KR0121127B1 - 이온성 고분자 네트웍을 갖는 피부약물전달체계 - Google Patents

이온성 고분자 네트웍을 갖는 피부약물전달체계

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KR0121127B1
KR0121127B1 KR1019940010116A KR19940010116A KR0121127B1 KR 0121127 B1 KR0121127 B1 KR 0121127B1 KR 1019940010116 A KR1019940010116 A KR 1019940010116A KR 19940010116 A KR19940010116 A KR 19940010116A KR 0121127 B1 KR0121127 B1 KR 0121127B1
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Abstract

인터피너트레이팅 네트웍(Interpenetrating Networks : IPNs)의 개념을 이용하여 이온 농도가 극대화된 이온성 고분자 젤을 개발하고 특정한 pH 조건에서 약물을 이온화하여 이온결합 형태로 이온성 고분자 젤내에 충전한 피부약물전달체계는 시스템에서 가장 중요한 부분인 이온성 고분자 젤내의 이온성 기의 증가로 약물의 충진율이 극대화되어 약물의 충진율의 조절이 아주 용이하고 약물 방출율이 매트릭스 내에서의 약물의 자체확산과 고분자 매트릭스내에 이온기와 약물의 이온 결합의 형성과 분해에 의하여 조절되기 때문에 조절적인 약물의 방출율을 나타내는 발전된 형태의 피부약물전달체계를 제공한다.

Description

[발명의 명칭]
이온성 고분자 네트웍을 갖는 피부약물전달체계
[도면의 간단한 설명]
제1도는 알긴산 나트륨의 고형화 과정을 나타내는 설명도이고,
제2도는 다당류와 폴리아크릴산의 IPNs 구조를 나타내는 도면이고,
제3도는 본 발명의 피부약물전달체계의 일실시예의 구조를 나타내는 도면이고,
제4도는 피부약물전달체계로부터 약물의 확산을 측정하기 위한 실험장치의 개략도이고,
제5도는 본 발명의 일실시예인 알길산 나트륨/폴리아크릴 산을 포함하는 피부약물전달체계의 약물 방출실험 결과를 나타내는 그래프이고,
제6도는 본 발명의 일실시예인 아크릴 아미드/폴리아크릴 산을 포함하는 피부약물전달체계의 약물 방출실험 결과를 나타내는 그래프이고,
제7도는 본 발명의 일실시예인 한천/폴리아크릴 산을 포함하는 피부약물전달체계의 약물 방출 실험 결과를 나타내는 그래프이다.
[발명의 상세한 설명]
산업상 이용분야
본 발명은 피부약물전달체계에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 이온성 고분자 네트웍을 갖는 피부약물체계에 관한 것이다.
종래기술
오래전부터 피부를 약물의 투여 장소로 이용하려는 연구가 지속되어 왔으며 그 결과로 여러가지의 피부약물전달체계가 개발되었다. 이와 같은 기존의 피부약물전달체계를 살펴보면 다음과 같다.
첫번째로는 분리막조절 피부약물전달체계(Membrane moderated transderm
al drug delivery system)이다. 이 시스템은 전달하고자 하는 약물 및 피부확장제(Enhancer)가 담체(Reservoir)안에 있고 약물이 방출되는 면쪽으로 약물 방출율을 조절하는 분리막이 있다. 현재 개발되어 상품화 되어 있는 시바 -가이기(Ciba-Geigy)사의 트랜스덤 스코프(Transderm Scop.), 트랜스덤 나이트로(Transderm Nitro) 및 에스트라덤(Estraderm)이 이와 같은 형태를 이용하고 있다(Drug Dev. Ind. Pharm. 9, 627, 1983; Am. Heart J., 108, 217, 1984; US Patent 4, 397, 454; US Patent 4, 681, 584).
두번째로 매트릭스 확산제어 피부약물전달체계(Matrix diffusion controlled transdermal drug delivery system)가 있다. 이 시스템은 정해진 표면적과 두께를 가지고 있는 고분자 매트릭스(Polymer matrix)상에 약물이 균일하게 분산되어 있는 형태로서 팜-슈바르츠(Pharm-Schwartz)사의 테프닛 TTS(Depnit TTS)에 응용되고 있다(Pharm Res., 2, 23, 1985).
세번째로 미소봉합 피부약물전달체계(Microsealed transdermal drug delive
ry system)이다. 이 시스템은 약물을 유당(lactose)과 같은 미세입자에 흡입시킨 후에 이 미세입자를 고분자 매트릭스에 분산시켜서 수천 수만개의 미세약물저장소를 고분자 매트릭스내에 만드는 방법으로 얻어지며 설(Searle)사의 니트로-디스크(Nitro-Disc)에 응용되고 있다.
상기한 피부약물전달체계 중 매트릭스 확산제어 피부약물전달체계에 관한 기술로는 알긴산 나트륨 매트릭스(Sodium dlginate matrix)를 이용한 기술이 영국의 챗필드 제약(Chatfield Pharmaceutical Company)의 유럽특허 출원 제91306457.2호에 개시되어 있다. 그러나 상기한 발명에서 사용한 고분자인 알긴산 나트륨은 이온기의 농도가 낮은 관계로 알긴산 나트륨 매트릭스에 충전되는 이온성 약물의 양(Loading amount)이 제한을 받는다는 문제점이 있다.
발명의 목적
본 발명은 상기한 바와 같은 매트릭스 확산제어 피부약물전달체계의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 첫째 많은 양의 약물을 충전할 수 있는 피부약물전달체계를 제공하고, 둘째 약물충전율의 극대화로 약물의 충전율의 조절이 용이한 피부약물전달체계를 제공하고, 셋째 약물 방출율이 매트릭스 내에서의 약물의 자체확산과 고분자 매트릭스 내에 이온기와 약물의 이온 결합의 형성과 분해에 의하여 조절되기 때문에 조절적인 약물의 방출율을 나타내는 피부약물전달계를 제공하는 것을 목적으로 한다.
발명의 구성
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 IPNs 구조를 갖는 이온성 고분자 매트릭스와, 상기한 이온성 고분자 매트릭스에 이온결합되어 있는 이온성 약물을 포함하는 피부약물전달체계를 제공한다.
또한 본 발명은 단량체가 이온성 고분자와 같이 녹는 용매가 존재하는 고분자를 물에 용해시켜 제일 수용액을 제조하고, 이온기의 농도를 증가시키는 이온성 고분자를 물에 녹여 제이 수용액을 제조하고, 상기한 제일 수용액 및 제이 수용액을 혼합하여 IPNs 구조를 갖는 고형화된 이온성 고분자 매트릭스를 제조하고, 상기한 이온성 고분자 매트릭스를 약물 용액에 함침하는 공정들을 포함하는 피부약물전달체계의 제조방법을 제공한다.
상기한 단량체가 이온성 고분자와 같이 녹는 용매가 존재하는 고분자는 다당류, 아클리계 고분자, 메타아크릴계 고분자로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 혼합물인 것이 바람직하다.
이때 상기한 다당류는 알긴산 나트륨, 펙틴, 크산토모나스 캄페스트리스, 한천, 카르복시메틸 셀룰로오즈로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 것이 바람직하며, 상기한 아크릴계 고분자는 아크릴 아미드, 이소프로필 아크릴 아미드 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 것이 바람직하고, 상기한 메타아크릴계 고분자는 메틸메타아크릴레이트, 메톡시에틸 메타아크릴레이트, 메톡시에톡시 에틸메타아클릴레이트, 아미노 에틸메타아크릴레이트 및 디에틸 아미노에틸 메타아크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 것이 바람직하다.
그리고 상기한 이온성 고분자는 폴리아크릴 산, 폴리아미노 산, 폴리설폰산, 폴리에틸렌 아민으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합물인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기한 단량체가 이온성 고분자와 같이 녹는 용매가 존재하는 고분자와 상기한 이온성 고분자의 혼합비율은 100-20:0-80인 것이 바람직하며 혼합비율이 상기한 범위를 벗어나면 이온성 고분자 매트릭스가 와해된다.
상기한 이온성 고분자 매트릭스는 중합개시제, 가교제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합물을 더욱 포함하는 것이 바람직하다.
이하 본 발명의 피부약물전달체계를 만드는 방법을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 대표적 다당류(Polysaccharide)로 알긴산 나트륨(Sodium alginate
)를 선택하여 고분자 수용액을 만들고, 대표적 이온성 고분자로 폴리아크릴 산(Polyacrylic acid)를 선택하여 이온성 고분자 수용액을 만든다. 준비된 두 고분자 수용액을 소정의 비율로 혼합하여 혼합 고분자 수용액을 준비한 후에 이 용액을 CaCl2에 첨가하여 고형화 시킨다. 이때 알긴산 나트륨은 제1도에 도시한 바와 같이 Ca 이온에 의하여 고형화되고 폴리아크릴 산은 제2도에 도시한 바와 같이 고형화된 알긴산 나트륨 네트웍에 침투되어 있는 IPNs를 이루게 된다.
여기서 알긴산 나트륨은 고분자 젤내에서 네트웍을 형성하는 역할을 하게 되고 폴리아크릴 산은 젤 네트웍 내에서의 이온 농도를 증가시키는 역할을 하게 되며, 고형화 조건에 따라 종이형, 구슬형 및 선형의 이온성 고분자 젤을 얻을 수 있게 된다.
이와 같은 IPNs 개념을 이용하여 다른 요소로 이루어진 이온선 고분자 젤을 준비 할 수 있다. 먼저 아크릴아미드를 선택하여 단분자 수용액을 만들고, 이온성 고분자로 폴리아크릴 산을 선택하여 이온성 고분자 수용액을 만든다. 준비된 두 수용액을 소정의 비율로 혼합하여 혼합 수용액을 준비한 후에 적당량의 가교제와 중합 개시제를 첨가하여 자외선(UV)을 주사하여 주면 아크릴아미드가 중합되면서 고분자 젤을 형성하게 되고 형성된 젤 네트웍 사이로 폴리아크릴 산이 침투되어 있는 IPNs 형태의 이온성 고분자 젤을 얻게 된다. 여기서 아크릴아미드는 고분자 젤내에서 네트웍을 형성하는 역활을 하게 되고 폴리아크릴 산은 젤 네트웍 내에서의 이온 농도를 증가시키는 역활을 하게 된다.
알긴산 나트륨 대신 한천(Agar)을 선택하여 물에 한천을 혼합하고 여기에 이온성 고분자로 폴리아크릴산을 선택하여 소정의 비율로 혼합하여 고분자 혼합물을 준비한다. 이 혼합물을 80℃로 가열하여 첨가물들을 완전히 용해시킨 후에 상온에서 냉각시키면 한천이 고형화되면서 고분자 젤을 형성하게 되고 형성된 젤네트웍 사이로 폴리아크릴 산이 침투되어 있는 IPNs 형태의 이온성 고분자 젤을 얻게 된다. 이때 한천은 고분자 젤내에서 네트웍을 형성하는 역할을 하게 되고 풀리아크릴 산은 젤 네트웍 내에서의 이온 농도를 증가시키는 역할을 하게 된다.
상기한 방법으로 얻어진 고분자 젤을 모델 약물인 니코틴(Nicotine) 용액에 첨가하여 이온성 고분자 젤내에 초산기(Carboxyl group)와 니코틴과 이온 결합을 유도하면 단기간 안에 니코틴이 내재되어 있는 고분자 젤을 얻을 수 있게 되고 얻어진 고분자 젤을 제3도에 도시한 바와 같은 형태의 약물전달 체계에 응용하여 피부약물전달체계로 사용할 수 있다.
이와 같이 본 발명에 의하여 제공되는 피부 약물전달체계는 약물 방출율을 매트릭스 상에서의 약물의 자체확산에 의하여 조절하는 매트릭스 확산 제어 피부약물전달체계에 약물과 고분자 매트릭스 내에 이온기와의 이온 결합으로 약물의 방출율을 조절하는 기능이 첨가된 발전된 형태의 약물전달체계이며 기존에 보고되어 있는 상기한 유럽특허 출원 제91306457.2호의 시스템보다 이온성 기의 농도가 크게 증가되어 약물의 충전율 조절능력과 서방성 약물 방출 형태에서 뛰어난 기능성을 나타낸다.
본 발명에서 사용 가능한 다당류로서는 알긴산 나트륨(Sodium alginate), 펙틴(Pectin), 크산토모나스 캄페스트리스(Xanthomonas Campestris), 한천(Agar), 카르복시메틸 셀루로우스(Carboxymethyl cellulose)등을 들 수 있으며 이 물질들은 단독으로 또는 두 종류 이상의 혼합물 형태로 사용 가능하다.
또한 고분자 매트릭스 형성시에 다당류의 역할을 대신할 수 있는 고분자로서 아크릴계, 메타 아크릴계 등과 같은 단량체가 이온성 고분자와 같이 녹는 용매(Cosolvent)가 존재하는 고분자를 예로 들수 있다.
또한 고분자 매트릭스 형성시에 이온기의 농도를 높히기 위하여 사용되는 이온성 고분자로는 폴리아크릴산(Polyacrylic acid), 폴리아미노산(Polyamino acids), 폴리설폰산 예를들면 폴리-2-아크릴아미도-2-메틸프로판설폰산(Poly-2-acrylamido-2-methyl propane sulfonic acid) 및 폴리에틸렌 아민(Poly ethylene amine)등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 다당류 및 다당류의 역할을 대신할 수 있는 고분자와 이온기의 농도를 높히기 위하여 사용되는 이온성 고분자와의 혼합비율은 100:0 내지 20:80인 것이 바람직하다. 혼합비율이 상기의 범위를 벗어나게 되면 고분자 매트릭스가 와해되는 문제점이 발생한다.
작용
본 발명자는 상기와 같은 종래의 매트릭스 확산제어 피부약물전달체계의 문제점을 해결하기 위하여 인터피너트레이팅 네트웍(Interpenetrating Networks : IPNs)의 개념을 이용하여 이온 농도가 극대화된 고분자 매트릭스를 개발하여 피부약물전달체계에 응용하였다.
이와 같은 본 발명의 피부약물전달체계는 특정한 pH 조건에서 약물을 이온화하여 이를 이온결합 형태로 이온성 고분자 젤에내에 충진하는 것으로서 본 발명의 약물전달체계는 매트릭스 확산제어 피부약물전달체계의 개념을 이용하였지만 약물이 이온결합 형태로 고분자 매트릭스에 분산되어 있는 발전된 형태의 피부약물전달체계이다.
[실시예]
다음에 본 발명의 바람직한 실시예를 기재한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
다당류로서 알긴산 나트륨을 선택하여 2% 고분자 수용액을 만들고 이온성 고분자로 폴리아크릴산을 선택하여 2% 고분자 수용액을 만들었다. 준비된 두 고분자 수용액을 50 : 50(무게비)으로 혼합하여 혼합 고분자 수용액을 준비한 후에 가드너 필름 나이프로 상기의 혼합 고분자 용액을 유리판 위에 두께 3mm로 도포하고 이것을 CaCl2에 첨가하여 종이형으로 고형화 시켰다. 일정한 두께의 고형화된 고분자 매트릭스를 반지름 1cm의 펀치를 사용하여 디스크 형태의 고분자 매트릭스를 얻었다. 얻어진 고분자 매트릭스를 액상의 니코틴 용액에 함침시켜서 초산기와 니코틴 간의 이온결합을 유도하였다. 12시간이 경과한 후 니코틴이 함유된 고분자 매트릭스를 제4도에 도시되어 있는 바와 같이 확산 셀에 인산완충용액(인산나트륨 모노베이직 4.524g, 인산나트륨 디베이직 3.301g, 물 100g)을 포함하는 확산기구를 이 용하여 니코틴 방충 실험을 실시하였다.
[실시예2]
실시예 1에서 사용하였던 알긴산 나트륨 대신에 아크릴 아미드를 선택하여 아크릴 아미드 2g을 물 100g,에 혼합하여 단분자 수용액을 만들고, 이온성 고분자로 폴리아크릴산을 선택하여 폴리아크릴산 2g과 물 100g이 혼합되어 있는 수용액을 만들었다. 준비된 두 수용액을 50:50비율(무게비)로 혼합하여 혼합 고분자 수용액을 준비한후에 가교체로서 0.1g의 N,N'-메틸렌비스 아크릴 아미드(N,N'-Methylenebis acrylamid
e)와 중합개시제인 암모니움 퍼설페이트(Ammomium persulfate)를 첨가하여 자외선을 15분간 주사하였다. 이와 같이 하여 아크릴 아미드를 중합시켜 고분자 젤을 형성하고 형성된 젤 네트웍 사이로 폴리아크릴산이 침투되어 있는 IPNs 형태의 이온성 고분자 젤을 얻었다. 일정한 두께의 고형화된 고분자 매트릭스를 반지름 1cm의 펀치를 사용하여 디스크 형태의 고분자 매트릭스르 얻었다. 얻어진 고분자 매트릭스를 액상의 니코틴 용액에 함침시켜서 초산기와 니코틴 간의 이온결합을 유도하였다. 12시간이 경과한 후 니코틴이 함유된 고분자 매트릭스를 제4도에 도시되어 있는 확산기구를 이용하여 니코틴 방출 실험을 실시 하였다.
[실시예 3]
실시예 1에서 사용되였던 알긴산 나트륨 대신에 한천을 선택하여 물 100g에 한천 2g을 혼합하고 이온성 고분자로 폴리아크릴산을 선택하여 물 100g에 폴리아크릴산 2g을 혼합하여 한천:폴리아크릴산 무게비율이 50:50이 되게 혼합하여 고분자 혼합물을 준비하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열하여 첨가물들을 완전히 용해시킨후에 상온에서 냉각시키면 한천이 고형화되면서 고분자 젤을 형성하게 되고 형성된 젤 네트웍 사이로 폴리아크릴산이 침투되어 있는 IPNs 형태의 이온성 고분자 젤을 얻게 된다. 일정한 두께의 고형화된 고분자 매트릭스를 반지름 1cm의 펀치를 사용하여 디스크 형태의 고분자 매트릭스를 얻었다. 얻어진 고분자 매트릭스를 액상의 니코틴 용액에 함침시켜서 초산기와 니코틴 간의 이온결합을 유도하였다. 12시간이 경과한 후 니코틴이 함유된 고분자 매트릭스를 제4도에 도시되어 있는 확산기구를 이용하여 니코틴 방출 실험을 실시하였다.
[비교예 1]
상기 실시예 1에서 이온성 고분자를 사용하지 않은 것을 제외하고는 실질적으로 실시예 1과 동일하게 실시하였다.
[비교예 2]
상기 실시예 2에서 이온성 고분자를 사용하지 않은 것을 제외하고는 실질적으로 실시예 2와 동일하게 실시하였다.
[비교예 3]
상기 실시예 3에서 이온성 고분자를 사용하지 않은 것을 제외하고는 실질적으로 실시예 3과 동일하게 실시하였다.
상기의 실시예 1 및 비교예 1에서 얻어진 니코틴이 함유된 고분자 매트릭스를 이용하여 방출실험을 수행한 결과는 제5도에 나타나 있다. 제5도에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 실시예 1에서와 같이 알긴산 나트륨/폴리아크릴산의 IPNs 복합체가 매트릭스를 이루는 것이 종래의 유럽특허출원 제91306457.2호에서와 같은 방법으로 실시한 비교예 1 즉 알긴산 나트륨만을 사용하여 매트릭스를 이루고 있는 것보다 고분자 매트릭스내에 이온성기의 증가로 충전율이 극대화되어 충진을 조정이 용이하고 조절적인 약물방출 형태가 나타남을 알 수 있다.
또 상기의 실시예 2 및 비교예 2에서 얻어진 니코틴이 함유된 고분자 매트릭스를 이용하여 방출실험을 수행한 결과는 제6도에 나타나 있다. 제6도에서 알 수 있는 바와 같이 아크릴 아미드로만 매트릭스를 이루고 있는 것보다 아크릴 아미드/폴리아크릴산의 IPNs 복합체가 매트릭스를 이루는 것이 이온성기의 증가로 충전율이 극대화되어 충진율 조정이 용이하고 조절적인 약물 방출 형태가 나타남을 알 수 있다.
또 상기의 실시예 3 및 비교예 3에서 얻어진 니코틴이 함유된 고분자 매트릭스를 이용하여 방출실험을 수행한 결과는 제7도에 나타나 있다. 제7도에서 알 수 있는 바와 같이 한천으로만 매트릭스를 이루고 있는 것보다 한천/폴리아크릴산의 IPNs 복합체가 매트릭스를 이루는 것이 이온성기의 증가로 충전율이 극대화되어 충진율 조정이 용이하고 조절적인 약물 방출 형태가 나타남을 알 수 있다.
효과
상기한 바와 같이 본 발명에 따라 제조된 피부약물전달체계는 가장 중요한 부분인 이온성 고분자 젤내의 이온성기의 증가로 약물의 충진율이 극대화되어 약물의 충진율의 조절이 아주 용이하고 약물 방출율이 매트릭스내에서의 약물의 자체확산과 고분자 매트릭스내에 이온기와 약물의 이온 결합의 형성과 분해에 의하여 조절되기 때문에 조절적인 약물의 방출율을 나타낸다.

Claims (9)

  1. IPNs 구조를 갖는 이온성 고분자 매트릭스와; 상기한 이온성 고분자 매트릭스에 이온결합되어 있는 이온성 약물을 ; 포함하는 피부약물전달체계.
  2. 제1항에 있어서, 상기한 이온성 고분자 매트릭스는 단량체가 이온성 고분자와 같이 녹는 용매가 존재하는 고분자와; 이온기의 농도를 증가시키는 이온성 고분자를; 포함하는 피부약물전달체계.
  3. 제2항에 있어서, 상기한 단량체가 이온성 고분자와 같이 녹는 용매가 존재하는 고분자는 다당류, 아클리계 고분자, 메타아크릴계 고분자로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 혼합물인 피부약물전달체계.
  4. 제3항에 있어서, 상기한 다당류는 알긴산 나틈류, 펙틴, 크산토모나스 캄페스트리스, 한천, 카르복시메틸 셀룰로오즈로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 혼합물인 피부약물전달체계.
  5. 제3항에 있어서, 상기한 아크릴계 고분자는 아크릴 아미드, 이소프로필 아크릴 아미드 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 혼합물인 피부약물전달체계.
  6. 제3항에 있어서, 상기한 메타아크릴계 고분자는 메틸메타아크릴레이트, 메톡시에틸 메타아크릴레이트, 메톡시에톡시 에틸메타아크릴레이트, 아미노 에틸메타아크릴레이트 및 디에틸 아미노에틸 메타아크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 혼합물인 피부약물전달체계.
  7. 제2항에 있어서, 상기한 이온성 고분자는 폴리아크릴산, 폴리아미노산, 폴리설폰산, 폴리에틸렌 아민으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그이상의 혼합물인 피부약물전달체계.
  8. 제2항에 있어서, 상기한 단량체가 이온성 고분자와 같이 녹는 용매가 존재하는 고분자와 상기한 이온성 고분자의 혼합비율은 100-20:0-80인 피부약물전달체계.
  9. 단량체가 이온성 고분자와 같이 녹는 용매가 존재하는 고분자를 물에 용해시켜 제일 수용액을 제조하고; 이온기의 농도를 증가시키는 이온성 고분자를 물에 녹여 제이 수용액을 제조하고; 상기한 제일 수용액 및 제이 수용액을 홍합하여 IPNs 구조를 갖는 고형화된 이온성 고분자 매트릭스를 제조하고; 상기한 이온성 고분자 매트릭스를 약물 용액에 함침하는; 공정들을 포함하는 피부약물전달체계의 제조방법.
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