FI107372B - Laite vaikuttavan aineen annosteluun ja annostelun tutkimukseen - Google Patents

Description

107372

LAITE VAIKUTTAVAN AINEEN ANNOSTELUUN JA ANNOSTELUN TUTKIMUKSEEN

Keksinnön kohteena on iontoforeesiin perustuva, vaikuttavan aineen transdermaaliseen annosteluun tarkoitettu laite. Keksintö koskee myös iontoforeettista laitetta, joka on tarkoitettu vaikuttavan aineen annostelun, eli 5 vapautumistapahtuman tutkimiseen.

Lääkkeiden transdermaalinen annostelu on vakiintunut antotapa monille lääkkeille. Transdermaalisen antotavan etuna pidetään yleisesti sillä aikaansaatua pitkäaikaista, tasaista ja kontrolloitua lääkeainepitoisuutta elimistössä.

10 Tällä antotavalla voidaan vähentää aineen sivuvaikutuksia ja käyttää vähemmän lääkeainetta. Myös maksan ja suolen seinämän aiheuttama metabolia vältetään annosteltaessa lääkkeitä ihon kautta.

Lääkkeen hallittu vapauttaminen on ratkaisevan tärkeää 15 tämäntyyppisisssä laitteissa. On esitetty ionivaihtoon perustuvia, ioninmuodossa olevien lääkkeiden vapauttamisjärjestelmiä. US-patentissa 4,692,462 kuvataan transdermaalista vapautuslaitetta, jossa lääkkeen kantajana toimii ionivaihtohartsi, joka kyllästettynä lääkkeellä ja 20 vapauttamiseen tarvittavan suolan kanssa on sekoitettu 7 geelimuotoiseen matriisiin. Kansainvälinen patenttihakemus- • · *** julkaisu WO 97/27844 kuvaa ionivaihtokantajaan perustuvaa * · · *·^* transdermaalista lääkkeen annostelujärjestelmää, jossa • · · V * ionivaihtoryhmät on oksastettu tekstiilikuituun.

• · · ·/· · 25 Transdermaalisen annostelun ongelmana on lääkeaineiden :T: huono ihonläpäisevyys, etenkin lääkeaineen molekyylikoon ; kasvaessa. Eräs tapa tämän ongelman ratkaisemiseksi on i < < edesauttaa lääkeaineen kuljetusta ihon läpi sähkövirran ';· avulla. Tällöin puhutaan iontoforeesista, jonka «· · • 30 ratkaisevana etuna on se, että lääkeaineen läpäisy ihon : läpi määräytyy ensisijaisesti sähkövirran ja lääkeaineen fysikokemiallisten parametrien kautta.

2 107372

Iontoforeesiin ja lääkkeen transderxnaaliseen annosteluun perustuvia laitteita on kuvattu kirjallisuudessa.

Yhteenveto laiteratkaisuista ja tähän antotapaan soveltuvista lääkkeistä on esitetty mm. artikkeleissa 5 Journal of Controlled Release Voi. 7, 1988, s. 1-24; Drug Design and Delivery Voi. 4, 1989, s.1-12 ja Journal of Pharmaceutical Sciences Voi. 78, 1989, No. 5, s. 376-383. Kansainvälisessä patenttihakemusjulkaisussa WO 97/47353 kuvataan transdermaalinen preparaatti, jossa ionivaihtajaan 10 sidotun ionimuodossa olevan lääkkeen vapauttamista edesautetaan sähkövirran avulla.

Tarkan ja joka hetkessä hallittavissa olevan lääkeaineen läpäisyn t. vuon aikaansaaminen ei kuitenkaan ole yksinkertaista monista parametreistä johtuen.

15 Tämän keksinnön tarkoituksena on aikaansaada iontoforeesiin ja ionivaihtoon perustuva laite ionimuodossa olevan lääkkeen annostelun tarkkuuden ja hallittavuuden parantamiseksi.

Keksinnön toinen tarkoitus on aikaansaada iontoforeesiin ja 20 ionivaihtoon perustuva laite lääkkeiden annostelun tutkimiseen. On tarkoitus aikaansaada tutkimuslaite, joka simuloi transdermaalista in vivo annostelua, ja jonka . . avulla voidaan selvittää kullekin lääkeaineelle sopivia »· · läpäisyparametreja ja siten lääkeainekohtaisesti räätälöidä 25 optimaalisia annostelulaitteita.

• · e ... Keksinnön tunnusmerkit ilmenevät itsenäisistä • ♦ « • I · patenttivaatimuksista.

• · · • · · :Keksintöä selostetaan seuraavassa viittaamalla oheisiin « « · · piirustuksiin, joissa • · · • · · • · • « « '···* 30 Kuvio 1 esittää keksinnön mukaista transdermaalista annostelulaitetta, 3 107372

Kuvio 2 esittää keksinnön mukaista laitetta, joka on tarkoitettu vaikuttavan aineen vapautumistapa!! tuman tutkimiseen,

Kuvio 3 esittää keksinnön mukaisen laitteen avulla 5 luovutetun lääkemäärän ajan funktiona, ja

Kuvio 4 esittää keksinnön mukaisen laitteen avulla luovutetun lääkemäärän ajan funktiona kahdelle ionivaihtajatilassa vallitsevalle elektrolyyttipitoisuudelle.

10 Kuviossa 1 nähdään keksinnön mukainen iontoforeesiin perustuva, vaikuttavan aineen transdermaaliseen annosteluun tarkoitettu laite. Laite käsittää elektrodiparin 11, 12 ja elektrodien yhteydessä olevan tasavirtalähteen (ei näytetty kuviossa) ja kaksi kammiota 13 ja 14, jotka on eristetty 15 toisistaan eristeellä 17, joka tässä ratkaisussa myös toimii kammioiden tukirakenteena. Kummallakin kammiolla on huokoinen kalvo 15 vast. 16 yksilön ihoa vasten suunnatulla puolella. Ensimmäinen kammio 13 on jaettu kahteen osaan 13a ja 13b siten, että ensimmäinen osa 13a on yhteydessä 20 elektrodiin 11 ja toinen osa 13b on yhteydessä kalvoon 15, joka tulee kosketukseen yksilön ihon 20 kanssa. Osien 13a ja 13b välillä on ioneja (joko kationeja tai anioneja) selektiivisesti läpäisevä kalvo 18. Ensimmäinen osa 13a sisältää elektrolyyttiä ja toinen osa 13b sisältää . . 25 ionimuodossa olevaa vaikuttavaa ainetta sidottuna siinä • · · olevaan ionivaihta jaan.

• · · • · · • « o

Negatiivisesti tai positiivisesti varautuneet ionivaihto-ryhmät voivat olla kiinnitettyinä ionivaihtohartsiin tai • · · johonkin muuhun matriisiin. Suositeltavasti ne ovat • · « \ * 30 oksastettuja kuituun. Jos annosteltava lääke on kationi, • · <(· j käytetään negatiivisesti varautuneita ionivaihtoryhmiä eli kationivaihtajaa. Kalvo 18, joka erottaa kammion 13 osat 13a ja 13b toisistaan on riippuen siitä, onko annosteltava ‘..I lääke kationi vai anioni, joko kationeja tai anioneja ”* 35 selektiivisesti läpäisevä kalvo.

4 107372

Joskin kalvot 15 ja 16, jotka tulevat potilaan ihoa 20 vasten, voivat olla tavallisia huokoisia kalvoja, on kuitenkin suositeltavaa, että molemmat, riippuen siitä, onko annosteltava lääke kationi vai anioni, ovat joko 5 kationeja tai anioneja selektiivisesti läpäiseviä kalvoja.

Kammion 13 ensimmäisessä osassa 13a oleva elektrolyytti voi olla liuosmuodossa. Vaihtoehtoisesti elektrolyyttiä voi olla kuivassa muodossa, jolloin elektrolyytti on aktivoitavissa osaan 13a lisättävän aktivaattorin (kuten 10 veden) avulla. Erillinen elektrolyyttivarasto voi myös olla järjestetty yhteydessä osan 13a kanssa.

Laitteen toiminta voidaan kuvata seuraavan esimerkin mukaisesti, joka koskee kationimuodossa olevan lääkkeen annostelua: 15 Elektrodi 11 on anodi ja 12 katodi. Elektrodit ovat esimerkiksi Ag vast. AgCl. Kammion 13 osassa 13a, jossa on elektrolyyttiä, esim. NaCl, aiheutetaan elektrodireaktiolla kationin selektiivinen kulkeutuminen kationiselektiivisen kalvon 18 läpi osaan 13b, jossa kationimuodossa oleva : " 20 lääkeaine on sidottu ionivaihtajaan. Osassa 13b on myös elektrolyyttiä (NaCl). Kammion osassa 13a on oltava tarpeeksi suuri ainemäärä suolaa riittävän kationivuon ja , o joissakin tapauksissa riittävän elektrodireaktion :*·*: aikaansaamiseksi tarpeeksi pitkäksi aikaa. Tarvittava 25 elektrolyytin ainemäärä on laskettavissa Faradayn lain perusteella. Kun anodi on hopeaa ja elektrolyytti NaCl ... syntyy elektrodireaktiolla hopeakloridia. Elektrodireaktio • · e on tällöin • · · ♦ ♦ ♦ : Ag(s) + Cl'(l)----> AgCl(s) + e • · • · · 30 Jos halutaan käyttää jotakin toista elektrodimateriaalia, • · esim. kaasuja kehittävää, on anioni anoditilassa eli *·*·* kammion osassa 13a (kloorin syntymisen estämiseksi) vaihdettava ja elektrodi on tehtävä huokoiseksi. Anodin 5 107372 ulkoilmaan suuntautuva pinta on suositeltavasti verhoiltava hydrofobisella, mikrohuokoisella membraanilla muodostuneiden kaasujen ulospäästämiseksi. Jos elektrodimateriaalina käytetään esim. platinaa tai 5 grafiittia, elektrodireaktio voi olla esimerkiksi 2H20---> 02 + 4H+ + 4e Tässä tapauksessa on myös huolehdittava anoditilan puskuroinnista, koska reaktio tuottaa monissa tapauksissa, elektrodimateriaalista johtuen, protoneja.

10 Kun kationi (tässä esimerkkitapauksessa Na+) kuljettuu sähkövirran määräämällä tavalla kammion osaan 13b eli ionivaihtajatilaan, kuljettuu tästä tilasta lähes kvantitatiivisesti sama määrä kationeja huokoisen kationeja selektiivisesti läpäisevän kalvon 15 läpi, ja sen jälkeen 15 ihon 20 läpi. Jos kalvo 15 on pelkästään mikrohuokoinen kalvo eikä kationiselektiivinen kalvo, menetetään osa kationivuosta anionien hyväksi. Jos siis käytetään pelkästään mikrohuokoista kalvoa pyrkii ionivaihtajatilan (osan 13b) suolakonsentraatio nousemaan huomattavasti 20 enemmän kuin kationiselektiivista kalvoa käytettäessä.

Ionivaihtajaosassa nousevan suolapitoisuuden seurauksena ihon läpi menevä lääkeainevuo saattaa heiketä jonkin verran. Muutos voidaan huomioida ja tarvittaessa korjata säätämällä sähkövirta (tasavirtalähteen teho on 25 suositeltavasti säädettävissä). Laitteesta ihon 20 läpi elimistöön kukeutuvat ionit ovat Na+ ja lääkeainekationi L+.

4···4 Jos kalvona 15 käytetään pelkästään mikrohuokoista kalvoa, • · · "... kulkeutuu elimistöstä ihon läpi myös jonkin verran Cl" • · · *. ioneja. Elimistöön kulkeutuvien ionien L+ ja Na+ määrä • · - : 30 riippuu ionivaihtotilan (osan 13b) suolakonsentraatiosta, ··,_·* ionivaihtajalle ominaisesta lääkeaineen ja suolan välisestä jakautumisvakiosta sekä suolakationin ja lääkeainekationin • · *..* sähköisestä liikkuvuudesta. Tämä järjestely mahdollistaa tarkan lääkeaineen annostelun, koska sähkövirran säätelyllä 35 voidaan määrätä lääkeainekationin vuo ihon läpi.

6 107372

Katodikairmiiossa 14 on sopivaa käyttää esim. NaCl-liuosta. Katodi 12 voi olla AgCl-elektrodi tai kaasua kehittävä elektrodi anoditilan tapaan. Tällöin on myös huolehdittava puskuroinnista, koska elektrodireaktio kehittää useimmissa 5 tapauksissa hydroksyyli-ioneja.

Jos halutaan annostella anionimuodossa olevaa lääkeainetta, vaihdetaan elektrodit keskenään siten, että 11 on katodi ja 12 anodi. Kalvon 18 on oltava anioneja selektiivisesti läpäisevä kalvo. Kalvojen 15 ja 16 on niinikään oltava 10 anioneja selektiivisesti läpäiseviä kalvoja, elleivät nämä ole pelkästään mikrohuokoisia kalvoja. Tilassa 13b olevan ionivaihtajän on oltava anionivaihtaja.

Kuviossa 2 nähdään keksinnön mukainen laite, joka sopii lääkeaineen vapautumistapahtuman tutkimiseen. Laite on 15 rakenteellisesti sama kuin kuvion 1 annostelulaite paitsi, että yksilön iho 20 on korvattu ihmisen tai eläimen iholla tai synteettisellä kalvolla ja että kammio 14 toimii näytteenottosäiliönä. Säiliössä 14 on suolaliuos, esim. fysiologinen suolaliuos tai sopiva NaCl-liuos. Tällä 20 laitteella voidaan esimerkiksi määrittää ionivaihtaja-tilassa vallitseva lääkeainekationin (vast, -anionin) ja elektrolyyttikationin (vast, anionin) välinen . . jakautumisvakio ja selvittää mainittujen ionien sähköisten :*·*; liikkuvuuksien suhde eri suolapitoisuuksissa erityyppisille 25 ionivaihtajille. Laitteen avulla voidaan näin ollen * selvittää kullekin lääkeaineelle sopivia läpäisyparametreja ... ja siten lääkeainekohtaiseti räätälöidä optimaalisia « « « annostelulaitteita.

• · « • · · • · :: : 30 Keksintöä selostetaan tarkemmin seuraavien esimerkkien • « « « avulla.

• · · I · · • * * t * « · • · · • * • · « 7 107372 ESIMERKKI 1

Testattiin kuvion 2 mukaisen laitteen avulla metoprololin kulkeutuminen ionivaihtajatilasta 13b katodikammioon 14. Metoprololi, joka on kationinen lääke, oli sidottu 5 ionivaihtajaan S-102 (Smoptech), joka on heikko kuitumuodossa oleva kationivaihtaja, joka on akryylihapporyhmillä oksatettua polyeteenikuitua.

Ionivaihtajatilassa 13b oli 0.15 M NaCl. Anoditilassa 13a oli 0.5 M NaCl ja katodikammiossa 14 oli 30 ml 0.15 M NaCl.

10 Kalvo 15 oli huokoinen membraani, jossa huokosten halkaisija oli 5 μπι. Kalvo oli kationiselektiivinen (PVDF-PAA (4 %)). Kationivaihtomembraani 18 oli Nafion, Na+ muodossa. Sähkövirta I oli 3.171 mA (= 0.45 mA/cm2).

Mitattiin kammioon 14 kertynyttä metoprololimäärää ajan 15 funktiona.

Tulokset (koe 1): aika/min määrä/mg virhe/±mg n/μπιοί 60 0,054 0,002 0,202 120 0,393 0,017 1,472 20 190 1,476 0,060 5,528 240 2,251 0,090 8,431 . . 300 3,152 0,122 11,805 370 4,222 0,156 15,813 420 4,846 0,184 18,150 25 480 5,562 0,213 20,831 ..... 1440 17,956 0,514 67,251 • * · • · ♦ « · · • ♦ · ♦ • · I Kumuloitunut metoprololimäärä m ajan t funktiona on esitetty kuviossa 3, m on ainemäärä. Suoran viivan • · · korrelaatio on 0.9994. Vuo, joka on vakio ja saadaan viivan 30 kulmakertoimesta 0.013 mg/min, on 0.098 mg/cm2h.

• · • · 8 107372 ESIMERKKI 2

Koe suoritettiin kuten esimerkissä 1 paitsi, että elektrolyyttipitoisuus ionivaihtajatilassa 13b oli 0.015 M NaCl ja anoditilassa 13a 0.15 M NaCl.

5 Tulokset (koe 2): aika/min määrä/mg virhe/±mg η/μιηοΐ 60 0,604 0,016 2,263 122 2,378 0,061 8,905 180 3,848 0,098 14,412 10 240 5,127 0,130 19,201 310 6,552 0,166 24,538 366 7,564 0,191 28,331 420 8,361 0,211 31,314 480 8,915 0,224 33,388 15 Kuviossa 4 on esitetty molempien kokeiden 1 ja 2 katodikammioon 14 kertynyt kumulatiivinen metoprololimäärä ajan funktiona. Nähdään, että ionivaihtajatilan elektrolyyttipitoisuuden lasku nostaa lääkeionivuon.

' Yllä mainitut keksinnön suoritusmuodot ovat vain 20 esimerkkejä keksinnön mukaisen idean toteuttamisesta. Alan ammattimiehelle on selvää, että keksinnön erilaiset :T: sovellutusmuodot voivat vaihdella jäljempänä esitettävien patenttivaatimusten puitteissa.

« «·· • · t ♦ · 1 M1 • · · • · · • · » I · * f 1 «tl·

* I I

i ( « « * t · » « · « • · · « » • · 1 • · • ·

• M

Claims (20)

1. Iontoforeesiin perustuva, vaikuttavan aineen transdermaaliseen annosteluun tarkoitettu laite, joka käsittää - elektrodiparin (11, 12) ja elektrodien (11 ja 12) 5 yhteydessä olevan tasavirtalähteen, - kaksi toisistaan eristettyä kammiota (13, 14), josta ensimmäinen kammio (13) sisältää vaikuttavaa ainetta, ja kummallakin kammiolla on huokoinen kalvo (15, 16) yksilön ihoa vasten suunnatulla puolella, tunnettu siitä, että 10. ensimmäinen kammio (13) on jaettu kahteen osaan (13a, 13b) siten, että ensimmäinen osa (13a) on yhteydessä elektrodiin (11) ja toinen osa (13b) on yhteydessä kalvoon (15), joka tulee kosketukseen yksilön ihon kanssa, jolloin osien (13a ja 13b) välillä on joko kationeja tai anioneja 15 selektiivisesti läpäisevä kalvo (18), ja että - ensimmäinen osa (13a) sisältää elektrolyyttiä ja toinen osa (13b) sisältää ionimuodossa olevaa vaikuttavaa ainetta sidottuna siinä olevaan ionivaihtajaan.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen laite, tunnettu siitä, 20 että sähkövirta on säädettävissä.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen laite, tunnettu ... siitä, että ionivaihtaja käsittää tekstiilikuituun sidotut « · · *·1 1 ionivaihtoryhmät. • · « • ♦ »

4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen laite, tunnettu ««1 · siitä, että kalvot (15, 16) ovat kumpikin joko kationeja tai anioneja selektiivisesti läpäiseviä kalvoja. • · • · · • · · *!!.1

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen laite, « · • · tunnettu siitä, että ensimmäinen osa (13a) sisältää • · · • \· 30 elektrolyyttiä liuosmuodossa. · • · • » ·

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen laite, tunnettu siitä, että ensimmäinen osa (13a) sisältää 10 107372 elektrolyyttiä kuivassa muodossa, jolloin elektrolyytti on aktivoitavissa osaan (13a) lisättävän aktivaattorin avulla.

7. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen laite, tunnettu siitä, että ensimmäisen kammion (13) toinen osa 5 (13b) sisältää elektrolyyttiliuosta.

8. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen laite, tunnettu siitä, että toinen kammio (14) sisältää elektrolyyttiliuosta.

9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen laite, 10 tunnettu siitä, että ensimmäisen kammion (13) ensimmäisen osan (13a) yhteydessä oleva elektrodi (11) on anodi, vaikuttava aine on kationi, ionivaihtaja on kationivaihtaja, osien (13a ja 13b) välinen kalvo (18) on kationeja selektiivisesti läpäisevä kalvo.

9 107372

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen laite, tunnettu siitä, että kalvot (15, 16) ovat kationeja selektiivisesti läpäiseviä kalvoja. I I

( :·, 11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen laite, tunnettu siitä, että ensimmäisen kammion (13) ensimmäisen 20 osan (13a) yhteydessä oleva elektrodi (11) on katodi, 1.1 vaikuttava aine on anioni, ionivaihtaja on anionivaihtaja, o · · osien (13a ja 13b) välinen kalvo (18) on anioneja • · · *·* ' selektiivisesti läpäisevä kalvo. 0 0 0

° 12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen laite, tunnettu siitä, : 25 että kalvot (15, 16) ovat anioneja selektiivisesti • [·β läpäiseviä kalvoja.

• * · • · · · « · ·;· 13. Vaikuttavan aineen transdermaalisen annostelun • *#i tutkimiseen tarkoitettu laite, joka käsittää - elektrodiparin (11, 12) ja elektrodien (11 ja 12) 30 yhteydessä olevan tasavirtalähteen, - kaksi toisistaan eristettyä kammiota (13, 14), josta 11 107372 ensimmäinen kammio (13) sisältää vaikuttavaa ainetta, ja ensimmäisellä kammiolla (13) on huokoinen kalvo (15) ihopalaa (21) vasten suunnatulla puolella, ja toinen kammio (14) sisältää sopivaa liuosta, tunnettu siitä, että 5. ensimmäinen kammio (13) on jaettu kahteen osaan (13a, 13b) siten, että ensimmäinen osa (13a) on yhteydessä elektrodiin (11) ja toinen osa (13b) on yhteydessä kalvoon (15) , joka tulee kosketukseen ihopalan (21) kanssa, jolloin osien (13a ja 13b) välillä on joko kationeja tai anioneja 10 selektiivisesti läpäisevä kalvo (18), ja että - ensimmäinen osa (13a) sisältää elektrolyyttiä ja toinen osa (13b) sisältää ionimuodossa olevaa vaikuttavaa ainetta sidottuna siinä olevaan ionivaihtajaan.

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen laite, tunnettu siitä, että ionivaihtaja käsittää tekstiilikuituun sidotut ionivaihtoryhmät.

15. Patenttivaatimuksen 13 tai 14 mukainen laite, tunnettu siitä, että sähkövirta on säädettävissä. 20

16. Patenttivaatimuksen 13, 14 tai 15 mukainen laite, :\ tunnettu siitä, että kalvo (15) on joko kationeja tai ,<; anioneja selektiivisesti läpäisevä kalvo.

... 17. Jonkin patenttivaatimuksista 13 - 16 mukainen laite, • · · 25 tunnettu siitä, että ensimmäisen kammion (13) ensimmäisen • · · ’·1 osan (13a) yhteydessä oleva elektrodi (11) on anodi, vaikuttava aine on kationi, ionivaihtaja on • · 1 :.: · kationivaihtaja, osien (13a ja 13b) välinen kalvo (18) on • · · ·1 kationeja selektiivisesti läpäisevä kalvo. « • · · • · ·

18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen laite, tunnettu siitä, *; että kalvo (15) on kationeja selektiivisesti läpäisevä • kalvo, « · ·

19. Jonkin patenttivaatimuksista 13 - 16 mukainen laite, tunnettu siitä, että ensimmäisen kammion (13) ensimmäisen 12 107372 osan (13a) yhteydessä oleva elektrodi (11) on katodi, vaikuttava aine on anioni, ionivaihtaja on anionivaihtaja, osien (13a ja 13b) välinen kalvo (18) on anioneja selektiivisesti läpäisevä kalvo.

20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen laite, tunnettu siitä, että kalvo (15) on anioneja selektiivisesti läpäisevä kalvo. 9·« • · ♦ 9 9 · • · · • · · • · « 910 • · F • · · • · · 9 9 9 • · • · · • · · • · · · «9 * 9 « ,3 107372