JPS61215321A - 局所薬および全身薬の経皮デリバリー制御組成物および該制御方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は局所投与用で生理学的に活性な薬剤の経皮薬剤
デリバ’Ｊ　　（ｄｅｌｉｖｅｒｙ　）用の組成物およ
びその方法（こ関する。さらに詳しくは、本発明は局所
投与用の改良組成物およびイオン交換樹脂−薬剤複合体
を用いて薬理学的に活性な物質の経皮的および径膜的に
浸透を制御する方法に関する。

発明の背景 皮膚は薬剤デリバリ−に対して最も大きく最も接近しや
すい組織なので、経皮デリバリ−システムは薬理学的に
活性な物質の投与のためにより多くの適用が見い出され
ている。全身治療用の薬剤投与経路としての皮膚のこの
大いなる有用性のため、この分野の技術が急速に進歩し
ている。

薬剤デリバリ−の効果的な経皮経路は経口経路以上に多
くの利点を供給することができる。経口投与に伴なう副
作用を除去しまたは克服することができる。例えば、最
初に通過する代謝を回避できる。すなわち、はじめに肝
臓をバイパスするため代謝を少なくすることができる。

経皮経路は小さい治療指数を有する薬剤、すなわち、治
療濃度および毒性濃度間が狭い領域の薬剤の投与制御を
可能とすることができる。さらに利点は、経皮経路が胃
腸管および胃腸の障害から生じる副作用を回避すること
が挙げられる。さらにもう一つの利点として、薬剤を皮
膚組織および皮下組織に標的を合せること、すなわち該
薬剤を全身循環系へ直接投与できることが挙げられる。

前記した経皮的薬剤デリバリ−の強力な利点のゆえに、
研究者は薬剤を傷つけない皮膚に適用して、それを循環
系へ導入する効果的な方法を長らく探索してきた。しか
しながら、皮膚は薬剤の浸透にとってかなりの障壁とな
る。この障壁特性は、主として、角質層、すなわち緻密
なケラチンに富む死細胞より成る最外層に起因する。皮
膚表面に適用した物質の浸透性は角質層の厚さと逆の相
関を有する。

薬理学的に活性な薬剤を局所的にかつ皮膚を通って浸透
させるのを制御しようという多く試みがなされてきた。

より一般的な試みとしては表面活性剤または他の浸透剤
の採用がある。しかしながら、これらの薬剤の多くは実
際に障壁組織を損傷し、かつ、屋ましくない副作用によ
って浸透性を制御するものである。

活性物質の経皮浸透を制御する他の従来法は、異なる高
分子性物質の使用および活性成分放出の制御を助ける一
連の速度制限膜の使用である。さらに、従来の方法およ
び経皮デリバリ−用の組成物の不利な点の一つは、活性
成分がただ１つしか用いることができないことである。

２つまたはそれ以上の薬剤分子の放出速度を相互に独立
して変えることは不可能である。

発明の開示 本発明の１つの目的は局所投与用の改良された組成物を
提供することおよび薬理学的に活性な薬剤の、全身的に
または局所的な、皮膚または身体の膜に対して悪い副作
用のない、経皮的および経膜的浸透を制御する方法を提
供することにある。

本発明のもう１つの目的は２つまたはそれ以上の異なる
薬剤を相互に独立した異なる速度で経皮的にデリバリ−
できる組成物および方法を提供するものである。

これらおよび他の目的を以下にさらに詳しく説明する。

本発明の新規な１組成物は異なる薬剤分子を異なる速度
でデリバリ−することができ、しかも、放出速度を制御
する膜をさらに加える必要がない。

従来技術によるシステムでは薬耐分子の放出速度を相互
に独立して変更することはできない。

本発明の紡成物はイオン交換樹脂に結合した薬理学的に
活性な薬剤の安全で有効な黴を含む。薬剤−イオン交換
樹脂複合体は１つまたはそれ以上の薬剤を樹脂に担持さ
せることができる。該薬剤担持間服は塩と混合し、ゲル
形成ビヒクル中に分散させる。

本発明によれば、放出速度は経皮用組成物に対して適当
な塩を選択することにより制御することができる。異な
る塩は異なる平衡相対湿度を有するので、これらの組成
物中の水分損失が変化する。

身体は皮膚を通じて継続的に水分を失う（経皮デリバリ
）。この水分損失は温度、湿度、病状等に依存して変わ
る。本明細書に記載するシステムは、複数の薬剤分子が
異なる構造の樹脂上に結合でき、各分子が該複合体から
相互に独立した速度で放出されしかも個別的にそれが制
■できる点に新規性がある。塩、ゲル物質お、よびイオ
ン交換樹脂を適当に選択することにより、放出速度を身
体の水分損失に依存させまたは独立させることができる
。

イオン交換部位でカチオン性およびアニオン性の両薬剤
分子と結合させるのに用いられるいずれの非毒性医薬グ
レードのイオン交換樹脂も本発明に用いることができる
。例えば、いずれの広範囲のカチオン性（塩基性薬理学
剤に対する）またはアニオン性（酸性薬剤に対する）の
イオン交換樹脂を用いることができる。カチオン性樹脂
の例としては官能基がカルボン酸基（−ＣＯＯＨ）であ
る弱酸性のカチオン交換樹脂が挙げられる。これはメタ
クリル酸またはポリメタクリル酸のようなポリマーまた
はコポリマーから由来してよい。高分子スチレンから得
られる官能基−３Ｏ３Ｎ　ａを有する強酸性のカチオン
交換叫脂も用いることができる。

アニオン性関脂の例としては、弱塩基性でフェノール性
ポリアミンから由来する官能基Ｎ　Ｈ、ＮＨ２を有する
樹脂、または官能基−Ｎ（Ｒ）３を有しやはりポリスチ
レンから得られる強塩基性タイプの樹脂が挙げられる。

前記のイオン交換樹脂は、例えば、アンバーライト（Ａ
ｍｂｅｒｌｉｔｅ　）ＩＲ−１２０、アンバーライトＩ
ＲＰ−６４．アンバーライトＩＲＰ−５８またはアンバ
ーライトＩＲＣ−５０のようなアンバーライト樹脂とし
てよく仰られている。

カチオン性イオン交換樹脂と共に用いることのできる薬
剤は、例えば、プソイドエフェドリン、エフェドリン、
クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、フェニ
ルプロパツールアミン、フェニレフリン、プロピルへキ
セドリン、およびプロプラノロールがある。アニオン性
イオン交換樹脂と共に用いることのできる薬剤の例とし
てはアスピリンまたはインドメタシンのようなカルボキ
シル型のもの、またはアセトアミノフェン、パラ−アミ
ノサリチル酸がある。

本発明の組成物で用いることのできる適当なゲル形成物
質としては、ゼラチン、ポリビニルアルコール、アガロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースポ
リアクリルアミド、アラビアガム、寒天、ポリビニルピ
ロリドンおよびアメリカ特許第３４７２８４０号に記載
されるウカーレ（Ｕｃａｒｅ）ポリマーとして仰られる
第４級窒素含有セルロースエーテルがある。

該イオン交換樹脂にとって適当な対イオンを含むいずれ
の有機または無機塩も用いることができる。例えば、ア
ニオン性イオン交換樹脂を用いる場合、陽性荷電したイ
オン、例えばＮａ＋を含む塩を用いることができる。

本発明で用いることができる塩としては、塩化す）　Ｉ
Ｊウム、−塩基性燐酸ナトリウム、二塩基性燐酸ナトリ
ウム、硫酸亜鉛、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、
塩化カリウム、硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸
マグネシウム２よびクエン酸ナトリウムがある。

薬剤のイオン交換樹脂への吸着はアメリカ特許第２９９
０３３２号、第４２２１７７８号に開示されているよう
に当業者によく仰られている。

一般に、イオン交換樹脂は脱イオン水中で洗浄し、水酸
化ナトリウムで処理して該樹脂をナトリウム型に変える
。樹脂中の過剰の水酸化ナトリウムは脱イオン水で洗浄
して除去する。次いで該樹脂をガラスカラムに入れ、薬
剤の水性溶液を該カラムに通す。

別法として、樹脂を脱イオン水と混合し、薬剤を混合し
ながら加えてもよい。薬剤−樹脂複合体を沖過し乾燥す
る。

活性成分が皮膚を通って容易に浸透するのを助けるため
、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシドま
たは他の公仰の促進剤のような薬剤を用いてもよい。

薬剤−樹脂複合体および望ましい塩および浸透剤は、所
望により、ゲル形成ポリマーを含有する脱イオン水と混
合する。

次いでゲル・マ）　１ツクスを不活性な物質のキヤビテ
ィーに注入し、経皮投与装置を形成する。

イオン交換マトリックスの包装の好ましい具体例として
、薬剤−塩−イオン交換組成物を、医薬が浸透しないプ
ラスチックフィルムのような不活ビテイー テ材の例としては、アルミホイルのような金属ホイル、
ポリエチレンおよびポリプロピレンのようなポリオレフ
ィン、ポリエチレンテレフタレートのようなポリエステ
ル、ナイロンのようなポリアミド等が挙げられる。薬剤
を含有する組成物は冷却してゲル化させるかまたはキャ
ビティー中で固化させる。好ましくは、ゲル化させる。

接着剤層をキャビティーの周囲の裏当て材りに設ける。

組成物表面の損失を防ぐ目的で、接着剤層およびマトリ
ックスを保護ビール・オフ・カバーシートでシールする
。

該装置を用いるには、患者は剥離層を剥し、該装置を皮
膚と密接するように位置させる。露出した接着剤層が該
装置を患者に固定する。

つぎに、本発明の好ましい具体例を示す添付図面を参照
して、本発明をさらに詳しく説明する。

第１図は多薬剤経皮投与用組成物の反応機構を表わす略
図である。

第２図は種々の塩を用いた場合における時間に対してプ
ロットした薬剤放出のパーセントを示すグラフである。

第３図は本発明の好ましい装置の詳細を示す拡大斜視図
である。

第４図は第３図の線４−４に沿った拡大断面図である。

第５図は第４図の１つの変形を表わす断面図である。

第１図は経皮投与用組成物中で起こる薬剤−樹脂複合体
の形成を示す。薬剤Ｄ＋ｘ　は樹脂ＮａＲと反応して薬
剤−樹脂複合体ＤＲと塩ＮａＸを生じることに注意され
たい。この反応は２つの異なる薬と混合すると、薬剤の
新しい塩形ＤＩＹ、Ｄ２Ｙ　と樹脂ＭＲよ　およびＭｎ
２　を得る。前記組成物を本明細書に記載するように装
置１０のキャビティーに入れる。装置１０を皮膚８上に
位置させると、２つの異なる薬剤分子が皮膚に浸透し、
独立して放出される。薬剤の放出は用いる塩に依存する
。

第２図は薬剤−樹脂複合体の放出が、異なる飽和塩溶液
によりどのようにして制御されるかを示すグラフである
。この場合、薬剤ＰＥはプンイドエフエドリンであり、
　４）を脂工Ｒｐ　６４　　はアンバー十 ライトとして公知の弱酸性の（−ＣＯＯＨ）カチオン交
換樹脂である。塩化力、ルシウム（ＣａＣ１？２）は３
０分でプンイドエフエドリンの約５％を、硫酸亜鉛（Ｚ
ｎ５Ｏ４）は３０分でプンイドエフエドリンの約７０％
を、二基展性燐酸ナトリウム（ＰＪ　ａ２Ｈ３Ｏ４）は
５分でプンイドエフエドリンの１００％を放出すること
がわかる。第２図はまた一塩基性燐酸ナトリウム（Ｎａ
）ｆ−２ＰＯ４）および塩化マグネシウム（Ｍｇ（Ｊ？
２）を添加した場合に放出速度がどう制御されるかも示
している。

第３図に示すごとく、装置１０には不活性な裏当て材１
６を有するキャビティ１８が設けられている。該キャビ
ティは塩、ゲル形成ポリマー、水および樹脂−薬剤複合
体２２および２４より成る組成物２０を含有する。接着
剤層１４が該キャビティ周囲の裏当て材上に設けられる
。保護用ビール・オフ・カバーシート１．２が該マトリ
ックス表面の損失を防ぐために接着剤およびマトリック
スをシールする。

本装置を用いるには、患者は保護カバー１２を剥し、装
置を皮膚に密接させて位置させる。露出した接着剤層が
装置を患者の皮膚に固定する。裏当て材の外周の回りに
接着剤層の表面を設けることにより、バンデージと患者
の皮膚間の液密接着シールが保持される。薬剤は接着剤
層を通して移動することなく直接皮膚に吸収される。こ
の様に該接着剤は薬剤の通路として浸透性を有する必要
がない。

第５図は保護膜３４を装置３０に加えた第４図の１つの
変形を表わす。有利には、この膜はゲル状ポリマーが装
置からしみ出すのを防ぐのを補助するために用いるもの
であって速度を制御する膜としで用いるのではない。こ
の変形（こおいて装置はまたゲル状ポリマー、水、塩お
よび薬剤４４および４６から成る組成物を含有するキャ
ビティ４０を有する。

薬剤−樹脂は粉砕し、無機塩と混合する。該混合物を適
当なゲルー形成ビヒクルに配合する。

該装置にはまた裏当て材３８、該裏当て材の外周に沿う
接着剤層３６および保護用剥離シート３２が設けられて
いる。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、それらに限定されるものではない。

実施例１ 薬剤−樹脂複合体 弱酸性カチオン性イオン交換樹脂アンバーライトＩＲＣ
−５０の１００ｇを脱イオン水２ｅ中で洗浄する。５倍
看の水酸化ナトリウムで４時間処理して該樹脂をナトリ
ウム型に変換する。過剰の水酸化ナトリウムを数倍量の
脱イオン水で洗浄して除去する。次いで樹脂をガラス製
カラムに入れて濃度が２００１）ｆｌ／　ｍｌのプソイ
ドエフェドリン−水系溶液（２５倍Ｒ／ｇ樹脂）を１ｔ
ｔｔｉ１分・ｉの波速でカラムに通す。

ゲル形成 カチオン性第４級窒素含有セルロースエーテルポリマー
であるウカーレ・ジエイ・アール１２５（Ｕｃａｒｅ　
　Ｊｒ、　１２５３１５ｇを塩化ナトリウム１０ｇおよ
ヒ脱イオン水１００５ｇ／中のプソイドエフェドリン５
ｇと混合し、５０℃で約６時間加熱してゲルとする。

プソイドエフェドリン−イオン交換樹脂２５ｇをゲル７
５ｇと穏かに混合し、プラスチック製キャビティに注入
し、冷却し、経皮投与用装置を形成する。

実施例２ 濃度２００＊Ｉ／ｌのプソイドエフェドリンおよび濃度
５６ｙｉｙ／ｅのクロルフェニラミンの水性溶液を実施
例１で調製したように１ｍ７？／分・−の波速でアンバ
ーライ）　ＩＲＣ−５０樹脂を入れたカラムに通すこと
により、プソイドエフェドリンとクロ、ルフエニラミン
の同時担持を行なわせる。

合したプソイドエフェドリン−クロルフェニラミンイオ
ン交換樹脂５０ｇを実施例１で調製したようにゲル１５
０ｇと混合し、不活性な裏当て材を有するキャビティに
注入し、経皮投与用装置を形成する。

実施例３ フェニルプロパノ−ルーｍ脂複合体 アンバーライトＩＲ−１２０の２１６ｇを適当な容器に
入れた脱イオン水７００Ｉｌｌ中に入れ２０分間混合す
る。フェニルプロパツールアミン塩基１０５ｇを混合し
ながら徐々に加える。薬剤−樹脂複合体を沖過し、乾燥
する。

フェニルプロパツールアミン−樹脂複合体およびプソイ
ドエフェドリン−樹脂複合体を共に、実施例１で調製し
たように、実施例１のゲル−マトリックス中で穏かに混
合する。

２つの異なる活性成分を含有するゲル組成物を本明細書
で説明したようにキャビティ中に注入し、経皮投与用装
置を形成する。

【図面の簡単な説明】

第１図は多：ｓｔｎ＞：旬）経皮投与用組成物の反応機
構を表わす略図である。 第２図は種々の塩を用いた場合の、時間に対してプロッ
トした薬剤放出パーセントを示すグラフである。 第３図は本発明の好ましい装置の詳細を示す拡大斜視図
である。 第４図は＠３図の線４−４についての拡大断面図である
。 第５図は第４図の１変形を表わす断面図である。 図面中の王な符号はつぎのものを意味する。 １０：装置、　　１８：キャビティ、　　２０：組成物

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）ゲル形成ビヒクル中の、安全で有効な量の薬剤−
   イオン交換樹脂複合体および塩から成ることを特徴とす
   る、一またはそれ以上の薬理学的に活性な薬剤の経皮デ
   リバリー制御医薬組成物。
2. （２）該薬剤がプソイドエフエドリンである前記第（１
   ）項の組成物。
3. （３）該イオン交換複合体が薬剤プソイドエフエドリン
   およびクロルフエニラミンを含有する前記第（１）項の
   組成物。
4. （４）該イオン交換樹脂がカルボン酸樹脂である前記第
   （１）項の組成物。
5. （５）該塩が塩化ナトリウムである前記第（４）項の組
   成物。
6. （６）該ゲル形成ビヒクルがゼラチン、ヒドロキシプロ
   ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび水
   と混合した第４級窒素を含むセルロースエーテルより成
   る群から選ばれたゲル形成基質より成る前記第（１）項
   の組成物。
7. （７）ゲル形成ビヒクル中の薬剤−イオン交換樹脂複合
   体および塩より成る組成物を患者に適用することを特徴
   とする、一またはそれ以上の非毒性の薬理学的に活性な
   薬剤の経皮デリバリーを制御する方法。
8. （８）該イオン交換複合体が薬剤プソイドエフエドリン
   およびクロルフエニラミンを包含する前記第（７）項の
   方法。
9. （９）薬剤を浸透させない不活性な裏打ち材を有するキ
   ャビティーを備えた、薬理学的に活性な薬剤の経皮デリ
   バリー制御用の装置において、該キャビティーがゲル形
   成ビヒクル中の薬剤−イオン交換樹脂複合体より成る組
   成物を含むことを特徴とする制御用装置。