KR100336975B1 - 약물방출제어용패취 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약물 방출제어용 패취에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 점착층, 약물저장층 및 지지 필름을 포함하는 약물 방출제어용 패취에 있어서, 상기 점착층에는 음이온성 고분자, 약물저장층에는 양이온성 고분자가 포함되어 있고, 점착층 및 약물저장층의 계면에는 상기 음이온성 고분자 및 양이온성 고분자에 의한 복합체층이 추가적으로 형성된 약물 방출제어용 패취로서, 약물의 경피 흡수를 효율적으로 지연할 뿐만 아니라, 그 제조방법이 간단하여 제조단가를 크게 낮출 수 있으며, 이용되는 약물의 목적에 맞추어 방출제어 복합체층을 형성하는 음이온성 고분자 및 양이온성 고분자의 종류를 선택하여 복합체층의 밀도를 조절함으로써 약물 방출속도를 조절할 수 있는 효과가 있다.

Description

약물 방출제어용 패취{A Pharmaceutical Patch for Controlling the Release of Drug}

본 발명은 약물 방출제어용 패취에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 서로 반대되는 극성을 갖는 고분자층의 계면에서 형성된 복합체층에 의한 약물 방출이 제어되는 약물 방출제어용 패취에 관한 것이다.

약물의 방출제어 시스템을 사용하는 투여방법은 약물 투여시 일정한 혈장농도를 지속적으로 유지시킴으로써 부작용을 줄이고 오랫동안 약물의 효과를 유지할 수 있으며 약물의 낭비를 줄일 수 있는 장점을 갖고 있다. 상기 약물 방출제어 시스템은 주사, 경구투여, 점막흡수, 경피투여 및 이식 등에 널리 적용되어 사용되고 있다.

한편, 상기 방출제어 시스템중에서 고분자 기제를 이용하는 방법은 다음과 같은 것이 공지되어 있다. 먼저, 경구 또는 좌제로 사용되는 삼투압 펌프는 표면에 있는 삼투막을 중심으로 내부의 고분자 전해질 또는 염 성분과 외부 체액과의 삼투압 차이에 의한 시스템의 부피가 증가하면서 내부의 약물이 서서히 방출되는 메카니즘을 갖는다[J. W. Fara & N. Ray,Drug Delivery Devices, 31, Dekker, N. Y.(1988)]. 또한, 경구용 및 주사제 등에 사용될 수 있는 고분자 기제를 이용하여 미세 캡슐화함으로써 약물의 방출을 제어하는 방법이 있다[G. I. Zatuchni, et. al.,Long-acting Contraceptive Delivery System, Harper & Row, N. Y.(1984)]. 그외에도 고분자 기제의 팽윤 또는 수축, 분해, 공극의 생성 등의 여러 성질을 이용하여 방출을 조절하는 기술이 알려져 있다.

상기 경피 또는 점막 전달형의 방출제어 시스템은 저장조형 및 매트릭스형으로 대별되는 바, 저장조형은 다공성막 또는 비다공성막을 사용하여 약물의 방출을 제어하는 시스템으로서, 다공성막을 사용한 예로는 미합중국 특허 제 4,041,891호및 제 4,201,211호 등이 있으며, 비다공성막을 사용한 예로는 미합중국 특허 제 4,379,454호 및 제 3,731,683호 등이 있다.

상기 매트릭스형은 약물이 고분자 기질에 균일하게 분산되어 고분자 기질의 분자량, 관능기의 성질 및 온도 등의 고분자의 물리적 성질에 의하여 방출이 조절되는 시스템으로서, 그 예로는 미합중국 특허 제 3,797,494호, 제 4,357,312호, 제 3,598,123호 및 제 3,699,963호 등이 있다.

상기 저장조형 및 매트릭스형 시스템에서 저장조형은 막을 사용하므로 그 제조공정이 복잡하여 제조단가가 매우 상승하는 문제가 있으며, 매트릭스형은 비교적 간단하게 구성되어 있으나 방출속도를 제어하는 데 한계가 있고 특히 0차 방출을 하는데 어려운 점이 많다는 문제점이 있다.

따라서, 제조공정이 비교적 간단하여 그 생산단가를 줄일 수 있고, 약물의 방출을 효율적으로 제어할 수 있는 약물 방출제어 시스템에 대한 요구가 대두되고 있는 실정이다.

본 발명의 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 서로 반대 극성을 갖는 두 고분자층이 그것의 계면에서 분자사슬의 복합체를 구성하여 조밀한 막을 형성하고, 이에 의해 약물 방출이 제어됨을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 제조공정이 간단하고, 효율적인 약물 방출제어를할 수 있는 약물 방출제어용 패취를 제공하는데 있다.

도 1은 본 발명 약물 방출제어용 패취의 단면도,

도 2는 본 발명 약물 방출제어용 패취의 약물 방출지연도를 종래기술과 비교한 그래프,

도 3은 본 발명 약물 방출제어용 패취의 약물 방출지연도를 시중에서 판매되고 있는 약제와 비교한 그래프.

<도면의 주요부분에 대한 부호의 설명>

1: 점착제층 2: 방출제어 복합체층

3: 약물저장층 4: 지지 필름

본 발명은 점착층, 약물저장층 및 지지 필름을 포함하는 약물 방출제어용 패취에 있어서, 상기 점착층에는 음이온성 고분자, 약물저장층에는 양이온성 고분자가 포함되어 있고, 점착층 및 약물저장층의 계면에는 상기 음이온성 고분자 및 양이온성 고분자에 의한 복합체층이 추가적으로 형성된 약물 방출제어용 패취를 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명 약물 방출제어용 패취는 크게 네 부분으로 구별되는 바, 첨부된 도 1을 참조하여 살펴보면 다음과 같다. 도 1에서 (1)은 점착제층으로서 약물의 원활한 방출을 야기하고, 피부에 대해 우수한 점착성을 갖는 에멀젼 또는 용액형 점착제를 사용하며 음이온성 고분자를 포함한다. 도 1에서 (2)는 방출제어 복합체층으로서 점착제층(1)의 음이온성 고분자 및 약물저장층(3)의 양이온성 고분자의 계면층에서 형성되며, 상기 복합체층은 조밀한 구조를 갖게되어 약물 방출을 제어할 수 있다. 한편, 도 1에서 (3)은 약물저장층으로서 친수성 용매에 용해된 약물, 가속제, 양이온성 고분자 등이 있으며, (4)는 지지 필름으로서 약물 및 기타 유효성분이 외부로 방출되는 것을 막아주고 피부에서의 수분 증발을 억제함으로써 피부의 수화를 가속화하여 약물의 피부투과를 지원하게 된다.

상기 점착제층내에 있는 음이온성 고분자는 황산기, 질산기, 카르복실기 및 인산기에서 선택되는 것을 포함하는 1종 이상의 고분자인 것을 특징으로 하는 바,예를 들어 폴리아크릴산, 알길산염 등과 같은 피부에 자극성이 적으면서 점착성을 나타내는 유기 또는 무기성 고분자가 바람직하다.

한편, 약물저장층의 양이온성 고분자는 암모늄이온, 이민기, 아민기 및 피롤리돈기에서 선택되는 것을 포함하는 1종 이상의 고분자인 것을 특징으로 하는 바, 예를 들어 폴리에틸렌이민, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 피부에 자극성이 적으면서 점착제의 음이온성 고분자와 복합체를 형성할 수 있는 것이 바람직하다. 또한, 양이온성 고분자의 함량은 약물의 목적 및 양이온성 고분자의 종류에 따라 크게 달라지며, 바람직하게는 약물저장층 전체 조성에서 5 ∼ 20 중량%를 이용하는 것이다.

상기 음이온성 고분자 및 양이온성 고분자에 의한 복합체층의 성질은 두 종류 고분자의 이온강도 및 사용량에 따라 결정되는 바, 이온강도가 큰 경우에는 이온성 상호작용에 의해 복합체의 밀도가 높게 되어 약물 방출이 크게 제어되며, 이온강도가 작은 경우에는 수소결합과 같은 약한 상호작용에 의해 복합체의 밀도가 작아 약물 방출이 크게 제어 되지는 않는다. 따라서, 사용하는 약물의 목적에 따라 음이온성 고분자 및 양이온성 고분자의 종류를 선택하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 약물 방출을 크게 제어하여야 하는 경우에는 상기 음이온성 고분자중 황산기를 포함하는 고분자 및 양이온성 고분자중 암모늄이온을 포함하는 고분자를 사용하는 것이 바람직하며, 약물 방출을 크게 제어할 필요가 없는 경우에는 인산기를 포함하는 고분자 및 피롤리돈기를 포함하는 고분자를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 약물저장층에 사용될 수 있는 약물은 비스테로이드성 진통제인 케토프로펜, 인도메타신, 피록시캄 및 이부프로펜 등, 그리고 호르몬제, 소염제, 진통제, 항암제, 항바이러스제, 항박테리아제 및 비타민 등을 포함한다.

이하 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

약물로서 피록시캄 0.5 중량%, 증류수 20 중량%, 가성소다 0.5 중량%, 프로필렌글리콜 19 중량% 및 폴리비닐피로리돈 60 중량%를 70℃로 가온하여 균일하게 혼합하였다. 이어, 상기 혼합용액을 상온까지 식혀 점도가 3000 cps인 액체를 얻었은 다음, 이를 다공성의 폴리우레탄필름 상에 나이프 닥터를 이용하여 1 ㎜ 두께로 코팅을 하였다. 그런 다음, 상기 필름을 90℃의 건조기에서 약 3시간동안 건조시켜 전체 두께를 0.7 ㎜가 되도록 하였다. 한편, 점착제층은 아클릴계의 의료용 점착제(솔루시아GMS 737, 미합중국)를 사용하여 이형필름 위에 약 0.7 ㎜정도의 두께로 나이프 닥터로 코팅한 다음, 70℃의 건조기에서 약 1시간동안 건조한 후, 상기 약물저장층 위에 덮어 전사 코팅을 하였다. 이어, 이형필름을 제거하고 약물저장층내의 폴리비닐피롤리돈 및 점착제층내 폴리아크릴산이 복합체를 형성할 수 있도록 12시간동안 35℃에서 숙성하여 최종적으로 약물 방출제어용 패취를 제조하였다.

실시예 2

실시예 1과 동일하게 실시하되, 다만 폴리비닐피롤리돈 대신에 폴리에틸렌이민을 사용하여 약물 방출제어용 패취를 제조하였다.

비교예

실시예 1 및 2와는 달리 고분자 복합체가 형성되어 있지 않은 일반적인 패취를 다음과 같이 제조하였다. 먼저, 약물로서 피록시캄 0.5 중량, 증류수 20 중량%, 가성소다 0.5 중량%, 프로필렌글리콜 19 중량%를 70℃로 가온하여 균일하게 혼합하였다. 이어, 상기 혼합용액을 상온까지 식힌후, 아클릴계의 의료용 점착제(솔루시아GMS 737, 미합중국)를 60 중량%가 되도록 균일하게 혼합하고, 이를 폴리우레탄필름 상에 나이프 닥터를 이용하여 1 ㎜ 두께로 코팅을 하였다. 그런 다음, 상기 필름을 90℃의 건조기에서 약 3시간동안 건조시켜 최종적으로 전체 두께 0.7 ㎜의 패취를 제조하였다.

실험예

본 발명 약물 방출제어용 패취의 방출 특성을 조사하기 위하여, 실시예 1 및 2, 비교예 그리고 제품화되어 판매되고 있는 트라스트™(선경제약)에서 피록시캄의 방출 양상을 다음과 같이 관찰하였다.

우선, 4 ㎖ 부피의 확산셀의 중간에 무모 마우스에서 채취한 피부를 직경15㎜가 되도록하여 고정시켰다. 이어, 상기 각각의 패취를 직경 15 ㎜가 되도록 절단하고 상기 피부위에 점착시켰으며, 셀 내부에는 인산염 완충용액(pH 7.2) 4 ㎖를 넣고 2시간에 한 번씩 완충용액을 채취하고 새로운 완충용액으로 채웠다. 이렇게하여 무모 마우스의 피부를 투과하여 나온 피록시캄의 양은 대한약전의 시험방법에 따라 HPLC를 이용하여 254 ㎚에서 측정하였으며, 그 결과는 첨부 도면 2 및 3에 도시하였다.

도 2에서 알 수 있듯이, 본 발명 약물 방출제어용 패취는 방출제어 복합체층이 없는 비교예와 비교하여 약물 방출을 크게 지연시키며, 장 시간에 걸쳐 약물이 고르게 방출되도록 하고 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 실시예 1보다 실시예 2가 약물 방출 지연도가 더욱 크게 나타났는 바, 이는 실시예 1에서 이용한 폴리비닐피롤리돈보다 실시예 2에서 이용한 폴리에틸렌이민의 이온성이 보다 크고 이에 따라 형성된 복합체의 밀도도 실시예 2의 패취에서 보다 조밀하기 때문이다.

도 3을 살펴보면 시중에서 판매되고 있는 트라스트™가 본 발명 패취와 유사한 약물방출 경향을 나타냄을 알 수 있었다. 그러나, 본 발명의 경우 이용되는 약물저장층내 양이온성 고분자의 종류 및 그 양에 따라 약물의 방출을 지연 및 조절할 수 있는 장점이 있으므로 그 응용 범위가 트라스트™보다 크다고 할 수 있다. 한편, 트라스트™는 양쪽성 용매(DMSO)에 피록시캄을 용해하여 방출조절막을 사용하여 방출을 지연시키는 방법으로 패취의 제조시 3 ∼ 4회 이상의 코팅공정과 복잡한 장치를 통하여 제조된 것으로서 본 발명과는 그 제조원리가 다르며, 본 발명은 트라스트와 비교하여 간단하게 제조될 수 있다는 면에서 또 다른 효과가 있다할 것이다.

이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 약물 방출제어용 패취를 제공한다. 본 발명의 약물 방출제어용 패취는 약물의 경피 흡수를 효율적으로 지연할 뿐만 아니라, 그 제조방법이 간단하여 제조단가를 크게 낮출 수 있으며, 이용되는 약물의 목적에 맞추어 방출제어 복합체층을 형성하는 음이온성 고분자 및 양이온성 고분자의 종류를 선택하여 복합체층의 밀도를 조절함으로써 약물 방출속도를 조절할 수 있는 효과가 있다.

Claims (3)

1. 점착층(1), 약물저장층(3) 및 지지 필름(4)을 포함하는 약물 방출제어용 패취에 있어서,

   상기 점착층(1)에는 음이온성 고분자가 포함되어 있고, 약물저장층(3)에는 양이온성 고분자가 포함되어 있고, 그리고 상기 점착층(3) 및 약물저장층(3)의 계면에는 상기 음이온성 고분자 및 양이온성 고분자의화학적 결합에 의한방출제어 복합체층(2)이 추가적으로 형성된 것을 특징으로 하는 약물 방출제어용 패취.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 점착층의 음이온성 고분자는 황산기, 질산기, 카르복실기 및 인산기에서 선택되는기능기를포함하는 1종 이상의 고분자인 것을 특징으로 하는 약물 방출제어용 패취.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 약물저장층의 양이온성 고분자는 암모늄이온, 이민기, 아민기 및 피롤리돈기에서 선택되는기능기를포함하는 1종 이상의 고분자인 것을 특징으로 하는 약물 방출제어용 패취.