JPS63500009A - 経皮薬剤アプリケ−タ用プログラマブル・コントロ−ラおよび取り付けシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 経皮薬剤アプリケータ用プログラマブルψコントローラおよび取り付はシＸ？Ａ 関連米国特許出願 本出願は、自身の先行する米国特許出願１９８３年８月１８日出願のシリアル　 ナンバー５２４，２５２．１９８４年１０月１２日出願のシリアル　す　ン　バ 　−６６０，１９２，１９８５年１月１７日出願のＰＣＴ／ＵＳ／８５１０００ ８０及び１９８５年２月１９日出願の７０４．２８６の一部継続出願である。

発　明　の　分　野 本発明は経皮薬剤アプリケータおよびこのアプリケータとともに使用する電極構 成に関し、特に、制御システムへ取り付けられるとともに動物または人間の皮膚 に作用関係をもって取り付けられる薬剤アプリケータに関する。

＆児ユ遭景および　行技術の検討 電気泳動および／または電気浸透を利用して動物または人間の皮膚を介して薬剤 を供給することは、溶液または懸濁液中の薬剤分子が電界を受けるようにせしめ ることであり、電気泳動の場合には、イオン分子と同じ電荷を有する電極が投薬 場所である皮膚に隣接する溶液上にあると、イオンは反発し皮膚を通って血液流 れ中に移行する。一方、電気浸透の場合には、水溶液は負電極に引きつけられ、 多孔性膜を通る電流を生じさせる。しかしながら、このような電気化学的なプロ セスは最終的効果は同じようなものであるが、薬剤または他の薬物を経皮的に注 入および／または供与するのには、別個にあるいは独立に行なうことができる。

ここで検討しているタイプの経皮薬剤アプリケータは、薬剤溜めおよび患者の皮 膚を含む電気回路に電流を適用することに依存している。たとえば患者への薬剤 供給は安定状態で一定速度で長持間にわたって、かつ／または要求に応じて最も よく成される。薬剤移送の有益な効果は、患者が時々薬剤供給機構を作動させる のを忘れたりすると減じてしまうため、薬剤の供給は病院で行なわれることが多 い、患者が供給機構を操作すると、供給が不規則になることが予想される。

したがって、本発明の主な目的は、患者の皮膚に薬剤アプリケータを取り付ける とともに、電源の作動および作動停止時間を自動的に定めて、可変な制御された 速度で予め定められたあるいは予めプログラムされた時間間隔で電気泳動および ／または電気浸透注入作用により薬剤の供給を行ないあるいは薬剤の供給を停止 するシステムを提供することである。

本発明の他の目的は、１または複数の薬剤溜めを患者の皮膚に取り付けるととも に、制御された速度で予め定めた時間間隔で電気泳動および／または電気浸透注 入作用により１種または複数種の薬剤を供給しおよび供給を停止するために取り 付ける電源の作動および作動停止の信号を与えるようプログラムすることができ るコンピュータ機構を含むシステムを提供することである。

本発明の他の目的は、閉ループ・フィードバック系を設けることによりあるいは 実際には要求に応じた薬剤供給系を設けることにより、被験者または患者が経験 する物理的および化学的変化への応答を含む、患者への薬剤供給制御に応えるシ ステムを提供することにある。

本発明の他の目的および利益は、本発明の好ましい実施例についての下記の記載 から明らかになるであろう。

電流を印加することにより人間または動物の皮膚を通して薬剤を経皮的に供給す る装置については、つぎのアメリカ合衆国特許において言及されあるいは開示さ れている。

３８５．５５６　４，２４３，０５２ ４８Ｂ、９０２　４，３２５，３６７ ５８８．４７９　４，３６７．７４５ ２．４９３，１５５　４，４１９，０９１２．２６７．１１３２　４，４７４， ５７０２．７８４，７１５　４．４０８，６５８３．１６３．１Ｇ６　４，３１ ４，５５４３．２８９．６７１　４．１８Ｊ４５７３，５４７．１０？　４，２ ３９，０５２３．８７７．２１３８　４，２９０，８７８４．００８，７２１　 ４．１８４，２２８４．１４１，３５９　４．３８２，６４５４．２３９．０４ Ｂ　４，２７３，１３５つぎの外国特許は経皮供給装置に汀及または開示してい る。

ＥＰＡ　００６０４５２ ＤＥ　２９０２０２１８３ ＤＥ　３２２５７４８ ＥＰＡ　００５８１１２０ ＵＫ　２１０４３８８ 糺ｑ　の　概　要 上記目的および本願の過程で明らかになるであろう他の目的によると、少なくと も１種の薬剤を皮膚等を通して血液流れ中に供給するために生体に取り付ける経 皮薬剤アプリケータであって、上記薬剤を物理／化学物質移動により皮膚を通し て供給するために薬剤を収容する少なくとも一つの薬剤溜めを有するアプリケー タ手段と；上記アプリケータ手段を取り付は手段に取り外し可能に供給するよう 保持するために、上記生体に取り外し可能に取り付けられる取り付は手段と；上 記アプリケータ手段用電源手段と；皮膚を通って上記アプリケータ手段との間に 電気的回路を形成する、上記電源手段から受けた電力を上記アプリケータ手段に 与えるための回路手段と：上記薬剤に対してプログラム化された命令を受けると ともに、該薬剤に対して信号を発信し、上記電源手段にプログラム化された命令 を発信して電力の発生および皮膚を通しての上記薬剤供給を規制するよう、上記 取り刊は手段に関連せしめられたコンピュータ手段とから構成される経皮薬剤ア プリケータが提供される。

また１本発明は、Ｌ記皮膚と薬剤溜めに固着して所定時間薬剤供給を制御しかつ 維持するようにした動電学的経皮薬剤アプリケータであって、少なくとも１種の 薬剤を有し複数の電極と動電学的現象によって上記被験者の皮膚を通して上記薬 剤の物質移動を提供するための電源とを有する薬剤溜めと；該薬剤溜めの少なく とも一つおよび上記皮膚と上記薬剤溜めとの間のインタフェースとに関連せしめ られた少なくとも一つのバッファ手段とから成り、上記少なくとも一つのバッフ ァ手段が薬剤供給の最適速度に合わせてＰＨを維持する動電学的経皮薬剤アプリ ケータに関する。

さらに、皮膚と薬剤溜めとの間のインタフェースにおいて該インタフェースにお ける皮膚のｐＨ範囲を維持するよう被験者の皮膚に固着させるようにした動電学 的薬剤アプリケータであって、少なくとも１種の薬剤を有し複数の電極と動電学 的現象によって上記被験者の皮膚を通して上記薬剤の物質移動を提供するための 電源とを有する薬剤溜めと；上記皮膚のインタフェースにおけるＰＨ変化を被験 者の皮膚に刺激感を与えない範囲に制限するよう上記皮膚のインタフェースに設 けた少なくとも一つのバッファ手段とから成る動電学的経皮薬剤アプリケータに 関する。

図面の簡単なＵ 第１図は本発明の原理を実施するアプリケータの等大口である。

第２図は第１図の２−２線に沿って取った断面図であって、アプリケータを皮膚 に取り付けたところを示す。

第３図は第１図および第２図に示した実施例に組み込まれた電気回路の概要図で あって、ＬＣＤ表示器を示す。

第４図は第３図に示した回路の他の実施例である。

第５図は他の表示器の実施例の拡大断面図である。

第６図は、第３の、すなわちフィードバック用電極をさらに組み込んだ、第１図 および第２図のアプリケータと類似の他のアプリケータの平面図である。

第７図は第６図の７−７線に沿って取った断面図であって、アプリケータを皮膚 に取り付けたところを示す。

第８図は、第３のすなわちフィードバック用電極と第６図および第７図に示すア プリケータを実施する回路の電気的概要図である。

第９図は並設した形で隔離配置した電極を実施する他の薬剤アプリケータの上か ら見た斜視図である。

第１Ｏ図は第９図のｔｏ−ｔｏ線に沿って取った部分断面図である。

第１１図は第１０図に示した活性電極構造のような三つの活性電極を実施する回 路を示す電気的概要図である。

第１２図は薬剤アプリケータのタイマと取り付はシステムとの分解斜視底面図で ある。

第１３図は患者の手首に取り付けた、第１２図に示すタイマと取り付はシステム との斜視図である。

第１４図は第１３図の１４−１４線を通って取った図である。

第１５図は第１４図の１５−１５線を通って取った図である。

第１６図は＄１２図〜第１５図に示した実施例の概要電気回路である。

第１７図は第１２図〜第１６図に示した実施例と類似の複数薬剤アプリケータ供 給システムの概要電気回路である。

第１８図はスナツグ−フック・コネクタにより接合された時計とアプリケータの 単独側面図である。

第１８図は一方のストラップとアプリケーターバッテリを持つ取り外し可能なも う一方のストラップを組み込んだ時計／コンピュータの断面図である。

第２０図は一つの詰め替え可能な薬剤アプリケータ溜めを組み込む時計／コンピ ュータの概要断面図である。

第２１図は仮想線で示した他の詰め替え可能な溜めを有する取り換え可能なアプ リケータを備えた時計本体の斜視図である。

好適な実施例の説明 第１図および第２図を参照すると、アプリケータ１０は隆起部分１４と外周に沿 ったへり部１６とを有する外被１２から成る。アプリケータｌＯは、後に述べる その他の電気泳動および／または電気浸透ユニットを収容する隆起中央部とその 外周に沿ったへり部とであれば、任意の適宜形状またはサイズ、たとえば正方形 、長方形、楕円形、円形あるいは皮膚の特定の場所に合わせてつくることができ る。

第２図に見られるように、ここではアプリケータ１０は患者の皮膚１８の表面に 取り付けられているが、外被１２の隆起部分１４内には後述する複数の層がある 。第１の層は、供給すべき薬剤が皮膚１８を通って移動する微孔性または半透性 膜２２である。下記の論者から分かるように、股２２は、薬剤溜めの性質によっ ては必要ではない。

第２層は、投与すべき薬剤を収容する可撓性パッドまたは他のタイプの溜め２４ から成る。当該技術から理解できるように、また上記アメリカ合衆国特許の−ま たは複数のものに示されているように、溜め２４は選択された薬剤を溶液または 懸濁液中に含有する含浸パッドまたはゲルであってよく、その壁は周囲条件下で 薬剤の漏れを防ぐことができる程度に密ではあるが、電気泳動を利用する場合に は、形成された電界の影響の下でたとえば荷電粒子またはイオンのような薬剤の 移動を許す程度に多孔性である。たとえば、輸送または貯蔵のためのアプリケー タ詰め込み、温度変動および溜めのパンクの結果として周囲条件下で漏れが生じ る場合には、微孔性膜２２を採用するのが適当である。また、膜２２の使用は、 大部分、関連する薬剤の性質に依存する。あるいは、溜め２４は、液状薬剤を収 容するパウチよりは薬剤を含浸した多孔性物質から成るものであってもよい。

溜め２４上の第３すなわち次層は、その次の層となるバッテリ２８の一面として 組み込むことができる延在接点２６である。接点２Ｂは、任意の適宜導電性材料 、好ましくは、アプリケータ１０が皮膚の有形表面に適合すべくカーブし曲がる ことができるよう体に倣うことができるものである。このタイプの適当な性質は 、当該技術では周知であり、導電性の、好ましくは非イオン性のポリマーが含ま れる。炭素添加または表面金属化プラスチックもまたこの用途に用いることがで きる。

次層を構成するバ５・テリ２８は、特定の薬剤について動電学的作用を得るのに 必要な所望の電圧を得るために内部的に直列に接続された一群のセルから構成す ることができ、バッテリ２日の向きは、選択した薬剤の荷電粒子が正か負かに依 存する。もし粒子が溶液または懸濁液中で負に荷電しているとすれば、皮膚は接 点２６に対して正となりイオンを引きつけるので、接点２６はバッテリ２８の負 側に接続されるであろう、電気浸透については、たとえば薬剤溶液のｐＨはそれ 程重要ではないので、設計および構造上もっとフレキシビリティがある。さらに 、溶剤は大いに濃縮することができる。これは、高イオン流動性が必要でありし たがってより低濃度が必要であるイオン系溶液と対照を成すものである。したが って、ここでは、両タイプの薬剤供給システムが考えられており、本発明の範囲 内に入るけれども、利用するシステムは選ぶ薬剤に基づくべきである０両システ ムは組み合わせることができ、あるいは、成果の効率を最大としあるいは非イオ ン系薬剤を供給しおよび／あるいは供給速度を大きくするために同時に用いるこ ともできる。

バッテリ２８については、所望の作用電圧を得るために、現在一般に入手可使な 任意の従来の小型バッテリ拳セルを用い、直列に配設および接続することができ る。

さらに、今日では、適切な電流密度を与えるために、厚さに対して大表面積を有 する、極めて薄くかつ可撓性の導電性ポリマシートから形成されるバッテリのた めの技術がある。このようないわゆるプラスチック・バッテリの一つが“バッテ リ・ツデイ（Ｂａｔｔｅｒｙ　Ｔｏｄａｙ）”、秋号１９８１、　ｐｐ、１０． １１および２２に記載されている。このようなバッテリを用いる時には、第２図 にやや概略的に示しているようにセルを斜めに直列に配置するようにシートを重 ねることができる。もちろん、バッテリの選択は、究極的には、所望の倣い度、 特定用途のために必要な電圧および電流密度および放電時間のような要因に依存 する。

バッテリ２８の上には、接点２６と同様の構成を有するとともにバッテリ２８の 反対側に電気的に接続される他の接点３２が重ねられる。

アプリケータ１０の層すべてを包む外被１２は、炭素を含浸させたポリマあるい は表面金属化プラスチックのような可撓性の導電性プラスチック材料から成る。

絶縁材料３４は隆起部分１４の側壁とその中に含まれる種々の層との間の空間に 満たされる。

アプリケータすなわち装置１０を皮膚１８上に載せて接着させ良好な電気的接触 をさせるように、へり部１６の下側には導電性の接着性材料３６が塗布される。

上記した構成により、大ざっばに言って、バッテリの一側から、外被１２、接着 性材料３８、皮膚１８、微孔性膜２２、液溜め２４およびバッテリ２日にもどる 完全な電気的回路が形成される。

上記した構成によって形成される電気的回路のさらに詳細な説明のために、第３ 図が参照される。第３図では１回路が、第１図および第２図に示す構造に対応す る数字で概略的に示される。

バッテリ２８は、接点３２、外被１２および接着層３Ｂを介して皮１ｔｉ１８に 接続されるやバッテリ２８の他側は、接点２Ｂ。

液溜め２４および膜２２を介して皮膚１８に接続されて回路を完成する。抵抗Ｒ ｅｆｔは、液溜め２４および膜２２とともに、皮膚１８、接着層３６、外被１２ 、バッテリ２８およびその接点２６および３２を含む完全な回路の実効抵抗を表 わす、このタイプのシステムでは、ねらいの一つは、薬剤が長い時間に亘ってゆ っくり注入するように極めて低い特定電流流れをつくり出すことである。膜２２ の下の皮膚表面の０．０００１Ａ　／　ｃｍ２　と低い電流流れは、特定の薬剤 の適用に選ばれる典型的な電流である。電流流れに対する皮膚の電気的抵抗は６ 〜９にΩのオーダであり、電気的接触が成される皮膚上の複数点間の距離とは大 ざっばに言って無関係である。これは、皮膚の電気的抵抗は大部分侵入に対する 抵抗であり、電流は電気的抵抗が極めて低い体内の液中を流れるからである。こ のように、指示される速度の電流流れをつくるためには、オームの法則により、 １．５ｖバツテリを使用する回路の合計抵抗は、貼付部の１平方センチにつき約 ３６０にΩとなる。この抵抗すなわち回路の実効抵抗Ｒｅｆ　ｆは、一つの構成 要素あるいはバッテリ抵抗、電極、外被材等を含む、第３図に示す回路の構成要 素の組み合わせの形につくることができる。

さらに、もし所望であれば、作用の全期間に亘って電流流れを一定に維持してお くために、定電流制限装置を導電体２Ｇ、あるいはそうするのが便利であると考 えられる回路の任意の他の部分と一体的におよびその一部として形成することが できる。

さらに、第４図に概略的に示すように、アプリケータ１０は、薬剤の注入が所定 時間後あるいは成る量の薬剤が投与された後停止することを確実にするための装 置を組み込むように設計することができる。これは、プログラマブル積分回路を 用いることによって、あるいは回路に逆メツキセル３８のような積分装置を挿入 することによって、達成することができる。当該技術で知られているように、セ ル３８は一対に電極から成り、この電極の一方の上には他方の電極に移すべき材 料の塗膜がある。もとの塗膜の厚さに基づいて所定時間が経過しあるいは供与す べき薬剤の所望量を表わす積分電流が流れた後、全メッキ材料が付着すると、内 部抵抗の大増加があり、電流の流れに実質的低下と薬剤移動に対する有効な停止 とを生じる。このような装置は、薬剤を適用する期間、あるいは上記したように 、供与すべき薬剤の量を予め定めておくために用いることができる。セル３８は 比較的高抵抗な装置であり、アプリケータ１０の作用に必要な高抵抗の多くを提 供することができる。

セル３８は、接点３２の一部としてつくることができ、あるいは接点３２と外被 材１４との間に挿入することができる。さらに、薬剤を受ける者に感触、感覚を 与えないように電流を徐々に流すための装設をつくることができる。

第１図〜第４図には、装置ｌＯの構造および回路内に組み込まれる液晶表示器（ ＬＣＤ）５０が示されている。

Ｌ　ＣＤ　５０は、装置１０の一定の規定された電流でのみ光の外観に変化を生 じる。すなわち、このような一定電流での完成回路によって、処方役ケ量の薬剤 が使用者に経皮的に投与され、ＬＣＤは、この薬剤投与の積極的表示をグーえる ように光表示をする。一定電流に不足を生じるような、（１）導電性へり部が皮 膚表面からゆるむような回路の断線、（２）使い尽くしたかあるいは欠陥のある バッテリ、あるいは（３）薬剤の涸渇の場合には、ＬＣＤは液晶表示変化を示し 、処方通りの薬剤が投与されていないことを使用者に知らせる。このようにして 、使用者には、薬剤が適切に投与されているか、あるいは薬剤が適切に投与され ていないかを明瞭で積極的な表示が与えられる。後の場合には、使用者はただ装 置を取り外１．て新しい装δを取り付ける。新しく取り付けられると同時に、新 しいＬＣＤは作動する。

これまで本発明はＬＣＤとの関係で記載されてきたが、発光ダイオード（ＬＥＤ ）もまた本発明の考慮内のことである。

表示器５０があることによって、皮膚１８、接着層３６、外被１２、バッテリ２ ８、表示器５０．接点３２および２６、満たされた溜め２４、膜２２抵抗Ｒｅｆ ｆにより完全な回路が形成される。

後に詳細に検討するように、薬剤投与状態を示すために、ディジタルまたはアナ ログのプログラマブルφコンピュータ表示器を使用してもよく、皮膚接点が失く なるとかバッテリが弱くなるとかのような不調の場合には、水装置は、可聴なあ るいは機械的な（振動）警告を患者に与える。このようなプログラマブルφコン ピュータ装置は、特に、第１２〜２１図に示すアプリケータに例示されているよ うな薬剤アプリケータに適用することができる。

第５図を参照すると、表示器５０のための他の実施例６０の拡大断面図が示され ている０表示器８０は導電性ポリマ上下層６１および６２から成る１層６１およ び６２は、非導電性ポリマの端キャップ（図示せず）とともに溜め６３を形成す る。上層６１は、後に明らかになる目的のために、少なくとも一つの透明部分を 持つか、あるいは全部透明である。溶液またはゲル８４の形の電気化学的に伝導 性のある届先性材料が溜め６３内に入れられる０層６１および６３に非導電性層 間を与えるように、一層のシリカ微粒子８５が溜め６３内に配設される。

電気的導線６６および６７が、それぞれバッテリおよび接点２４と回路を完成す るために設けられる。

電気化学的に届先性のある、あるいはエレクトロクロミック材料が、材料を通る 電流の通過により色または外観を変える。溜め６３には、本装置の透明な上層６ １を通して使用者により可視な色彩変化材料が満たされている。

適切な電気化学的届先性材料としては、たとえば、ラバリーらに１９７７年３月 ２２日に許可されたアメリカ合衆国特許第４，０１３，４１４号に開示されてい るイオン変化感応性表示染料がある、本発明の表示器に高度に極性のある状態を 設けることによって、上記のようなイオン変化感応表示器の染料色彩変化が検出 され、それによって薬剤が投与されていることを患者に知らせる。

変化により色彩応答または届先する化学的および／または染料材料について１本 装置の定電流を、変化を生じさせるために使用して表示器として作用させること も、本発明の考慮内のことである。上記染料材料の適当なものが、たとえばホフ らに対して１９８２年１２月　７日に許可されたアメリカ合衆国特許第４，３６ ２．１３４５号に開示されている。

アプリケータｌＯは、予め、種々のサイズおよび形状に形成され、プラスチック 製パウチ内にシールされ、保護ひもが露出側にかけられる。特定の適用例に対し て種々の薬剤を組み入れることができ、特定の電流流れ要求に合うようバッテリ を変えることができ、もちろん、名バッテリの電気的方向は特定の薬剤によって 定まる０本装置の使用に際しては、保護ひもを外し、アプリケータを、耳の背後 のような所望の皮膚上、または粘膜と接触させて置く。

電流流れと同時に薬剤移動が開始する。

ここに記載する発明を使用することにより、これまで不可能であったかあるいは 実用的でなかった、かなりの制御と正確さを以って長時間にわたって薬剤治療を 提供することが初めて可能となった０本発明を使用する治療のコストは、本発明 を広く使用することにより治療に好ましい経済的衝撃を与えるという効果により 充分に低減することができる０表示器は、体に装着する薬剤ディスペンサにおい てこれまで得ることのできなかった、積極的な保証を使用者に与える。

第６〜８図の実施例では、隆起部分７４と外周辺に沿ったへり部７５を有する外 被７２を有するアプリケータ７０が示されている。隆起部分７４内には、第１層 ７６、すなわち、薬剤が電気泳動および／または電気浸透作用により供給される 微孔性または半透性膜がある。第１〜２図に関連して先に特許したように、この 第１層は、薬剤の性質により、また薬剤がパッドまたは溜めにより支持されてい る場合には必ずしも必要ではない。

第２層は薬剤を収容する可撓性溜め７８（またはパッドまたは他の溜め）から成 る。溜め７８は漏れを防ぐが、薬剤移動が上記した保護システムのいずれか一方 または両方によるものであるときは、薬剤移動を許すべく多孔性を有している。

溜め７８の上の第３層は、その次の層であるバッテリ８２の一面の一部であって もよい延在接点８ｏである。接点８゜は第１〜２図について述べた接点２６と同 様のものであり、バー２テリ８２もまた先に述べたものと同様のものである。

バッテリ８２上の他の接点８４は接点８０と同様であり、バッテリ８２の反対側 に電気的に接続されている。外被７２は、アプリケータ７０の長方形形状を超え て突出かつ外方に延在するとともに導体８８により接点８４に電気的に接続され る、第３すなわちフィードバックまたは感知装置電極８６を含めて、アプリケー タ７０の金属を包んでいる。

絶縁材料９０は、隆起部分７４の側部と種々の層間の空間を満たし、第３すなわ ちフィードバック電極８６とその導線またはリード線８８を電気的回路の他の構 成要素から絶縁する。

第７〜８図に示すように、皮膚９０′を通って、へり部７５の下側に塗布されて いる導電性の接着“電極”材９２に接点が形成され、この結果アプリケータ装置 ７ｏは良好な電気的接触を以って皮膚９０′上の所定位置にしっかりと接着され る。このような構成により、バッテリ（接点）８２の一側から、外被７２．接着 剤Ｓ２、皮膚９０′、微孔性膜７６、液体溜め７日、パー２テリ（接点）８２に もどる完全な回路が形成される。信号をループ状に増幅器８４にフィードバック する第３電極８６は、薬剤要請を感知する制御プローグとして用いられる。この ような電極またはプローグは、適宜、たとえばイオン感応性の従来型のものであ り、特定の薬品を規制するために、体内または血液中の特定薬品を検出するよう その表面８７に適当な酸素を固着させている。この薬品は、たとえば、砂糖、イ ンシュリン、または、特定の薬品の要請を決定するために検出し。

たい他の任意の要素であってよい。このように、単純なフィードバック・ループ 回路により、発生された増幅信号は、要請型薬剤供給システムを達成するために 使用することができ、これによって薬剤投与は要請によって成る程度制御ができ るようになる。用いる酵素は、制御したい、体内の成る種の薬品の濃度を検出す ることができる。酵素検出および体内の特定薬品の検出により、電極プローグに 発生する電荷および信号は、薬剤投与を所望レベルに規制するために、アプリケ ータ・バッテリ回路に制御信号を与えるのに必要なだけさらに増幅される。

もちろん、電極はプローグにより測定された信号を受け、増幅し、発信するある 種の半導体および／または電界効果形トランジスタを組み込んでいる。

あるいは、検出装置８６は、皮膚または粘膜において直接または間接的に検出で きる種々の身体パラメータを検出することができるようにしてもよい、これらの 身体パラメータの例としては、皮膚温度、皮膚導電率、脈拍数、毛細管ダイア　 Ｌ／　−シー４　ｙ　（ｃａｐｉｌｌａｒｙ　ｄｉａｌａｔｉｏｎ）等がある。

第９図および第１θ図を参照すると、並設パッチまたは薬剤アプリケータ１００ 構造が皮膚１０２に固定されているきころが示されている。同図に示すように、 要素１０４Ａは第１電極を示し、エア・ギャップを含む適宜空間により第２電極 から隔離、分離されている。第６図に最もよく示されているように、ギャップは 、シリコーンのような不透過性非導電性の材料からつくることができる“堰″１ ０Ｂとして適宜示されている。堰１０６は電極の分離を維持するとともに、この ような堰または電極障壁手段の下または隣接する皮膚表面にたまる汗その他の湿 分により生じ得る、電極間の一切の“短絡”効果を排除することができるように 、皮膚に対してシールを与える。

要素１０８は第１図〜第２図の外被１２と同様の包被材である。もっとも、この 包被材は、電極またはバッテリ１１０および直列接続の定電流装ｇｌｌ１２　（ これは定電流ダイオードから適宜構成することもできる）が、リード線または導 線により、第１および第２電極上にそれぞれ配設される別個の導電性端子または フィルム要素１１４Ａおよび１１４　Ｂに適宜接続されるので、導電性である必 要はない、好ましい要素としては、炭化プラスチック箔または金属化マイラーの ような他の導電性フィルムからつくることができる。

第１および第２電極の底部に沿って配設される膜１１Ｂは、第１〜４図の要素２ ２のようにオプショナルであり、接着性および好ましくはゲル状性質を有する半 透性の微孔性膜要素から成る。

堰１０６は、好ましくは、膜１１６を超えて突出して、アプリケータ装置を形成 する分離電極間に有効な層状シールを形成するように形成される適当な不透過性 の絶縁材料である。このように、堰１０８は、薬剤、木等に対して不透過性であ るのみでなく、非導電性でもなければならない。

薬剤マトリックスまたは溜めから構成することもできる第２電極１０４Ｂは、微 孔性の下方膜１１Ｂと導電性要素１１４　Ｂ間に配設される。アプリケータ・パ ッチ１００の第１電極トには、低濃度の電解質溶液のような適宜の薬剤マトリッ クスまたは溜め１１８が無孔質膜１１６および好ましくは他の半透性の上方膜１ ２０間に配設され、他の（上方）高濃度薬剤マトリックスまたは溜め１２２を形 成する。パッチの第１電極のための上記構成により、最適薬剤投与に際して助け となる、予め定められた勾配の濃度と所望のｐＨの維持が容易になる。

本発明の電気的概要を示す第１１図において、数字１２４は、電源またはバッテ リ１１０により発生する電流流れを仮想線で示す、さらに、この図は、すべて、 類似の内部構造を有する“活性”電極または薬剤溜めである三つの別個の電極か ら成るさらに他のアプリケータ構造または改変例を概略的に示し、三つの電極は 数字１２６Ａ、１２６Ｂおよび１２８　Ｃにより識別される。

溜め１２６Ａから出てたとえば皮膚１０２に至る参考矢印Ａは電気浸透により薬 剤を経皮的に供給するのに用いられる。一方、溜め１２６Ｂおよび１２８　Ｃか ら出て皮膚１０２にそれぞれ至る参考矢印ＢおよびＣは、イオン泳動または電気 泳動により正イオンおよび負イオンをそれぞれ経皮的に供給するのに用いること ができる。

本発明の装置は、電気浸透、電気泳動およびイオン泳動のような、皮膚を通して 薬剤投与するための、いくつかのまたは全ての動電学的現象を用いることができ る。

電気侵透は液体を正電極から負電極へ排斥し、このような物質移動プロセスは薬 剤の濃度レベルにはさほど依存しないということも認識されるべきである。他方 、イオン泳動は正または負のいずれの電極でも起こり、一般には、制御されたｐ Ｈとともに低濃度および高希釈を必要とする。

したがって、−に記したように、第９〜１１図は異なる電極構造を示してはいる が、両側とも同様の構造であってもよく、したがって、図示のように、左側が不 活性電極であり右側が活性電極である場合と対照的に、両側とも“活性”電極か ら構成される。このようなアプリケータ構造によれば、−当部または両当部は、 パッチの一側でイオン泳動薬剤供与をし、他側で薬剤を電気侵透的に供与するこ とができる。さらに、複数の動電学的現象が同じ電極で同時にあるいは順次起こ るように、電気／化学的パラメータを構成および配置することができる。装置へ の電流の通過により、パッチ内および皮膚レベルの両方で物理的および化学的変 化が引き起こされるので、これらの変化により、薬剤供給の一方の動電学的機構 を禁止または不活性にし、かつ他方の動電学的現象を活性にすることができる。

このような物理的および化学的変化は、電流を変えることなく薬剤供与速度を時 間依存して変えるのに用いることができる。

第９図に明らかに示されているように、電極は、便宜上同寸および／または同形 に製造することができるけれども、必ずしも同サイズ（または同形）である必要 はない、同様に、底部の周辺要素１２８は第２図の要素３４と同様にアプリケー タの周辺まわりの粘着性シール境界部として作用するけれども、これらの電極お よびアプリケータ構造は、実際には、第１〜４図の装置のように本当の“へり” 領域または皮膚電極というものを組み入れてはいない。

上記した経皮薬剤アプリケータの本発明の特徴が、第１２図では分解斜視図で、 第１３図では斜視図で、ここでは説明のために手首１３２として示されている患 者の体に、ひもで取り付けるかまたは腕輪のようにつけて示されるコンピユータ 化された制御および取付はシステム１３０に組み込まれている。明確にするため に上下を逆にして発明を示している第１２図は、三つの部分を含んでいる：長く 延ばした薬剤アプリケータ１３４ニジステムの制御および電力要素を収容する時 計本体１３６；およびシステムを押さえつけるひも、特に、時計本体１３Ｇの一 対の両側にそれぞれ固着されるひもバックル部１３８とひもバックル溜め部１４ ０．アプリケータ１３４は説明すべき薬剤アプリケータシステムの部である。ア プリケータ１３４の上側は、時計本体１３６の底側とひもの部分１３８および１ ４０の底側に、アプリケータ１３４の上側から被覆裏打ちシート１４２を外すこ とにより露出する接着層１４１により取り外し自在に供給される。アプリケータ １３４の底側は、第１３図に示すように患者の皮膚１４４に密着に接着する。ア プリケータ１３４は時計本体１３６とそのひもの形に形成されている。第１２図 に示すように、ひもバックル部１３８は、バックル１４Ｂとバックル部の端に結 合された舌１４８とを有し、舌１４８はひもバックル溜め部１４０の一連の孔１ ５０の一つに挿入されるようになっている。第１４図および第＋５図は、時間の デジタル読み出しを表示する液晶表示器（ＬＣＤ）１５２を示している。

第１４図および第１５図は、時計本体１３６とアプリケータ１３４の内部形状を 示す０時計本体１３６の内部を最初に説明する０時計ケーシング１５４は、時計 本体１３６の上部に位置する表示ウィンドウ１５６と後述する他の孔を除いて、 時計本体１３Ｂを包んでいる。

上向きの液晶表示器（ＬＣＤ）１５２は、ウィンドウ１５６のすぐ下の時計本体 １３６の最上層を占め、コンピュータ構成要素１５８はＬ　ＣＤ　１５２のすぐ 下の層を占める。コンピュータ構成要素１５８には、アプリケータ・パッチ１３ ４に収容される薬剤の経皮的適用に関連する特別のプログラム指示を行なうよう になっているハードウェアのコンピュータ構成要素が含まれている。ボタン１７ ４および１７Ｂは、ひも部分が結合される側に結合する、時計本体１３Ｂの両側 の一方に取り付けられ、ボタン１７８と１８０は反対側に取り付けられる。ボタ ン１７４．１７８゜１７８．１８０は、コンピュータ構成要素１５８に含まれる プログラムを制御するようになっている。第１２図は、プラグ１６２のフォーク を受けるようになっている、制御ボタン１７４および１７Ｂに隣接する穴１６０ の配置を示す、プラグ１６２は、医者の事務所で用意されるプレプログラム争シ ステム（図示せず）に結合されている０時計のバッテリ１８４は、コンピュータ 構成要素層１５８のすぐ下の層に置かれている。アプリケータのバッテリ１６６ は時計バッテリのすぐ下の層に置かれている。アプリケータのバッテリ１６６は 、アプリケーターパッチ１３４と関連せしめられて、今説明しようとしている薬 剤アプリケータ・システムを作動するための電力を供給する。フィードバック電 極１６８（第６〜８図に関連して先に述べたフィードバックまたは検出器電極８ ６のような）は、アプリケータのバッテリ１６６のすぐ下で、時計本体１３６の 中央に適宜配設される０時計ケーシング１５４の底に形成された孔により、アプ リケータのバッテリＩＨに対する電気的接触のアクセスが与えられる。

第１５図に示すように、薬剤アプリケータは対向する正負のアプリケータ・パッ チ１８２Ａおよび１８２　Ｂを含み、これらは、それぞれ、図示のように、アプ リケータのバッテリＩＨの正、負側に、記載の方法で、それぞれ電気的に接続さ れることによって、正負電極の機爺な行なう、第１４図に最もよく示されている ように、二つの別個の薬剤パウチ１８６Ａおよび１８８　Ｂは、アプリケータ１ ３４の正負パッチ１８２Ａおよび１８２　Ｂに、それぞれひも状被覆手段１３８ および１４０を有している。アプリケータ１３４の真中の非導電性の中性部分１ ８０は、正負パー、チ１８２Ａと１８２Ｂとを分離している。正負溜め１８６　 Ａおよび１８６Ｂには、それぞれ、特定の１または複数の薬剤の高濃度上層１９ ２Ａおよび１９２Ｂと同じｌまたは複数の薬剤の低濃度下層１９４および１９４ がある。溜め１８６Ａおよび１８８　Ｂはそれぞれ異なる薬剤を収容してもよく 、それぞれ同じ薬剤を収容してもよい、また、薬剤をパッチのうち一方にのみ収 容して、他方のパー２チに、薬剤パッチと逆の電荷の電極として作用する非薬剤 性質を収容させてもよい、上層１９２Ａおよび１９２Ｂは、それぞれ、半透性膜 １９６Ａおよび１９６Ｂにより下層１８４Ａおよび１９４Ｂと分離されている。

パッチ１８２　Ａおよび１８２Ｂの下部は。

第１図および第２図に関して先に述べた膜２２と同様の微孔性または半透性膜１ ９８Ａおよび１９８Ｂであり、これを通って、薬剤が移動して皮膚１４４を通っ て吸収される。

可撓性の導電性層２００Ａおよび２ＱＱ　Ｂは、それぞれ。

正負溜め１８６Ａおよび１８６Ｂと、プログラマブル・コントローラまたはコン ピュータ１５８の正負端子との間に延在する。導電性層２００Ａおよび２００Ｂ は、それぞれ、好ましくは、下層１９４　Ａおよび１９４　Ｂの概ね中はどに配 設され、その溜め１８６Ａおよび１８６Ｂからの正負電極位置から中立または中 央部ＩＨまで延在する。中立部１９０にある高導電性のコネクタ２０４Ａおよび ２０４Ｂは、それぞれ１時計ケーシング１５４の頂部に埋設された導線２０６Ａ および２０６Ｂにより、メツシュＪｉ２００　Ａおよび２００Ｂの内端をプログ ラマブル瞥コンピュータ１５Ｂの正負端子に接続する。

アプリケータ・システムは、負溜め１８ｆＩ　Ｂ内に負イオン薬剤を収容し、正 溜め１８６Ａ内に、電気侵透により作用する正イオン薬剤または中性イオン薬剤 を収容することができる。導電性層２００Ａおよび２００Ｂは、好まｌ、　＜ら れた導電性の炭素繊維からできている。あるいは、可撓性層２００Ａおよび２０ ０Ｂは、導電性の炭素粒子を添加した可撓性の導電性ストランドからつくられる 。アプリケータのバッテリ１６Ｂ、プログラマブル争コンピュータ１５８、導電 性メツシュ層２００Ａ、膜１９６Ａ、溜め１８６Ａ、患者の皮膚１４４、膜１９ ＧＢ、溜め１８２Ｂ、導電性メツシュ層２００Ｂ、コネクタ２０４Ｂ、導線２０ ｆｔ　Ｂ、コンピュータ１５８、およびアプリケータ・バッテリ１６Ｂの他端子 に至る電気的回路が、このようにして形成される。バッテリ１６４および１６Ｂ とコンピュータ１５８との間の接続は図示を簡単にするために示されていない、 負側溜め１８６Ｂに負にイオン化した薬剤が供給されると、イオン泳動作用によ り、薬剤は負側電荷から患者の皮膚１４４に反発される。

正側パッチ１８６Ａが正にイオン化した薬剤の供給を受けると、イオン泳動作用 により、薬剤は正側から患者の皮膚１４４を通って反発される。あるいは、正側 溜め１８８　Ａは、電気浸透作用により薬剤が患者の皮膚１４４中に移動するよ うに、中性薬剤を供給することもできる。

不透過性のシール層２０２Ａおよび２０２Ｂは、それぞれ、高濃度の溜め薬剤１ ９２ＡｆＪよび１８２Ｂを部分的に包むように、パッチ１８２Ａおよび１８２　 Ｂの上面および外側と縁部（第１５図には図示せず）にわたって延在する９層２ ０２Ａおよび２０２Ｂは、非導電性中央部ＩＨおよび半透性底膜１９８Ａおよび １９８Ｂに供給し、薬剤溜め１８６Ａおよび１８８　Ｂを完全に包む、接着層１ ４１は、接着材（図示せず）により、シール層２０２Ａおよび２０２Ｂと非導電 性中性部１９０の上側に固着され、ストラップ被覆部１３８および１４０と時計 ケーシング１５４の下側にさらに固着される０時計本体１３Ｂとストラップ部１ ３８および１４０は１時計本体１３６が再使用可能なように、アプリケータ１３ ４から取り外すことができる。

第３の、またはフィードバック検出器１６８は、第１５図に最もよく概略的に示 されているように、プログラムプル・コンピュータ１５８と電気的に接触してい る。第１６図に見られるように、リード線２０８Ａおよび２０８Ｂは、正側パッ チ１８２　Ａおよび負側パッチ１８２Ｂをバッテリ１６Ｂおよびプログラマブル 会コンピュータ１５８（第１６図では電流調整器２１０およびプログラマ２１２ としてのそれぞれ正負側に電気的に接続する。リード線２１６は第３のフィード バック検出器１８Ｂをプログラマブル・コンピュータ２１２に接続する。電源ま たはバッテリ１６６からの電流は、リード線２０８Ａ、薬剤溜め１８２Ａ、皮膚 １４４、薬剤溜め１８２　Ｂ、リード線２０８Ｂ、プログラマブル・コントロー ラ２１２、電流調整器２１０を通ってバッテリ１６１３にもどる。検出器１６８ は皮膚制御部２１８と有している。接点３’ｊ’２１８は、患者の皮膚変化を検 出する、たとえばｐＨセンサまたはイオン感応電極であってよい０層２１８は、 検出した変化を第３電極１６８に送る能力を持って、皮膚１４４の表面の化学的 または物理的変化を検出することができる。第３電極１６８は、ループ信号をリ ード線２１Ｂを介してプログラマブル・コンピュータまたはコントローラ２１２ にフィードバックする。薬剤要請を検知し、この要請をコントローラに信号する ことは、フィードバック検出器１６８の主要な機能である。検出器１６８は好ま しくはイオン感応性であり、層２１８には、体内または血液中で規制させるべき 特定の薬品を検出する適当な酵素を設けることができる。砂糖およびインシュリ ンは、規制されるべき典型的な薬品の例である。

第１７図は、第１２〜１６図に示すシステムに対する他の実施例を示す電気的線 図である。第１７図に示すように、アプリケータ壷システム２２０には、アプリ ケータやシステム１３０に関連して上記した被覆ストラップ手段１３８および１ ４０と時計本体１３Ｂと同様のストラップおよびコンピユータ化時計本体が取り 付けられている。システム２２０は、第１６図を参照して先に述べたパッチ１８ ２Ａと同様の正側バー７チ内に配設された正側薬剤溜め２２６Ａへの正リード線 ２２４　Ａを有するアプリケータ・バッテリ２２２を含んでいる。パッチ２２６ Ａは患者の皮膚２３０と接触している。システム２２０はさらに、一つではなく 三つの別個の溜めがパッチ内に配設されている点を除いて、第１６図を参照して 先に述べたパー２チ１８２　Ｂと類似の負側パッチ内に、相互に並列関係で配設 された三つの負側溜め２２８Ｂ＋、２２８Ｂｚ、２２［ｉＢ３への負側リード線 ２２４Ｂを含んでいる。各溜め２２６Ａ、２２６Ｂ１，２２８８２および２２８ Ｂ３は、患者の薬剤の必要に応じて別の薬剤を収容することができる。薬剤溜め 選択スイッチ２３０は、内蔵プログラマブル拳コンピュータ・マイクロプロセッ サにより、プラグ１６２（第１２図）を経由して外部のプログラマによっである いは導電性バスまたはスイッチ作動要素３６９および／または３７１を経由して 第２１図に示す、予めコード化された使い捨て薬剤溜めによって予めブログンム 化されたように、薬剤溜め２２［ｉＢ＋、２２６Ｂ２または２２６Ｂ３へのリー ド線２２４Ｂからリード線２３２Ｂ＋、２３２Ｂ２．２３２Ｂ３のうちの一つへ コントロールすることができる。

スイッチ２３０は、三つの別個のフィードバック検出器２３４．２３６オよび２ ３８によりモニタされたような体の要求に従って、時計本体内のコンピュータ機 構からのプログラム化入力により制御される。フィードバック検出器２３４．２ ３６および２３８は、それぞれ、前述のフィードバック検出器に類似し、アプリ ケータ・システム１３Ｇの中立部１９０に類似するシステムの中立部に置かれる 。検出器２３４．２３６および２３８は、溜め２２８Ｂ＋、２２６Ｂ２および２ ２６８３中の薬剤に対する皮膚変化に対して感応する。フィードバック検出器選 択スイッチ２４０は、システム２２０）時計本体中に配設され、プログラマブル ・コンピュータまたはコントローラ２５０の一部となっている。スイッチ２３０ は同じプログラマブル・コンピュータ・マククロプロセッサにより制御されて、 リード線２２４Ｂから、フィードバック検出器２３４．２３６または２３８への リード線２４２゜２４４または２４Ｂのうちの一つへ電気的バスを選択する。

選択スイッチ２４０は、好ましくは、選択スイッチ２３０を作動して選択された 薬剤溜めを活性化すると、フィードバック電極検出器に対する適当なパスへ自動 的に切り換えられる。２４８で示されるプログラマブル電流制御源およびコント ローラ２５０は、アプリケータ・バッテリ２２２のリード線２２４Ｂ上に直列に 置かれる。

第１８図は、裏打ちシー）　１４２の剥離により露出する接着層１４１の代わり として、第１２〜１５図に示す時計本体１３６および被覆ストラップ部１３８． １４０およびアプリケータ１３４の間のコネクタを示す、ここでは、時計本体１ ３Ｂおよびストラップ部１３８，１４０（図示せず）の底部には、スナツグ−ア ンド−フック・コネクタの一層２５０が設けられ、アプリケータ１３４の上面に はスナ７グーアンドーフックΦコネクタの他層２５２が設けられる。このような 結合手段は、あるいは、たとえばボタン、スナップとめ装置、磁石等の任意の従 来のファスナから構成してもよい、好ましくは、“ヴエルクロ（Ｖｅｌｃｒｏ） ”タイプのファスナが便利である（米国ヴエルクロ・コーポレイションの商標） 。

第１９図は本発用の二つの実施例を示す。一方の実施例（時計本体２８２の左側 に示される）では、アプリケータΦシステム２６０は、時計本体２６２と、時計 本体２６２の時計ケーシングと一体的な第１ひも一バッチ組み合わせ２６４Ａと を含む；第２の実施例（右側に示される）は。

上方ステップどめコネクタ２７０により時計本体２６２に取り外し自在に取り付 けられるひも−パツチ組み合わせ２６４Ｂを示１．いずれの実施例においても、 ひも組み合わせ２６４Ａおよび２６４Ｂは、その上面が可撓性の不透過性外被２ ７４Ａおよび２７４Ｂにより、その底面が、患者の皮膚２７８に接触する透過性 の下方［２７６Ａおよび２７Ｇ　Ｂにより包まれている。可撓性外被２７４Ａお よび２７４Ｂはひもとして機能するようになっている０組み合わせ２６４Ｂ実施 例では、アプリケータ・バッテリ２７８は、バッテリ２７９の正側から、内部リ ード線に電気的に接続される時計本体２６２内に取り外し自在に配設されるコネ クタ２８４への絶縁電気リード線２８２とともに、取り換え可能なパッチ２６４ Ｂ内に配置される。電気的ソケット２８４は、時計本体２６２に取り付けられる プログラマブル・コンピュータ２８０に内部的に接続される。任意に、他のバッ テリ（図示せず）を、コンピュータ２８０への電力を維持するために時計ケース 内に設けてもよい、コンピュータ２８０は、好ましくは、アプリケータが再充填 中あるいは組み合わせ２６４が取り換え中の不使用時における停止時間に、コン ピュータ・メモリおよびデータを維持するコンピュータ・バッテリを持っている 。この同じバッテリを、アプリケータ自体に内蔵バッテリを持つかまたは持たな いで形成するとかできる組み合わせ２６４Ａ実施例に必要な電力を与えるのに、 使用することができる。

濃縮薬剤を収容する上方溜め２９０Ａおよび２９０Ｂと、希釈薬剤を収容する下 方溜め２９２Ａおよび２９２Ｂは、それぞれ、パッチ組み合わせ２８４Ａおよび ２６４Ｂに配設することができる。半透性膜２９４Ａおよび２９４Ｂは、それぞ れ、−上方および下方溜め２８０Ａおよび２９０Ｂと上方および下方溜め２８２ Ａおよび２９２Ｂを分離する。細長い可撓性の導電性層２９６Ａおよび２８６Ｂ は、下方溜め２９２Ａおよび２９２Ｂの真中部分にあるパッチ組み合わせ２６４ Ａおよび２６４Ｂ内に配設される。導電性層２９６Ａおよび２９６Ｂは、好まし くは、構成および配置において、先に述べたメツシュ層２００Ａおよび２００Ｂ と類似している。

パッチ組み合わせ２６４Ａは、下方膜２７６Ａを通り皮膚２７８を通って、下方 膜２７６Ｂを通って負に荷電するパッチ２６４Ｂに流れる電流により正に荷電し 、パッチ組み合わせ２６４Ｂを負に荷電してもよい、電流２８８は矢印線で示さ れる。パッチ組み合わせ２６４Ａおよび２６４Ｂは、システムの正負電極として 作用する。

第３のフィードバック検出器３００は、皮膚２７８と接触する接点層３０２を持 つ時計本体２８２に配設され、皮膚の化学的パラメータが時計本体２６２中のコ ンピュータ２８０にリード線３０１により送られる。フィードバック検出器３０ ０はフィードバック検出器１６８と類似であり、第１６図に示すコントローラ１ ２と同様のコントローラ（図示せず）を有している。

アプリケータ舎バッテリ２７９とともに第２のひも／パッチ２６４Ｂは取り換え 可能で使い捨て可能であり、一方時計本体を有する第１のひも／パッチ２６４Ａ は、ひも２７４Ａに接着剤により取り付けられる他の薬剤溜めにより補充可使で ある。第１のひも／バッチ２６４Ａは、もちろん溜め部分なしで、アプリケータ ・バッテリ２８０により発生する回路を完成するための単純な正電極を持つよう 形成することもできる。第１９図に示される時計本体２６２は、アプリケータ・ バッテリ２７９を取り換え可能なパッチ実施例２６４Ｂの置く点を除いて、第１ ２〜１５図に示す時計本体１３６と同様の特徴を持っている０時計本体２６２は またＬ　ＣＤ　３０８を持っている。

第１９図の全電気的構成要素は、２８４または２８８（ひも組み合わせ２６４Ａ と同様に）と同様の適宜導体により、中央に配置されるコンピュータ２８０に接 続される。同様に、２８４Ａ実施例の取り換え可能な薬剤溜めおよび電極におい て、“パッチ”には、ひも２７４Ａと不透過性被覆手段２８５との間に適当な接 着剤塗膜（図示せず）が設けられる。

第２０図は、使い捨てひも／バッチ２８４Ｂを時計本体２６２に取り外し可箭に 固着するため、第１９図を参照して述べたスナップとめコネクタの代替コネクタ 装置を示す、ひも／パッチ３６４　Ｂ　（図示せず）の内側に結合した単一の偏 平取り付は要素３１４は１時計本体２６２の側部に形成された偏平凹部３１Ｂ内 に付勢されて滑り込むようになっている。対向する突起３１Ｂが四部３１Ｇ内に 設けられ、付勢可能な端部３２２と、係止のための切り込み３２４のところで係 合し、ひも／パッチ２６４Ｂは時計２６２に取り外し可能に固着される。コネク タのばね力あるいは付勢作用を克服できるだけの力で３１４を横方向からしぼり ながら、要素３１４を四部から引っばり出すことによっ凹部２８４は接続リード 線２８２のためのものであり、他の同様の四部が他の電気的接続のために設けら れる。

第２１図は、補充可能なアプリケータまたはパッチが時計本体内に配設される、 本発明の実施例を示す、バッチの溜めは、詰め替え可能であるか、あるいは時計 本体内に配設することができる廃棄カートリッジの一部であってよい。

アプリケーターシステム３４０には、ＬＣＤ３４３を有する時計本体３４２と、 第１５図に示した実施例に関して記載したコンピュータ１５８およびコンピュー タ・バッテリＩＨに作用が類似するコンピュータ組立体およびコンピュータ・バ ッテリ（いずれも図示せず）とが設けられる０時計本体３４２は、説明の都合上 円筒形として示されているが、他の任意の形状、たとえば、先に述べた実施例で 示されているような正方形または長方形であってもよい、薬剤溜め３４４は、患 者の皮膚３５０と接触する微孔性膜３４８を有している。溜め３４４内に収容さ れる薬剤は、本明細書において先に述べたように、患者の皮膚３５０を通って供 給される。溜め３４４は、概ね第１−１１図の実施例と同様の、種々の形状に形 成することができる。溜め３４４は、外被３５２と、皮膚３５０と接触する。外 方に延在する円形の下方ヘリ部あるいは導電性フランジ部３５４とを有している 。アプリケーターシステム３５Ｂは、溜め３４４にわたって時計本体３４２内に 配設される。

アプリケータ・バッテリ３５６は５反対向きの上および底電気接点層３５８およ び３６０を有する。第１図の接着剤３６のような、フランジ部３５４の外ヘリの 下の導電性の接着層（図示せず）が、仮想線３Ｂ４により示されている電流が半 透性薬剤溜め膜３４８、皮膚３５０およびフランジ３５４から流れるように設け られている。もちろん、本発明のこの実施例において、第１５図について本明細 書で述べたように、薬剤供給を制御するために同様の方法で、プログラマブル・ コンピュータ（図示せず）および電流調整手段を用いてもよい。

第２１図に示すように、′縁付き帽子形状”の組立体を時計本体３４２の底から 、カートリッジの方法で取り外すことができる。フランジ部３５４は、時計本体 に作用的関係で装着される時には時計本体３４２の底壁となる。電流３６４は、 膜３４８を皮Ｆｆｉ３５０に置くと同時に流れる。カートリフジは、たとえばフ ランジ部３５４の周辺に設けたつめのような種々の手段により、あるいはスナッ プどめ型コネクタにより、時計本体に適宜固着することができる。ひも３６６お よび３６８は１図示のように時計本体３４２と一体的であってもよく、時計本体 に別個に取り付けることもできる。溜め３４４の上壁面から上方に延在するスイ ッチ作動カム３６９は、時計本体の複数の四部と合うようになっており、プログ ラム化された応答がプログラマブル・コンピュータ内で作動される。スイッチ作 動カム３６９の位置は、溜め３４４内に収容される薬剤のタイプにより予め定め られている。あるいは、溜め３４４の正面に適宜設けられた導電性のバー・コー ド３７１を用いて、溜め内に収容される薬剤に従ってプログラム化された応答を 作動させることができる。

溜めから薬剤を補充するための他の実施例には、第２１図において仮想線で示さ れているように、細長い充填チューブ３７０が含まれる。上面３７２はＬ　ＣＤ 　３４３を有している。充填チューブ３７０は、溜め３４４中で涸渇した薬剤の 詰め科え物を容れる、仮想線で示す注射器３７８０針によって侵入可能なゴムま たは類似の物質でできているセルフ・シールタイプの上部カバー３７８を持って いる。

時計本体に含まれるプログラマブル・コンピュータと組み合わせ可能なモニタ装 置の一例は、第１４図に示すような心臓モニタ装置３８Ｑであってよい、このよ うな装置は、たとえばジョガーの時計が、心拍数（脈拍）を図るためにＬＥＤや フォトトランジスタを用い、皮膚温度を測るためにサーミスタを用いることがで きるという点において、周知であり、古いものである。第１４図に示すように、 発光ダイオード（ＬＥＤ）３８２は、アプリケータ１００の中立部１９０に形成 された垂直光チューブ３８４の上に、時計本体１３６内に配設される。チューブ の底部開口３８６は患者の皮膚１４４と直接接触し、皮膚から反射する光がホト セル（図示せず）により計測され、反射光の変化が、脈拍数を演算するのに用い られる。

緩衝剤は、系内の酸を中性化することにより溶液または混合液中のｐＨを所定範 囲内に維持する。薬剤の吸収速度はＰＨのレベルに依存する；もし系が完全に酸 性になってしまうと、薬剤は吸収されなくなる。さらに、電極および皮膚でのよ うなインタフェースを電流が通る時には、インタフェースで電解液は酸と塩基に 分解する。

電流だけでｐＨを変えることができるが、その効果は、吸収速度を促しあるいは 妨げることができる。したがって、薬剤溜めあるいは皮膚インタフェースにおけ る緩衝剤は、本明細書で検討している薬剤吸収システムを実際に機能させるため に望ましい、一つの緩衝剤が消費し尽された時にも一つの緩衝剤が作用し始める ためには、系に２以上の緩衝剤が必要である。

少なくとも一つの薬剤を有する薬剤溜めと、動電学的現象により皮膚を通して薬 剤の物質移動を行なわせるための電源を有する、複数の電極とを罰えた、本発明 の動電学的経皮薬剤アプリケータによれば、最適薬剤供給速度のためのＰＨを維 持することができるのは、薬剤溜めと皮膚インタフェースとに関連せしめられた 公知の緩衝手段である。さらに、電流の流れにより所定量の緩衝手段が消費し尽 されると、薬剤溜め中および皮膚インタフェースにおけるＰＨ環境は変化し、こ の変化によって薬剤供給速度が変化する。このような変化は、薬剤供給速度の増 加および減少あるいは終了のいずれかであることができる。

さらに、他の薬剤および他の従来の緩衝剤または手段が溜め中にあると、これら の付加的な緩衝剤は、第１、第２等が使い尽されると同時に、溜め中の所定ＰＨ により活性となる。このようにして、緩衝剤のそれぞれが、薬剤溜め中のｐＨの 特定範囲にわたって活性化または不活性化となるようになっている。木発…の他 の改変例では、ｐＨ指示染料がアプリケータ内に用いられ、この染料はアプリケ ータ内の各ｐＨレベルで種々の色彩を示すことができる。アプリケータ内の透明 カバー（第５図におけるｅｌ）または適当なウィンドウ（第１図における５゜の ような）により、アプリケータの活性およびどの薬剤がある任意の時に皮膚を通 して供給されているかのみならず、薬剤アプリケータを皮膚から取り外す蒔期を も順次示す色彩を透視することができる。この点については、適当な色彩基準領 域が周辺（設けることのできる適当なウィンドウのすぐ近傍）部分またはこのよ うなウィンドウの縁に沿って設けられ、表示器の染料の色彩変化を色彩基準領域 と比較して、少なくとも、取り外しが必要となるまでに残っている時間およびど の薬剤がその瞬間に投与されているかを信号する。もちろん、ウィンドウは図示 のように丸である必要はなく、長方形、楕円、正方形等の任意の形状であってよ い、上記の領域はカラー・バー・チャートのようなものである。

緩衝剤の他の利点は、インタフェースにおける皮膚のｐＨ範囲を、この皮膚イン タフェースにおいて生じるＰＨ変化を制限することによって、人間の皮膚を刺激 しない所定範囲内にとどまらせることである。

取付は手段は、つぎの構造には限定されないが、これを含めて任意の適宜構成の 形をとることができる：ヘッドバンド、アームまたはレッグ・バンド、腕輪また は時計のひも、体のベルト等、アプリケータは取付は手段と皮膚または粘膜間に 配設されるが、他の構成としては。

膣または人間の体腔に使用されるタンポン状挿入物または同様の装置がある。こ のような構成によれば、アプリケータ手段は、コア状要素（これは装置の要素の いくつかを含んでよい）に取り外し自在にあるいは永久的に取り付けてもよく、 アプリケータ手段そのものが実際にコアの回りに配設されあるいは包まれてもよ い。

本発明は、明確さと理解のために図示および例示により説明してきたが、もちろ ん、つぎの請求の範囲に記載される発明の範囲から逸脱することなく、形状、詳 細および部品の配列において種々の変更および改変を行なうことができる。

ＦＩＧ、／ ＦＩＧ、２０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．つぎの構成要件から成る、少なくとも一つの薬剤を皮膚等を通して血液流れ 中に供給するために生体に取り付けるための経皮薬剤アプリケータ： 上記薬剤の物理／化学的物質移動により上記薬剤を上記皮膚を通して供給するた めに、上記薬剤を収容する少なくとも一つの薬剤溜めを有するアプリケータ手段 ；該アプリケータ手段を保持するために上記生体に取り外し可能に取り付けられ る取付け手段；上記アプリケータ手段は上記取付け手段に取り外し可能に供給さ れる；上記アプリケータ手段用として該アプリケータ手段に関連づけられる電力 手段； 皮膚を通って上記アプリケータ手段との間に電気的回路が形成される、上記電力 手段から受け取った電力を上記アプリケータ手段に送る回路手段；および上記取 付け手段に関連せしめられて、上記薬剤に関するプログラム指示を受けるととも に上記薬剤に関する信号および上記プログラム指示を上記電力手段に送って、電 力の発生と上記薬剤の上記皮膚を通しての供与を規制するためのコンピュータ手 段。 ２．上記取付け手段に関連せしめられて、モニタされる皮膚一体変化に関する信 号を上記コンピュータ手段に送るための検出手段をさらに含み、上記電力手段が 上記コンピュータ手段により送られる信号により規制される請求の範囲第１項に 記載の経皮薬剤アプリケータ。 ３．上記薬剤溜めが上記取付け手段と同一の広がりを有している請求の範囲第１ 項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ４．延在する、第１および第２の隔離配置された可撓性電極をさらに含み、上記 第１電極が上記少なくとも一つの薬剤溜め内に配設され、上記第２電極が上記皮 膚と電気的に連絡する請求の範囲第１項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ５．上記第１電極と上記コンピュータ手段間に第１電気的接続を、上記コンピュ ータ手段と上記第２電極間に第２電気的接続を有する請求の範囲第４項に記載の 経皮薬剤アプリケータ。 ６．上記少なくとも一つの薬剤溜めが導電性であり上記皮膚と接触するとともに 上記薬剤の通過に対して透過性である導電性表面を有している請求の範囲第５項 に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ７．上記少なくとも一つの薬剤溜めが薬剤濃度の高低領域から成る請求の範囲第 １項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ８．薬剤濃度の上記領域が、上記薬剤の通過に対して半透性である導電性膜によ る分離されている請求の範囲第７項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ９．上記少なくとも一つの薬剤溜めから隔離した他の薬剤溜めを含み、上記第２ の可撓性電極が上記他の薬剤溜め内に配設される請求の範囲第６項に記載の経皮 薬剤アプリケータ。 １０．上記皮膚と上記アプリケータ手段との間に適切な電気的接触を雄持するた めの手段を含む請求の範囲第１項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 １１．上記手段が導電性接着剤である請求の範囲第１０項に記載の経皮薬剤アプ リケータ。 １２．上記手段が、上記皮膚と上記アプリケータ手段との間に適切な電気的制御 を維持することができる、上記取付け手段内のバイアス要素である請求の範囲第 １０項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 １３．上記取付け手段に関連せしめられ、上記皮膚における化学的および物理的 変化をモニタして、該変化に関する信号を上記コンピュータ手段に送るための検 出手段をさらに含み、上記アプリケータ手段および上記検出手段を上記取付け手 段に取り外し可能に固着するための接着手段をさらに含み、これによって、上記 第１および第２電極と上記コンピュータ手段、および上記検出手段と上記コンピ ュータ手段との間で電気的接続を維持する請求の範囲第４項に記載の経皮薬剤ア プリケータ。 １４．上記コンピュータ手段が、上記取付け手段に取り付け可能に関連せしめら れるケース内に配設される、コンピュータ構成要素、表示手段およびコンピュー タ電源を含み、コンピュータ構成要素が上記アプリケータ手段と電気的に接続さ れる請求の範囲第１項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 １５．上記取付け手段と関連せしめられて上記皮膚における化学的および物理的 変化をモニタし、該変化に関する信号を上記コンピュータ手段に送る検出手段を 含み、上記コンピュータ構成要素が上記検出手段と電気的に接続されている請求 の範囲第１４項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 １６．上記表示手段がＬＣＤである請求の範囲第１４項に記載の経皮薬剤アプリ ケータ。 １７．上記コンピュータ構成要素が時間をモニタする要素を含み、該時間が上記 ＬＣＤに表示される請求の範囲第１６項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 １８．上記コンピュータ構成要素は、薬剤供給速度について上記ＬＣＤにデータ を送る要素をさらに含み、上記ＬＣＤは上記電力手段により発生される電流の関 数として上記データを表示することができる請求の範囲第１６項に記載の経皮薬 剤アプリケータ。 １９．上記コンピュータ構成要素と上記電源との間に電気接続をさらに含み、上 記コンピュータ構成要素は上記電源により供給される電力を制御することができ る請求の範囲第１８項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ２０．上記皮膚における物理的および化学的変化を検出するための独立の検出手 段をさらに含み、上記コンピュータ手段に電気的に接続した請求の範囲第１項に 記載の経皮薬剤アプリケータ。 ２１．上記独立の検出手段が心臓モニタ装置を含み、上記心臓モニタ装置は皮膚 と接触する光チューブ手段と該光チューブ手段の上に配設されるＬＥＤとを含み 、該ＬＥＤは、上記チューブ手段を介して上記皮膚から上記ＬＥＤに反射された 光がホトセルにより維持され、かつ、反射光の変化が脈拍数を演算するのに使用 される上記コンピュータ手段に電気的に接続される請求の範囲第２０項に記載の 経皮薬剤アプリケータ。 ２２．上記取付け手段と上記アプリケータ手段は一体的な取付け手段とアプリケ ータ手段から成る請求の範囲第１項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ２３．上記一体的手段を上記コンピュータ手段に取り外し可能に固着する取り外 し可能なコネクタ手段をさらに含む請求の範囲第２２項に記載の経皮薬剤アプリ ケータ。 ２４．上記一体的手段が上記電源を含む請求の範囲第２３項に記載の経皮薬剤ア プリケータ。 ２５．上記一体的手段と上記コンピュータ手段との間に取り外し可能な電気的接 続手段をさらに含み、上記電力手段と上記回路手段との間の電気的接触を維持す る請求の範囲第２４項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ２８．上記取り外し可能なコネクタ手段が偏平凹部を形成する上記コンピュータ 手段を含み、偏平取付け要素が上記凹部内に摺動可能に受け入れられ、上記取付 け要素が一対の対向する付勢可能な端部を有するとともに一対の外部切り込みを 形成し、一対の対向する突起が上記凹部内に配置され、上記付勢可能な端部が、 上記凹部への挿入中に、使用者により付勢モードに押され、かつ、非付勢モード に解放されて、上記切り込みが上記突起のところで上記コンピュータ手段と係合 することができる請求の範囲第２５項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ２７．上記アプリケータ手段が上記コンピュータ手段と直接関連して取り付けら れる請求の範囲第１項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ２８．上記アプリケータ手段が上記コンピュータ手段と関連せしめられて配設さ れた充填チューブを含み、該チューブが両端を有し、一端が上記少なくとも一つ の薬剤溜めと液によりつながっており、他端が薬剤の詰め替えを受けることがで きるポート手段であり、これによって、上記少なくとも一つの溜めが上記充填チ ューブにより詰め替えすることができる請求の範囲第２７項に記載の経皮薬剤ア プリケータ。 ２９．上記少なくとも一つの薬剤溜めが取り外し可能に上記コンピュータ手段に 接続されている請求の範囲第２８項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ３０．上記コンピュータ手段内のプログラム化された資源を操作する、上記取り 外し可能な少なくとも一つの薬剤溜めに接続されるコンピュータ作動手段をさら に含む請求の範囲第２９項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ３１．上記少なくとも一つの薬剤溜めが、該少なくとも一つの薬剤溜め外表面を 被覆する導電性の被覆手段と、上記被覆手段に対して電気的に接続される導電性 のフランジ手段とを含む請求の範囲第３０項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ３２．上記取付け手段が時計ひもである請求の範囲第１項に記載の経皮薬剤アプ リケータ。 ３３．上記取付け手段がブラケットである請求の範囲第１項に記載の経皮薬剤ア プリケータ。 ３４．上記コンピュータ手段に接続された待機電力手段をさらに含み、上記アプ リケータ手段が再充填中または不使用中である停止時間に、上記コンピュータ手 段からデータおよび記憶が失われるのを防ぐ請求の範囲第１項に記載の経皮薬剤 アプリケータ。 ３５．患者の皮膚と薬剤溜めとの間のインタフェースにおいて上記皮膚に接着せ しめられて、所定時間の間薬剤供給を制御しかつ維持するようにされた動電学的 経皮薬剤アプリケータであって、 少なくとも一つの薬剤を有するとともに、動電学的現象により上記患者の皮膚を 通して上記薬剤の物質移動を行なうための複数の電極と電源とを有する薬剤溜め ；および 上記薬剤溜めの少なくとも一つおよび上記皮膚と上記薬剤溜め間のインタフェー スに関連せしめられた少なくとも一つの緩衝手段を含み； 上記少なくとも一つの緩衝剤が薬剤供与の最適速度のためのｐＨを維持すること ができる動電学的経皮薬剤アプリケータ。 ３８．上記少なくとも一つの緩衝手段が所定量設けられ、電流流れにより生じる 該少なくとも一つの緩衝手段が使い尽されると、上記薬剤溜めの上記少なくとも 一つと、皮膚および上記薬剤溜め間のインタフェースにおけるｐＨ環境が変化し ，この変化により、上記少なくとも一つの薬剤が供給されている速度を変える請 求の範囲第３５項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ３７．上記変化が薬剤供給速度の増加または減少のいずれかである請求の範囲第 ３６項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ３８．上記変化が上記薬剤供給の終了である請求の範囲第３６項に記載の経皮薬 剤アプリケータ。 ３９．上記薬剤溜めの上記少なくとも一つに他の薬剤および他の緩衝手段をさら に含み、上記他の緩衝手段が、上記少なくとも一つの緩衝手段の用尽により、上 記溜め内の所定ｐＨによって順次活性となる請求の範囲第３６項に記載の経皮薬 剤アプリケータ。 ４０．複数の緩衝手段と、上記薬剤溜めの上記少なくとも一つの中に複数の薬剤 をさらに含み、上記緩衝手段は、それぞれ、上記薬剤溜めの上記少なくとも一つ におけるｐＨの特定範囲で、活性化されあるいは非活性化されるようになってい る請求の範囲第３９項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ４１．種々のｐＨレベルで種々の色彩を示すことができる、上記経皮薬剤アプリ ケータ中のｐＨ表示染料を上記アプリケータ内にさらに含み、上記薬剤アプリケ ータが透明なウインドウを有し、上記色彩は上記ウインドウを通して見ることが でき、上記アプリケータの作用と、どの薬剤が任意の一時期に皮膚を通して供給 されているかを、上記薬剤アプリケータを上記皮膚から取り外す時期とともに順 次表示する請求の範囲第４０項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ４２．上記ウインドウに隣接する色彩基準領域をさらに含み、上記表示器の染料 の上記色彩変化を上記色彩基準領域と比較して、少なくとも、取外しが必要とな るまでの残り時間と、どの薬剤がその瞬間に投与されているかとを信号する請求 の範囲第４１項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ４３．上記ウインドウは、長方形、楕円または円形のいずれかの形状であり、上 記領域が上記ウインドウの周辺部分に隣接して配設される請求の範囲第４２項に 記載の経皮薬剤アプリケータ。 ４４．患者の皮膚と薬剤溜めとの間のインタフェースにおいて上記皮膚に接着せ しめられて、上記インタフェースにおける上記皮膚のｐＨ範囲を維持するように された動電学的経皮薬剤アプリケータであって、少なくとも一つの薬剤を有する とともに、動電学的現象により上記患者の皮膚を通して上記薬剤の物質移動を行 なうための複数の電極と電源とを有する薬剤溜め；および 上記インタフェースにおけるｐＨ変化を患者の皮膚に刺激を与えない範囲内に制 限するための、上記インタフェースにある少なくとも一つの緩衝手段；を含む動 電学的経皮薬剤アプリケータ。 ４５．上記信号が、故障、皮膚接点の喪失、弱い電力の場合における予告警告と して用いられる可聴または機械的警告を含んでいる請求の範囲第２項に記載の経 皮薬剤アプリケータ。 ４６．上記検出手段が、上記アプリケータを有する皮膚インフェースのところで 、同時的または直接的に、皮膚温度、皮膚導電性、脈拍数および毛細管ダイアレ ーションから成る群から取った少なくとも一つの身体パラメータを検出すること ができる請求の範囲第２項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ４７．上記アプリケータ手段が上記取付け手段と上記皮膚間に配設される請求の 範囲第１項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ４８．上記アプリケータ手段が、粘膜と接触させるために中央に配設される取付 け手段のまわりに配慮される請求の範囲第４７項に記載の経皮薬剤アプリケータ 。 ４９．上記取付け手段が上記アプリケータ手段に対して外にあって、手足または 体の他の部分のまわりに巻かれると、上記アプリケータ手段を概ね包被する請求 の範囲第４７項に記載の経皮薬剤アプリケータ。 ５０．上記電力手段に直列に接続される電流調整手段をさらに含み、定電流を与 える請求の範囲第１項に記載の経皮薬剤アプリケータ。