의 상분리가 발생하지 않아야 한다. 즉 휘발성 용매와 수분이 과량 존재하게되는 건조전 혼합물과 이들이 증발건조되어 완전 제거되거나 소량으로 잔류하는 건조 매트릭스에서도 석출을 포함한 상분리(백탁현상)이 없어야 한다. 따라서 본 발명자들은 반복실험을 통하여 수상의 비율이 0 %∼ 60 %에서 자가유화가 형성되는 조성물이, 이러한 문제의 해결책임을 밝혀내고 이것을 고분자 매트릭스 제형에 결합시켰다. 이를 통하여 건조 전 혼합용액과 건조 후 매트릭스에서 전혀 상분리 현상이 발생하지 않고 전질 균등한 자가유화 매트릭스를 제조할 수 있었다.
두번째는 본 발명의 자가유화 시스템은 기존의 시스템과 달리 비극성 흡수촉진제(지방산알코올 또는 지방산, 그 유도체)를 유상으로 하고 난용성 활성물질(약물)에 대한 용해도가 매우 우수하고 비점이 100℃ 이상인 용해보조제(디에칠렌글리콜 모노에칠에테르 또는 N-메칠 2-피롤리돈, 디메칠설폭시드)를 함유하는 자가유화물을 제조하고 이것을 고분자 매트릭스에 도입함으로써 활성물질을 고농도로 함유할 수 있도록 하였다. 이러한 조성물을 사용함으로써 건조성형할 때 휘발에 의하여 자가유화가 파괴되는 문제점을 극복하고 고함량의 활성물질을 함유하는 자가유화 매트릭스를 제조할 수 있었다.
도 1은 유상으로서 올레인산을 함유하는 본 발명의 자가유화물의 자가유화 영역을 삼상 도표로 나타낸 것이다.
도 2는 유상으로서 프로필렌글리콜 라우린산 에스테르를 함유하는 본 발명의 자가유화물의 자가유화 영역을 삼상 도표로 나타낸 것이다.
도 3은 케토프로펜을 약물로 함유하는 자가유화 매트릭스로의 약물방출양상을 도식화하여 나타낸 것이다.
도 4는 디클로페낙 디에칠암모늄을 약물로 함유하는 자가유화 매트릭스의 약물방출양상을 도식화하여 나타낸 것이다.
도 5는 케토프로펜을 약물로 함유하는 자가유화 매트릭스의 시간에 따른 약물의 피부투과량을 도식화하여 나타낸 것이다.
도 6는 디클로페낙 디에칠암모늄을 약물로 함유하는 자가유화 매트릭스의 시간에 따른 약물의 피부투과량을 도식화하여 나타낸 것이다.
본 발명은 1)고분자 물질, 2)유상, 3)용해보조제, 4)계면활성제, 5)수상(물), 6)1종 이상의 약리학적 활성물질을 혼합용해하고 건조하여 경점막·경피흡수제형의 매트릭스형 고형물을 제조하는 것을 그 특징으로 하고 있다. 제조된 매트릭스는 사용할 때 제거되는 박리막을 양면에 가지거나 생체막 적용부위에만 박리막을 가지고 반대쪽으로는 약리학적 활성물질이 투과될 수 없는 지지층을 가질 수 있다. 그리고 상기의 매트릭스 내에는 약제학적으로 통용되는 첨가제로서 항산화제, 보존제 등이 첨가될 수 있다.
본 발명의 매트릭스형 고형물에 함유되는 2) 내지 4)의 약제학적 조성물의 혼합물은 다음의 특징을 가지고 있다. 상기 2)유상, 3)용해보조제, 4)계면활성제의 혼합물에 수상(물)을 가할 때, 전체에 대하여 수상의 비율이 0 % ~ 60 %, 바람직하게는 0 % ~ 50 % 사이에서 자가유화를 형성한다. 그리고 이때의 자가유화는 20 % 이상의 연속적인 영역에 걸쳐 형성되어야 한다. 예를 들어 2) 내지 4)의 혼합물을 만들고 이 혼합물 40 g에 수상을 조금씩 가하면서 관찰할 때, 수상 10 g (20 %)에서부터 60 g (60 %)을 가할 때까지 자가유화가 형성되었다면, 수상의 비율이 20 % ~ 60 % 사이에서 자가유화가 형성된 것을 나타내며 자가유화의 연속영역은 40 % 가 된다.
만일 자가유화 연속영역이 20 % 이상을 만족하지 못하고 불연속적일 경우, 제조공정 중 건조공정에서 유발되는 수상을 포함한 외상의 변화에 의하여 자가유화가 형성되지 못하고 일반 에멀젼을 형성하거나 상분리를 유발하여 침전이 생성될 수 있다. 그리고 장기보존 중의 외기에 의한 수상의 증감에 의하여 자가유화가 유지되지 못하여 안정성에 문제가 될 수 있으며 피부 또는 점막 적용시 생체액에 의하여 매트릭스로부터 약물이 방출되기 전에 약물의 석출을 야기하게 된다. 이러한 변화들은 공통적으로 약물의 방출속도를 급격히 감소시키고 결과적으로 약물의 피부흡수를 저하시켜 본 발명의 목적을 달성할 수 없다.
그와 함께 더욱 안정적인 피부투과도의 유지를 위해서는 본 발명의 자가유화물 조성과 부합되는 고분자의 선택이 요구된다. 즉 자가유화 영역에 따라 다음의 표 1과 같이 1)고분자 물질을 달리 선택하여 사용하게 된다. 즉 자가유화를 형성하는 수상의 영역이 높을수록 친수성 고분자가, 수상의 영역이 낮은 쪽으로 갈수록 소수성 고분자가 고형물 형성을 위하여 사용될 수 있으며 전상에 걸쳐 자가유화가 형성될 경우 친수성 및 소수성 고분자가 모두 사용될 수 있다.
자가유화 시스템에 따른 고분자의 선택
자가유화를 형성하는 수상의 영역 선택 가능한 고분자
0 ∼ 40 % 소수성 고분자
20 ∼ 60 % 친수성 고분자
본 발명에서 이하 기술하는 용어 중 자가유화는 유상, 계면활성제, 용해보조제, 수상을 혼합하였을 때, 석출 또는 상분리 없이 자발적으로 투명 또는 반투명한 균일상을 형성하는 현상을 의미하며 자가유화물은 상기의 특징을 가지는 유상, 계면활성제, 용해보조제의 균질한 혼합물로서 수상이 배제된 상태의 혼합물을 의미한다. 그리고 자가유화 매트릭스는 자가유화 시스템을 함유하는 본 발명의 고분자 매트릭스를 의미한다.
본 발명의 조성물을 다시 상세히 설명하면, 고형물을 형성하는 1)고분자는, 수용성이 높아 물 또는 탄소수 4 이하의 저급알코올에서 용해되는 친수성 고분자로서 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 폴리에칠렌옥시드, 키토산, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리(메칠비닐에테르/무수 말레인산) 중합체, 폴리(비닐피롤리돈/폴리비닐아세테이트) 중합체, 폴리아크릴아미드 및 그의 약제학적 염 등에서 선택된 1종 이상을 사용하거나 수용성이 낮아 탄소수 4 이하의 저급알코올 또는 에칠아테이트, 헥산 등의 비극성 유기용매에 용해되는 소수성 고분자로서 폴리메싸크릴레이트, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 실리콘, 폴리이소부틸렌 및 그의 약제학적 염 등에서 선택된 1종 이상을 사용한다. 단, 상기의 친수성 고분자에 수산기, 아민기, 알킬기 또는 이들의 복합기 등의 기능기를 결합시켜 제조되는 이들 고분자의 유도체도 본 발명의 고분자의 범주에 포함된다. 그리고 상기의 폴리메싸크릴레이트는 폴리알킬메싸크릴레이트 및 폴리메칠아미노에칠메싸크릴레이트, 폴리메싸크릴산 에스테르를 포함하고 폴리아크릴레이트는 알킬아크릴산 및 니트릴아크릴산, 히드록시알킬아크릴산을 단량체로 하여 중합되는 고분자를 포함하고, 실리콘은 디메칠실록산을 단량체로 하는 고분자 및 실리콘 수지를 포함하고, 폴리이소부틸렌은 이소부틸렌을 단량체로 하는 고분자 및 부틸 고무를 포함한다.
그리고 2)유상은 극성 부분과 비극성 부분을 모두 가져 점막 및 피부 흡수촉진제로서의 역할을 가지는 물질로서 극성 부분은 카르복실기, 수산기, 다가알코올 및 폴리옥시에칠렌으로 구성되고 비극성 부분은 알킬 사슬로 구성되어 두 부분이 에스테르 또는 에테르 결합과 같은 방식으로 화학적으로 결합된 물질을 사용하였다. 단 여기서 다가알코올은 프로필렌글리콜, 글리세린, 단위체인 에칠렌글리콜이 1개 내지 5개인 폴리에칠렌글리콜을 포괄하는 의미이다. 이러한 유상의 구체적인 예로서, 본 발명에서는 탄소수 6 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산, 탄소수 6 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산알코올에서 선택된 1종 이상을 사용하거나 상기의 지방산에 프로필렌글리콜, 글리세린, 폴리에칠렌글리콜에서 선택된 다가알코올을에스테르 결합한 다가알코올 지방산 에스테르에서 선택된 1종 이상 및 상기의 지방산알코올에 폴리옥시에칠렌을 에테르 결합한 폴리옥시에칠렌 지방산알코올 에테르에서 선택된 1종 이상을 사용한다. 단, 상기 지방산, 지방산알코올, 그 유도체를 함유하는 식물성 및 동물성 오일도 본 발명의 유상의 범주에 포함된다.
그리고, 본 발명의 조성물 중 3)용해보조제로서는 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르 또는 N-메칠 2-피롤리돈, 디메칠설폭시드, 프로필렌글리콜 등에서 선택된 1종 이상을 사용한다. 상기의 용해보조제들은 실온에서 액상의 형태를 가지며 동시에 비점이 100℃ 이상이어서 (비점: 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르 202℃, N-메칠 2-피롤리돈 206℃, 디메칠설폭시드 189℃, 프로필렌글리콜 188.2℃) 매트릭스의 건조성형시에도 휘발되지 않는 특징을 가져 통상의 에칠알코올, 이소프로필알코올 등의 용해보조제와 구분된다. 또한 상기의 용해보조제들은 본 발명에서 사용한 1) 내지 5)의 유상 내지 수상(물)과 모두 혼합이 가능하여 HLB(유수 분배계수) 1 ~ 20 까지의 모든 물질을 용해할 수 있다. 특히 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르와 N-메칠 2-피롤리돈, 디메칠설폭시드는 표 2와 같이 기타 용해보조제 및 계면활성제에 비하여 난용성 물질에 대한 용해도가 매우 우수하여 고농도의 약물(약리학적 활성물질)함량을 요구하는 경점막·경피흡수제제에 유용하다. 표 2에서는 난용성 물질로서 당업자에게 잘 알려져 있는 플루비푸로펜과 에스트라디올을 대표적인 난용성 물질로 하여 비교치의 용해도를 평가한 것이다. 따라서 본 발명에서는 상기의 용해보조제를 함유하는 자가유화를 제조함으로써 고함량의 약물함량을 가지는 자가유화 매트릭스를 제조할 수 있었다.
용해보조제 및 계면활성제의 난용성 약물에 대한 용해력 비교
약물 용해도 (mg/ml)
플루비푸로펜 에스트라디올
용해보조제 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르 ≥ 500 ≥ 200
N-메칠 2-피롤리돈 ≥ 2,000 ≥ 1,000
디메칠설폭시드 ≥ 3,500 ≥ 1,000
프로필렌글리콜 ≥ 50 ≥ 10
에탄올 ≥ 250 ≥ 20
이소프로필 알코올 ≥ 167 -
계면활성제 PEG-6 글리세릴 올리에이트(HLB 3/4) ≥ 25 -
PEG-4 글리세릴 카프릴레이트(HLB 5) ≥ 50 < 10
PEG-8 글리세릴 올리에이트(HLB 6) ≥ 50 -
POE-2 올레인산 에테르(HLB 7.5) ≥ 167 < 10
다글리콜화 글리세릴 카프릴레이트(HLB 10) ≥ 100 < 10
PEG-8 글리세릴 카프릴레이트(HLB 14) ≥ 250 ≥ 50
Poloxamer 124 ≥ 500 ≥ 10
* PEG : 폴리에칠렌글리콜, POE : 폴리옥시에칠렌
그리고, 본 발명의 조성물 중 4)계면활성제로의 예로서는 HLB(유-수 분배계수) 3 이상의 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 폴리에칠렌글리콜 지방산 에스테르, 폴리에칠렌글리콜 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에칠렌 지방산 에테르, 지방산 소르베이트(스팬), 폴리옥시에칠렌 지방산 소르베이트(트윈), 폴리옥시에칠렌 수소화 피마자유(크레모포), 폴리옥시에칠렌 폴리옥시프로필렌 중합체(폴록사머) 등에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
그리고, 본 발명의 조성물 중 5)수상으로서 물을 첨가하되, 물이 첨가되지 않을 경우에는 본 발명의 매트릭스를 생체에 적용할 때 점막이나 피부의 생체수분을 흡수하여 매트릭스의 표면으로부터 자가유화가 형성되도록 하였다.
상기의 조성에 의한 자가유화 매트릭스에 적용될 수 있는 6)약리학적 활성물질로는 다음과 같으나 이에 제한되지는 않는다. 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 클로니딘, 프라조신 등 순환기계 치료약물과 클렌부테롤, 알부테롤, 살부타몰 등 호흡기계 치료약물, 메타돈, 펜타닐, 코데인 등 정신질환 치료약물, 에스트라디올, 프로게스틴, 테스토스테론 등 스테로이드성 약물, 아세트아미노펜, 케토프로펜, 플루비프로펜, 피록시캄, 케토롤락 등 비스테로이드성 소염진통약물, 니코틴 등의 금연 유도 약물, 플루오르우라실 등의 항암약물, 파파베린, 알프로스타딜, 요힘빈 등의 발기부전 치료약물, 클로르페니라민 등의 항히스타민 약물, 피소스티그민, 아드레놀롤, 아레콜린 등의 자율신경계 약물, 아목시실린, 테트라사이클린, 네오마이신, 푸마질린 등의 항생 약물, 레티노인 산, 토코페롤, 레조시놀 등의 피부질환 치료약물, 온단세트론, 메클리진, 스코폴아민 등의 진토 약물과 상기 약물의 약제학적 염 등에서 1종 이상이 선택되어 사용될 수 있다.
상기의 약제학적 조성물(자가유화 매트릭스)이 매트릭스형으로 제조될 경우, 보관사용을 위하여 부가적으로 지지층과 박리막을 구성요소로서 가질 수 있다. 지지층(backing layer)은 매트릭스내에 함유된 약물을 포함한 자가유화 조성물이 투과되지 않는 재질로서 매트릭스를 외계로부터 보호하고 내부의 수분량이 급증하거나 급감하는 것을 방지하여 약물의 방출속도를 유지하고자 하는 목적으로 사용할수 있다. 상기 지지층은 폴리에칠렌 또는 폴리프로필렌을 포괄하는 폴리올레핀, 폴리비닐크로라이드, 폴리에칠렌비닐아세테이트, 폴리에칠렌프탈레이트, 폴리우레탄 등의 중합체를 그 재질로 하며 필요에 의하여 금속성 호일을 라미네이팅한 필름을 사용하거나 폴리에칠렌, 폴리프로필렌, 인조견 등을 소재로 하는 부직포를 사용하였다. 단, 상기의 부직포는 약물의 역확산을 방지하는 불활성 막을 전사 코팅하여 2 중 구조로 된 부직포를 모두 포함하는 의미이다. 그리고 박리막은 점막 또는 피부 적용부위에 미리 부착되었다가 적용시 탈리하게 되는 불활성의 필름으로서 매트릭스를 보관기간 동안 안정성을 유지하기 위하여 사용될 수 있다. 적합한 박리막으로서 실리콘이 코팅되거나 되지 않은 폴리에칠렌 또는 폴리에스테르 필름 등을 사용할 수 있다.
상기의 구성성분을 조성으로 하는 약제학적 조성물의 제조방법과 그 특징을 전체적으로 설명하면 다음과 이에 제한되지는 않는다. 먼저 자가유화물로서 수상과 약물을 제외한 유상, 용해보조제, 계면활성제를 혼합하고 투명하고 균질한 용액을 제조한다. 여기에 수상을 첨가할 경우, 자가유화되어 투명하거나 반투명한 액상 또는 겔상의 혼합물이 형성될 수 있다. 예를 들어 유상으로서 올레인산(도 1) 또는 프로필렌글리콜 라우린산 에스테르(도 2), 계면활성제로서 폴록사머 124, 용해보조제로서 디에칠렌글리콜 디에칠에테르를 사용하여 자가유화 조성물을 제조하고 여기에 수상을 점진적으로 가하여 자가유화가 가능한 영역을 도식화하면 도 1 내지 2와 같은 결과가 얻어진다. 도 1 내지 2에서 oil은 상기에서 설명한 유상을 의미하고 surfactants는 계면활성제와 용해보조제의 1:1 혼합물을 의미하며 다이아그람의1), 2), 3), 4), 5)의 기준선은 oil과 surfactants가 7:3, 5:5, 3:7, 2:8, 1:9의 비율로 혼합되는 자가유화물을 의미한다. 즉 기준선 2) 내지 5)에서 수상영역 60 % 이내에서 약 20 % 이상의 영역에 걸쳐 자가유화가 형성되는 것을 의미하며 본 발명의 특징을 잘 나타내고 있다. 그리고 이러한 자가유화물과 별도로 수상(정제수) 또는 휘발성 용매(탄소수 4이하의 저급알코올 또는 아세톤, 에칠아세테이트, 헥산 등)에 고분자 물질을 투명하게 용해시켜 고분자 용액을 제조한다. 단, 자가유화 시스템에 따라 고분자를 표 1과 같이 선택하고 그 고분자의 특성에 의하여 통상적인(약제학적으로 범용되는) 가교제와 가소제를 첨가할 수 있다. 제조된 자가유화물과 고분자 용액을 혼합하여 자가유화를 함유하는 고분자 혼합용액을 제조한 후, 여기에 약리학적 활성물질을 가하고 투명하게 용해시킨다. 그리고 이 혼합용액을 매트릭스 제조기 (Lab Coater)에서 약 20 ~ 600 μm의 두께로 성형한 후, 실온 내지 130℃의 건조온도에서 수분 내지 1시간 건조하여 약 10 ~ 300 μm의 두께를 가지는 자가유화 매트릭스를 제조한다. 이때 고분자의 종류에 따라서 자외선을 1시간 이내로 조사할 수도 있다. 이러한 공정을 통하여 제조되는 자가유화 매트릭스 내에는 저급알코올 및 아세톤과 같은 휘발성 용매는 모두 제거되고 일정량의 자가유화물과 수분, 그리고 약리학적 활성물질이 고분자 그물구조에 균일하게 혼화되어 있는 투명한 자가유화 매트릭스를 형성하게 된다. 수상이 제외된 경우에는 점막 또는 피부에 적용할 때 땀이나 타액 등의 생체내 수분을 매트릭스 내로 흡수하여 자가유화를 형성하게 된다. 따라서 모든 자가유화 매트릭스는 투명 또는 반투명한 외관을 가지게 되며 고분자에 따라서 점착성(adhesive strength) 및 응집성(cohesivestrength)의 차이를 나타내게 된다. 이를 통하여 용도에 따른 적정 물성의 자가유화 매트릭스를 제조할 수 있다.
최종적으로 제조된 자가유화 매트릭스는 고분자의 그물구조내에 자가유화 입자를 함유하여 높은 공극률을 나타냄으로써 용해보조제만을 사용하여 제조한 고형물보다 매트릭스 내의 확산에 매우 유리한 조건을 가져 피부흡수속도를 향상시킬 수 있다. 뿐만 아니라 본 발명에 적용된 자가유화물의 유상은 그 자체가 흡수촉진제로서 작용하여 약물의 점막 및 피부 흡수속도를 높일 수 있으며 수상은 피부각질을 수화하여 각질층의 유동성을 증가시킴으로써 피부흡수속도를 더욱 상승시킬 수 있다. 이러한 기전을 통하여 본 발명의 약제학적 조성물은 경점막·경피흡수 매트릭스 제형에 자가유화 시스템을 접목시킨 신규의 자가유화 매트릭스를 제공하게 되는 것이다.
그리고 자가유화 매트릭스는 일반 에멀젼과 비교하여 높은 안정성을 나타내어 약물석출을 방지함으로써 약물의 방출속도를 일정하게 유지할 수 있으며 점막 및 피부 자극성의 주된 원인이 되는 흡수촉진제를 자가유화의 유상으로서 활용함으로써 피부자극성을 최소화하고 부가적인 흡수촉진제의 첨가를 감소시킬 수 있다.
이하 구체적인 실시예를 들어 본 발명을 설명한다. 그러나 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다. 단, 본 명세서 및 실시예에 기재된 양은 따로 정하지 않는 한, 중량%를 의미한다.
실시예 1
올레인산을 유상으로 하는 자가유화를 다음의 표 3과 같이 조제하였다.
실시예 1의 조성 (단위 : g)
조성 실시예1
유상 올레인산 20
용해보조제 디에칠렌글리콜모노에칠에테르 40
계면활성제 폴록사머 124 40
수상 정제수 0-110
폴리에칠렌글리콜(8) 글리세린(1) 카프린산 에스테르(폴록사머 124) 40 g와 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르 40 g를 혼합하고 유상으로서 올레인산 20 g를 가하고 균일하게 혼합하여 자가유화물을 제조하였다. 여기에 정제수를 0 ~ 110 g (자가유화 시스템에서 수상의 비율로서 0 ~ 55 %)까지 달리하여 첨가하였을 때, 모든 경우에서 연속적인 자가유화를 제조할 수 있었다.
실시예 2-5
수상을 제외한 자가유화물을 다음의 표 4과 같이 제조하였다.
실시예 2~5 의 조성
조성 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5
유상 올레일 알코올 20 10
리놀레일 알코올 20 10
글리세린(1) 올레인산 에스테르 10
글리세린(1) 리놀레인산 에스테르 10
용해보조제 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르 40 40 40 40
계면활성제 폴리에칠렌글리콜(8) 글리세린(1)카프린산 에스테르 40 40
크레모포 RH40 40 40
올레일 알코올, 리놀레일 알코올, 글리세린(1) 올레인산 에스테르, 글리세린(1) 리놀레인산 에스테르를 실시예 2 내지 5의 처방과 같이 혼합하여 유상으로 한다. 그리고 용해보조제로서 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르를 계면활성제로서 폴리에칠렌글리콜(8) 글리세린(1) 카프린산 에스테르, 크레모포 RH40을 실시예 2 내지 5의 처방과 같이 혼합한 후 이것을 다시 유상과 균일하게 혼합하여 정제수를 가할 때 자가유화되는 자가유화물을 제조하였다.
실시예 6-9
수상을 제외한 자가유화물을 다음의 표 5와 같이 제조하였다.
실시예 6~9 의 조성
조성 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9
유상 올레인산 20 10
리놀레인산 20 10
글리세린(1) 올레인산 에스테르 10
글리세린(1) 리놀레인산 에스테르 10
용해보조제 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르 40 40 40 40
계면활성제 폴리에칠렌글리콜(8) 글리세린(1) 카프린산 에스테르 40 40
폴록사머 124 40 40
올레인산, 리놀레인산, 글리세린(1) 올레인산 에스테르, 글리세린(1) 리놀레인산 에스테르를 실시예 6 내지 9의 처방과 같이 혼합하여 유상으로 한다. 그리고 용해보조제로서 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르를 계면활성제로서 폴리에칠렌글리콜(8) 글리세린(1) 카프린산 에스테르, 폴록사머 124를 실시예 6 내지 9의 처방과 같이 혼합한 후 이것을 다시 유상과 균일하게 혼합하여 정제수를 가할 때 자가유화되는 자가유화물을 제조하였다.
실시예 10-13
수상을 제외한 자가유화물을 다음의 표 6와 같이 제조하였다.
실시예 10~13 의 조성
조성 실시예10 실시예11 실시예12 실시예13
유상 프로필렌글리콜(1) 라우린산에스테르 33 33
폴리에칠렌글리콜(2) 올레인산에스테르 20 20
용해보조제 N-메칠 2-피롤리돈 33 40 33 40
계면활성제 폴리에칠렌글리콜(8)글리세린(1) 카프린산 에스테르 40 40
폴록사머 124 34 34
프로필렌글리콜(1) 라우린산 에스테르, 폴리에칠렌글리콜(2) 올레인산 에스테르를 실시예 10 내지 13의 처방과 같이 혼합하여 유상으로 한다. 그리고 용해보조제로서 N-메칠 2-피롤리돈을 계면활성제로서 폴리에칠렌글리콜(8) 글리세린(1) 카프린산 에스테르, 폴록사머 124를 실시예 10 내지 13의 처방과 같이 혼합한 후 이것을 다시 유상과 균일하게 혼합하여 정제수를 가할 때 자가유화되는 자가유화물을 제조하였다.
실시예 14-17
수상을 제외한 자가유화물을 다음의 표 7와 같이 제조하였다.
실시예 14~17 의 조성
조성 실시예14 실시예15 실시예16 실시예17
유상 스쿠알렌 10 10
글리세린 지방산(3)에스테르(MCT Oil) 10 10
폴리에칠렌글리콜(2)올레인산 에스테르 25 25
폴리옥시에칠렌(2)올레인산 에스테르 20 20
용해보조제 N-메칠 2-피롤리돈 25 35 25 35
계면활성제 폴리글리세린(6)디올레인산 에스테르 20 20
트윈 20 20 35 20 35
스쿠알렌, 글리세린 지방산(3) 에스테르(MCT Oil), 폴리에칠렌글리콜(2) 올레인산 에스테르, 폴리옥시에칠렌(2) 올레인산 에스테르를 실시예 14 내지 17의 처방과 같이 혼합하여 유상으로 한다. 그리고 용해보조제로서 N-메칠 2-피롤리돈을 계면활성제로서 폴리글리세린(6) 디올레인산 에스테르, 트윈 20를 실시예 14 내지 17의 처방과 같이 혼합한 후 이것을 다시 유상과 균일하게 혼합하여 정제수를 가할 때 자가유화되는 자가유화물을 제조하였다.
실시예 18-21
상기의 실시예 3, 4, 7, 9에서 제조된 자가유화물을 이용하여 다음의 표 8과 같이 자가유화 매트릭스를 제조하였다.
실시예 18~21 의 조성 (단위 : g)
조성 실시예18 실시예19 실시예20 실시예21
약물 아레콜린 HBr 5
에스트라디올 1
메타돈 2
온단세트론 3
자가유화물 실시예 3 용액 10
실시예 4 용액 10
실시예 7 용액 10
실시예 9 용액 15
고분자 폴리에칠렌옥시드 60
히드록시에칠셀룰로오스 15
폴리(메칠비닐에테르/무수 말레인산) 중합체 45
폴리메싸크릴레이트 50
폴리아크릴레이트 50
첨가물 글리세린 10
트리에칠구연산 10
호박산 5
용매 정제수 30 15 10
에탄올 30 25 30 45
아세톤 20
에칠초산 15
실시예 3 용액 10 g 에 대하여 아레콜린 HBr 5 g을, 그리고 실시예 4 용액 10 g에 에스트라디올 1 g, 실시예 7 용액 10 g에 메타돈 2 g, 실시예 9 용액 15 g에 온단세트론 3 g을 첨가한다. 폴리에칠렌옥시드, 히드록시에칠셀룰로오스, 폴리(메칠비닐에테르/무수 말레인산) 중합체, 폴리메싸크릴레이트, 폴리아크릴레이트를 고분자로 하고 정제수, 에탄올, 아세톤, 에칠초산을 고분자의 용매로 하여 실시예 18 내지 21의 처방에 따라 고분자를 완전히 용해하여 고분자 용액으로 한다. 그리고 자가유화물과 약물의 혼합물에 고분자 용액을 가하고 혼합하여 자가유화물이 함유된 투명한 점성의 고분자 용액을 제조하였다. 단, 실시예 19의 경우는 가교를 위한 첨가물로서 글리세린을, 실시예 20의 경우는 가소 및 가교를 위한 첨가물로서 트리에칠구연산 및 호박산을 첨가하였다. 최종의 자가유화 고분자 용액을 80℃에서10분간 건조두께가 50 ㎛가 되도록 건조하여 자가유화 매트릭스를 제조하였다. 단, 실시예 18의 경우 필요에 따라 건조과정 중에 UV를 5분간 조사하여 제조하였다.
실시예 22-27
상기의 실시예 1, 10에서 제조된 자가유화물을 이용하여 다음의 표 9과 같이 자가유화 매트릭스를 제조하였다.
실시예 22~27 의 조성 (단위 : g)
조성 실시예22 실시예23 실시예24 실시예25 실시예26 실시예27
약물 케토프로펜 10 15 20
디클로페낙디에칠암모늄 20 30 40
자가유화물 실시예 1 용액 15 15 15
실시예 10 용액 15 15 15
고분자 폴리아크릴레이트 50 50 50
폴리아크릴아미드 50 50 50
용매 정제수 10 10 10
에칠초산 25 25 25
에탄올 35 35 35 50 50 50
실시예 1 용액 15 g 에 케토프로펜 10, 15, 20 g을, 그리고 실시예 10 용액 15 g에 디클로페낙 디에칠암모늄 20, 30, 40 g을 첨가하였다. 그리고 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아미드를 고분자로 하고 정제수, 에칠초산, 에탄올을 고분자의 용매로 하여 실시예 22 내지 27의 처방에 따라 고분자를 완전히 용해하여 고분자 용액으로 한다. 앞서 제조된 자가유화물과 약물의 혼합물에 고분자 용액을 균일히 혼합하여 자가유화물이 함유된 점성의 고분자 용액을 제조하였다. 최종의 자가유화고분자 용액 중 실시예 22 내지 24는 100℃에서 2분간 건조두께가 80 ㎛가 되도록 건조하였으며 실시예 25 내지 27은 100℃에서 2분간 건조두께가 70 ㎛가 되도록 건조하여 자가유화 매트릭스를 제조하였다.
실시예 28
상기의 실시예 18에서 건조 직전의 최종 고분자 용액을 매트릭스 제조기(Lab Coater)를 이용하여 박리막(실리콘이 코팅처리된 폴리에스테르 필름) 위에 나이프로 성형하였다. 그리고 80℃의 건조온도에서 10분간 건조하여 50 μm의 두께를 가지는 자가유화 매트릭스를 제조하였다. 제조된 매트릭스에서 박리막이 부착되어 있는 반대편에 동일재질의 박리막을 롤러로 밀어 탈리부위가 생기기 않도록 밀착시키고 밀봉보관하였다.
실시예 29-34
실시예 29 내지 34는, 상기의 실시예 22 내지 27에서 건조 직전의 최종 고분자 용액을 매트릭스 제조기 (Lab Coater)를 이용하여 박리막(실리콘이 코팅처리된 폴리에칠렌 필름) 위에 나이프로 성형하였다. 그리고 실시예 29 내지 31은 100℃에서 2분간 건조두께가 80 ㎛가 되도록 건조하였으며 실시예 32 내지 34는 100℃에서 2분간 건조두께가 70 ㎛가 되도록 건조하여 자가유화 매트릭스를 제조하였다. 제조된 실시예 29 내지 34의 매트릭스에서 박리막이 부착되어 있는 반대편에 지지층으로서 폴리우레탄 필름을 롤러로 밀어 탈리부위가 생기기 않도록 밀착시키고 밀봉보관하였다.
실시예 35-40
실시예 35 내지 40은, 상기의 실시예 22 내지 27에서 건조 직전의 최종 고분자 용액을 매트릭스 제조기 (Lab Coater)를 이용하여 박리막(실리콘이 코팅처리된 폴리에칠렌 필름) 위에 나이프로 성형하였다. 그리고 실시예 35 내지 37은 100℃에서 2분간 건조두께가 80 ㎛가 되도록 건조하였으며 실시예 38 내지 40는 100℃에서 2분간 건조두께가 70 ㎛가 되도록 건조하여 자가유화 매트릭스를 제조하였다. 따로 지지층으로 부직포를 사용하기 위하여 폴리이소부틸렌과 하이드로카본 수지를 1:1로 혼합하여 고형분이 40 %가 되도록 헥산에 용해하고 이것을 두께가 40 ㎛가 되도록 성형건조하여 불활성 막을 제조하였다. 이것을 약물의 역확산을 방지하기 위하여 부직포의 아래 면에 전사하였다. 그리고 제조된 실시예 35 내지 40의 매트릭스에서 박리막이 부착되어 있는 반대편에 상기에서 제조한 불활성 막을 가지는 부직포를 롤러로 밀어 탈리부위가 생기기 않도록 밀착시키고 밀봉보관하였다.
비교예 1-4
상기의 실시예 18 내지 21의 비교예로서 비교예 1 내지 4를 다음과 같이 제조하였다. 비교예 1, 2, 3, 4는 실시예 18, 19, 20, 21의 조성물 중 용해보조제인 디에칠렌글리콜 모노에칠에테르 대신 에탄올을 동량 가하고 기타의 조성물은 동일하게 첨가한 경우이다. 하지만 비교예 2는 용액상에서 상분리 양상을 나타내었으며 비교예 1, 3, 4에서는 현탁 또는 유탁된 상태로 불투명하였다. 그리고 비교예 1 내지 4의 최종 고분자 혼합액을 실시예 18 내지 21과 동일한 방법으로 건조성형하여 매트릭스를 제조하였다.
실험예 1
상기의 실시예 18 내지 21과 비교예 1 내지 4에서 제조한 매트릭스를 40℃, 75 % RH 항온항습기에서 보관하면서 외관성상의 변화와 활성물질(약물) 결정의 생성유무를 관찰하였다. 단 모든 매트릭스 샘플은 수분이 차단되는 비닐포장을 실시하고 보관하였다. 결과는 다음 표 10과 같다.
40℃, 75% RH 보관시 매트릭스의 성상변화 및 결정생성 유무
매트릭스 건조성형 직후 1개월 보관 2개월 보관
성상 결정석출 성상 결정석출 성상 결정석출
실시예 18비교예 1 투명 × 투명 × 투명 ×
백탁 × 백탁 × 백탁 ×
실시예 19비교예 2 투명 × 투명 × 투명 ×
백탁 ○ 백탁 ○ 백탁 ○
실시예 20비교예 3 투명 × 투명 × 투명 ×
백탁 × 백탁 ○ 백탁 ○
실시예 21비교예 4 투명 × 투명 × 투명 ×
투명 × 백탁 ○ 백탁 ○
상기의 결과와 같이 본 발명에 의한 실시예 18 내지 21에서 제조된 자가유화 매트릭스는 모두 투명한 외관성상을 나타내었으며 2개월간 보관에서도 결정이 석출되지 않았다. 비교예 1 내지 4에서 제조된 매트릭스는 제조 직후 또는 1개월 경과시 모두 흐려져 백탁의 외관을 나타내었다. 그리고 비교예 2 내지 4의 매트릭스는1개월 경과시 배율 100 배에서 관찰할 때, 결정이 관찰되어 활성물질이 최초의 물리적 상태(용해상태 또는 에멀젼상태)를 유지하지 못하고 석출되는 것으로 관찰되었다.
실험예 2
Microette Topical Transdermal Diffusion Cell System를 이용하여 상기의 실시예 22 내지 27에서 제조된 자가유화 매트릭스로부터 배지로 확산되어 나오는 약물의 양을 측정하여 약물방출(확산)시험을 실시하였다. 이를 위하여 일정 면적(diameter : 15㎜)의 원형으로 자른 매트릭스를 셀룰로오스아세테이트 막에 붙인 후, dosage wafer로 고정시켜 프란츠형 수직셀(직경 15 mm, 유효부피 7 ml)에 장착시켰다. 그리고 배지로는 pH 7.4 생리식염수를 사용하여 37℃로 유지시키면서 일정시간(5, 10, 20, 30분, 1, 2, 4, 6, 9, 12시간)마다 자동으로 샘플을 취하여 HPLC로 분석하였다.
그 결과, 실시예 22 내지 24는 도 3과 같은 확산패턴을 나타내었으며 실시예 25 내지 27은 도 4와 같은 확산패턴을 나타내었다. 당업자에게는 잘 알려진 바와 같이 매트릭스로부터 활성물질(약물)의 방출확산은 Higuchi 식에 의하는 것으로 보고되어 있으며 Higuchi 식은 다음과 같이 표현된다.
Higuchi Equation (T1/2Order)
dQ/dT = [ ACsD / 2T ]1/2
Q = K·Root T
Q는 방출된 약물량이며 A는 단위부피당 초기약물량, Cs는 매트릭스 내에서의 약물의 용해도이고 D는 확산속도상수(Diffusion Coefficient)이다. 여기서 Q와 T를 제외한 나머지 상수를 K로 하면 Root T 에 대한 비례식이 표현될 수 있다. 일반적으로 단층의 단순 매트릭스로부터 약물의 방출(확산)은 부하된 약물량의 30 %까지 시간의 제곱근에 비례하고 그 이상의 방출에서는 방출속도가 감소하는 것으로 알려져 있다. 하지만 도 3 내지 4의 결과와 같이 본 발명의 자가유화 매트릭스로부터의 약물방출속도는 감소하지 않고 약 80 %까지 양호한 직선성을 나타내고 있다. 즉 매트릭스 내에 부하된 약물량의 대부분이 방출될 때까지 방출속도를 유지할 수 있음을 의미한다. 이것은 부가적 고분자 첨가나 방출조절막 등의 이원화된 장치가 필요없이 자가유화 매트릭스 자체가 나타낼 수 있는 특징이라고 할 수 있다.
실험예 3
Microette Topical Transdermal Diffusion Cell System를 이용하여 상기의 실시예 22 내지 27에서 제조된 자가유화 매트릭스로부터 피부를 통과하여 배지로 투과되어 나오는 약물의 양을 측정하여 피부투과시험을 실시하였다. 이를 위하여 일정 면적(diameter : 15㎜)의 원형으로 매트릭스를 잘라서 웅성의 8주령 무모 쥐에서 적출한 피부의 각질층 위에 부착하였다. 그리고 피부의 진피층이 배지와 맞닿도록 하여 dosage wafer로 프란츠형 수직셀(직경 15 mm, 유효부피 7 ml)에 장착시켰다. 그리고 배지로는 pH 7.4 생리식염수를 사용하여 37℃로 유지시키면서 일정시간(1, 3, 6, 9, 12, 18, 24시간)마다 자동으로 샘플을 취하여 HPLC로 분석하였다.
그 결과, 실시예 22 내지 24는 도 5와 같은 피부투과양상을 나타내었으며 실시예 25 내지 27은 도 6과 같은 피부투과양상을 나타내었다. 피부투과량은 피부를 통과하는 약물흡수량을 의미하므로 약효와 가장 밀접한 관련을 가지는 요소라고 할 수 있다. 그리고 도 5 내지 6에서 초기지연시간(Lag Time) 이후부터 일정한 기울기가 형성되는 데, 통상적으로 이 때의 기울기를 피부투과속도(Flux: 단위시간당 단위면적당 피부투과량, ㎍/㎠/hr)로 계산하게 된다. 이를 통하여 산출된 피부투과속도는 높을수록 약효의 정도가 강하게 유지될 수 있으며 초기지연시간은 짧을수록 빠른 약효를 기대할 수 있다. 그 결과를 볼 때, 실시예 22 내지 24의 케토프로펜 자가유화 매트릭스는 40.7 (㎍/㎠/hr) ∼ 73.7 (㎍/㎠/hr)의 월등한 피부투과속도와 1 ∼ 2시간 이내의 양호한 초기지연시간을 나타내었다. 실시예 25 내지 27의 디클로페낙 디에칠암모늄의 자가유화 매트릭스도 11.0 (㎍/㎠/hr) ∼ 36.5 (㎍/㎠/hr)의 양호한 피부투과속도와 2시간 이내의 초기지연시간을 나타내었다.
이러한 결과를 종합해 볼 때, 본 발명의 자가유화 매트릭스는 안정성의 확보와 함께 일정한 약물방출속도와 우수한 피부투과속도를 나타내어 경점막·경피흡수제제로서의 최적의 조건을 가지고 있음을 알 수 있다.
본 발명은 자가유화 약물전달 시스템을 경점막·경피흡수제제에 접목시킴으로써 고부가가치의 새로운 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다. 본 발명에 의한 약물전달 시스템은 시스템 내부로의 수분의 침입이나 손실에도 높은 안정성을 유지하며 매트릭스로부터의 약물방출속도를 일정하게 유지할 수 있어 피부투과량의 조절이 용이하다. 따라서 안전역이 좁은 전문의약품을 포함한 약리학적 활성물질을 경점막·경피흡수제제로 개발할 때, 개체차에 의한 흡수율 편차를 감소시켜 높은 안전성을 확보할 수 있다. 그리고 자가유화의 특성으로서 유상 및 수상을 상분리 없이 모두 함유할 수 있어 적정 물성의 고분자를 용도에 맞게 선택함으로써 다양한 약제학적 제형의 개발이 가능하다.

Claims (8)

  1. 고분자 매트릭스 그물구조 내에, 점막 및 피부에 대하여 흡수촉진 능력이 있는 물질을 유상으로 하고 디에칠렌 글리콜 모노에칠에테르, N-메칠 2-피롤리돈에서 선택한 1종 이상의 용해보조제와 계면활성제, 1종 이상의 약리활성물질을 포함하는 자가유화 조성물을 갖는 자가유화 매트릭스 제형의 경점막·경피흡수 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 자가유화 조성물은 전체에 대하여 수상의 비율이 0-60%에서 자가유화가 형성되며, 여기서 자가유화는 20 % 이상의 연속적인 영역에 걸쳐 형성되는 것을 특징으로 하는 자가유화 매트릭스 제형의 경점막·경피흡수 제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 고분자 물질은 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 폴리에칠렌옥시드, 키토산, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리(메칠비닐에테르/무수 말레인산) 중합체, 폴리(비닐피롤리돈/폴리비닐아세테이트) 중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리메싸크릴레이트, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 실리콘, 폴리이소부틸렌 및 그의 약제학적 염에서 선택된 1종 이상의 물질임을 특징으로 하는 자가유화 매트릭스 제형의 경점막·경피흡수 제제.
  4. 제 2 항에 있어서, 유상은 탄소수 6 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산 및 그 지방산에 프로필렌글리콜, 글리세린, 폴리에칠렌글리콜에서 선택된 다가알코올을 에스테르 결합한 다가알코올 지방산 에스테르에서 선택된 1종 이상의 물질이거나 탄소수 6 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산알코올 및 상기의 지방산알코올에 폴리옥시에칠렌을 에테르 결합한 폴리옥시에칠렌 지방산알코올 에테르에서 선택된 1종 이상의 물질임을 특징으로 하는 자가유화 매트릭스 제형의 경점막·경피흡수 제제.
  5. 제 2 항에 있어서, 약리학적 활성물질은 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 클로니딘, 프라조신 등 순환기계 치료약물과 클렌부테롤, 알부테롤, 살부타몰 등 호흡기계 치료약물, 메타돈, 펜타닐, 코데인 등 정신질환 치료약물, 에스트라디올, 프로게스틴, 테스토스테론 등 스테로이드성 약물, 아세트아미노펜, 케토프로펜, 플루비프로펜, 피록시캄, 케토롤락 등 비스테로이드성 소염진통약물, 니코틴 등의 금연 유도 약물, 플루오르우라실 등의 항암약물, 파파베린, 알프로스타딜, 요힘빈 등의 발기부전 치료약물, 클로르페니라민 등의 항히스타민 약물, 피소스티그민, 아드레놀롤, 아레콜린 등의 자율신경계 약물, 아목시실린, 테트라사이클린, 네오마이신, 푸마질린 등의 항생 약물, 레티노인산, 토코페롤, 레조시놀 등의 피부질환 치료약물, 온단세트론, 메클리진, 스코폴아민 등의 진토 약물과 상기 약물의 약제학적 염에서 선택된 1종 이상의 물질임을 특징으로 하는 자가유화 매트릭스 제형의 경점막·경피흡수 제제.
  6. 제 3 항에 있어서, 상기 폴리메싸크릴레이트는 폴리알킬메싸크릴레이트 및 폴리메칠아미노에칠메싸크릴레이트, 폴리메싸크릴산 에스테르을 포함하며, 상기 폴리아크릴레이트는 알킬아크릴산 및 니트릴아크릴산, 히드록시알킬아크릴산을 단량체로 하여 중합되는 고분자를 포함하며, 상기 실리콘은 디메칠실록산을 단량체로 하는 고분자 및 실리콘 수지를 포함하며, 상기 폴리이소부틸렌은 이소부틸렌을 단량체로 하는 고분자 및 부틸 고무를 포함하는 것을 특징으로 하는 자가유화 매트릭스 제형의 경점막·경피흡수 제제.
  7. 제 1 내지 6 항중 어느 한항에 있어서, 매트릭스의 피부 또는 점막 적용면에, 사용시 탈리하게 되는 박리막을, 그리고 그 반대면에 박리막 또는 매트릭스를 보호하는 지지층을 부착하여 제조되는 자가유화 매트릭스제형의 경점막·경피흡수 제제.
  8. 제 1 내지 6항중 어느 한항에 있어서, 약제학적으로 통용되는 첨가제로서 항산화제 및 보존제 등에서 선택된 1종 이상의 물질을 추가로 함유하는 자가유화 매트릭스 제형의 경점막·경피흡수 제제.
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