FI107372B

FI107372B - Device for administration of an active substance and for examination of the administration

Info

Publication number: FI107372B
Application number: FI990977A
Authority: FI
Inventors: Mats Sundell; Jouni Hirvonen; Kenneth Ekman; Kyoesti Kontturi; Marja Vuorio; Tarja Jaskari; Robert Peltonen
Original assignee: Novagent Oy
Priority date: 1999-04-29
Filing date: 1999-04-29
Publication date: 2001-07-31
Also published as: FI990977A; WO2000066216A1; AU3563500A; EP1173251A1; CA2368757A1; FI990977A0

Description

107372107372

LAITE VAIKUTTAVAN AINEEN ANNOSTELUUN JA ANNOSTELUN TUTKIMUKSEENAPPARATUS FOR ACTIVE SUBSTANCE DOSAGE AND DOSAGE RESEARCH

Keksinnön kohteena on iontoforeesiin perustuva, vaikuttavan aineen transdermaaliseen annosteluun tarkoitettu laite. Keksintö koskee myös iontoforeettista laitetta, joka on tarkoitettu vaikuttavan aineen annostelun, eli 5 vapautumistapahtuman tutkimiseen.The invention relates to a device for transdermal delivery of an active ingredient based on iontophoresis. The invention also relates to an iontophoretic device for investigating the delivery of the active ingredient, i.e. 5 release events.

Lääkkeiden transdermaalinen annostelu on vakiintunut antotapa monille lääkkeille. Transdermaalisen antotavan etuna pidetään yleisesti sillä aikaansaatua pitkäaikaista, tasaista ja kontrolloitua lääkeainepitoisuutta elimistössä.Transdermal drug delivery is an established route of administration for many drugs. The transdermal route of administration is generally considered to have the advantage of providing a sustained, steady and controlled drug concentration in the body.

10 Tällä antotavalla voidaan vähentää aineen sivuvaikutuksia ja käyttää vähemmän lääkeainetta. Myös maksan ja suolen seinämän aiheuttama metabolia vältetään annosteltaessa lääkkeitä ihon kautta.This mode of administration can reduce side effects of the agent and reduce the amount of drug used. Also, due to the metabolism of the liver and intestinal wall to avoid administering drugs through the skin.

Lääkkeen hallittu vapauttaminen on ratkaisevan tärkeää 15 tämäntyyppisisssä laitteissa. On esitetty ionivaihtoon perustuvia, ioninmuodossa olevien lääkkeiden vapauttamisjärjestelmiä. US-patentissa 4,692,462 kuvataan transdermaalista vapautuslaitetta, jossa lääkkeen kantajana toimii ionivaihtohartsi, joka kyllästettynä lääkkeellä ja 20 vapauttamiseen tarvittavan suolan kanssa on sekoitettu 7 geelimuotoiseen matriisiin. Kansainvälinen patenttihakemus- • · *** julkaisu WO 97/27844 kuvaa ionivaihtokantajaan perustuvaa * · · *·^* transdermaalista lääkkeen annostelujärjestelmää, jossa • · · V * ionivaihtoryhmät on oksastettu tekstiilikuituun.Controlled release of the drug is crucial in this type of device. Ion exchange drug delivery systems based on ion exchange have been described. U.S. Pat. No. 4,692,462 describes a transdermal delivery device in which a drug carrier acts as an ion exchange resin, impregnated with a drug and mixed with the release salt, in a 7 gel matrix. International Patent Application WO 97/27844 describes an ion exchange carrier * · · * · ^ * transdermal drug delivery system in which the ion exchange groups are grafted onto a textile fiber.

• · · ·/· · 25 Transdermaalisen annostelun ongelmana on lääkeaineiden :T: huono ihonläpäisevyys, etenkin lääkeaineen molekyylikoon ; kasvaessa. Eräs tapa tämän ongelman ratkaisemiseksi on i < < edesauttaa lääkeaineen kuljetusta ihon läpi sähkövirran ';· avulla. Tällöin puhutaan iontoforeesista, jonka «· · • 30 ratkaisevana etuna on se, että lääkeaineen läpäisy ihon : läpi määräytyy ensisijaisesti sähkövirran ja lääkeaineen fysikokemiallisten parametrien kautta.• · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · increases. One way to solve this problem is to facilitate the transport of the drug through the skin by an electric current; This is referred to as iontophoresis, the crucial advantage of which is that the permeation of the drug through the skin is primarily determined by the electrical current and the physico-chemical parameters of the drug.

2 1073722 107372

Iontoforeesiin ja lääkkeen transderxnaaliseen annosteluun perustuvia laitteita on kuvattu kirjallisuudessa.Devices based on iontophoresis and transdermal drug delivery have been described in the literature.

Yhteenveto laiteratkaisuista ja tähän antotapaan soveltuvista lääkkeistä on esitetty mm. artikkeleissa 5 Journal of Controlled Release Voi. 7, 1988, s. 1-24; Drug Design and Delivery Voi. 4, 1989, s.1-12 ja Journal of Pharmaceutical Sciences Voi. 78, 1989, No. 5, s. 376-383. Kansainvälisessä patenttihakemusjulkaisussa WO 97/47353 kuvataan transdermaalinen preparaatti, jossa ionivaihtajaan 10 sidotun ionimuodossa olevan lääkkeen vapauttamista edesautetaan sähkövirran avulla.A summary of the device solutions and drugs suitable for this mode of administration is given, e.g. in Articles 5 Journal of Controlled Release Vol. 7, 1988, pp. 1-24; Drug Design and Delivery Vol. 4, 1989, pp.1-12 and Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 78, 1989, no. 5, pp. 376-383. International Patent Application WO 97/47353 describes a transdermal preparation wherein the release of a drug in ionic form bound to an ion exchanger 10 is facilitated by an electric current.

Tarkan ja joka hetkessä hallittavissa olevan lääkeaineen läpäisyn t. vuon aikaansaaminen ei kuitenkaan ole yksinkertaista monista parametreistä johtuen.However, due to many parameters, it is not easy to obtain an accurate and instantaneous drug permeation t flux.

15 Tämän keksinnön tarkoituksena on aikaansaada iontoforeesiin ja ionivaihtoon perustuva laite ionimuodossa olevan lääkkeen annostelun tarkkuuden ja hallittavuuden parantamiseksi.It is an object of the present invention to provide a device based on iontophoresis and ion exchange for improving the accuracy and control of dosing of an ionic drug.

Keksinnön toinen tarkoitus on aikaansaada iontoforeesiin ja 20 ionivaihtoon perustuva laite lääkkeiden annostelun tutkimiseen. On tarkoitus aikaansaada tutkimuslaite, joka simuloi transdermaalista in vivo annostelua, ja jonka . . avulla voidaan selvittää kullekin lääkeaineelle sopivia »· · läpäisyparametreja ja siten lääkeainekohtaisesti räätälöidä 25 optimaalisia annostelulaitteita.Another object of the invention is to provide a device based on iontophoresis and ion exchange for investigating drug delivery. It is intended to provide a research device that simulates transdermal in vivo administration and which. . allows to determine the permeability parameters suitable for each drug and thus to tailor 25 optimal drug delivery devices for each drug.

• · e ... Keksinnön tunnusmerkit ilmenevät itsenäisistä • ♦ « • I · patenttivaatimuksista.The features of the invention are apparent from the independent claims.

• · · • · · :Keksintöä selostetaan seuraavassa viittaamalla oheisiin « « · · piirustuksiin, joissa • · · • · · • · • « « '···* 30 Kuvio 1 esittää keksinnön mukaista transdermaalista annostelulaitetta, 3 107372The invention will now be described with reference to the accompanying drawings, in which: Fig. 1 shows a transdermal delivery device according to the invention, 3 107372.

Kuvio 2 esittää keksinnön mukaista laitetta, joka on tarkoitettu vaikuttavan aineen vapautumistapa!! tuman tutkimiseen,Figure 2 illustrates a device according to the invention for use as an active ingredient release method !! to study the nucleus,

Kuvio 3 esittää keksinnön mukaisen laitteen avulla 5 luovutetun lääkemäärän ajan funktiona, jaFigure 3 shows the amount of drug delivered by the device 5 according to the invention as a function of time, and

Kuvio 4 esittää keksinnön mukaisen laitteen avulla luovutetun lääkemäärän ajan funktiona kahdelle ionivaihtajatilassa vallitsevalle elektrolyyttipitoisuudelle.Figure 4 shows the amount of drug delivered by the device of the invention as a function of time for the two electrolyte contents in the ion exchanger space.

10 Kuviossa 1 nähdään keksinnön mukainen iontoforeesiin perustuva, vaikuttavan aineen transdermaaliseen annosteluun tarkoitettu laite. Laite käsittää elektrodiparin 11, 12 ja elektrodien yhteydessä olevan tasavirtalähteen (ei näytetty kuviossa) ja kaksi kammiota 13 ja 14, jotka on eristetty 15 toisistaan eristeellä 17, joka tässä ratkaisussa myös toimii kammioiden tukirakenteena. Kummallakin kammiolla on huokoinen kalvo 15 vast. 16 yksilön ihoa vasten suunnatulla puolella. Ensimmäinen kammio 13 on jaettu kahteen osaan 13a ja 13b siten, että ensimmäinen osa 13a on yhteydessä 20 elektrodiin 11 ja toinen osa 13b on yhteydessä kalvoon 15, joka tulee kosketukseen yksilön ihon 20 kanssa. Osien 13a ja 13b välillä on ioneja (joko kationeja tai anioneja) selektiivisesti läpäisevä kalvo 18. Ensimmäinen osa 13a sisältää elektrolyyttiä ja toinen osa 13b sisältää . . 25 ionimuodossa olevaa vaikuttavaa ainetta sidottuna siinä • · · olevaan ionivaihta jaan.Figure 1 shows an iontophoresis device for transdermal delivery of an active agent according to the invention. The device comprises a pair of electrodes 11, 12 and a direct current source (not shown) connected to the electrodes, and two chambers 13 and 14, which are insulated 15 by a dielectric 17 which also serves as a support structure for the chambers. Each chamber has a porous membrane of 15 resp. 16 individuals face to face. The first chamber 13 is divided into two portions 13a and 13b such that the first portion 13a communicates with the electrode 11 and the second portion 13b communicates with the membrane 15 which contacts the skin 20 of the individual. Between portions 13a and 13b is a membrane 18 selectively permeable to ions (either cations or anions). The first portion 13a contains an electrolyte and the second portion 13b contains. . 25 active substances in ionic form bound to an ion exchange • · ·.

• · · • · · • « o• · · • · · • «o

Negatiivisesti tai positiivisesti varautuneet ionivaihto-ryhmät voivat olla kiinnitettyinä ionivaihtohartsiin tai • · · johonkin muuhun matriisiin. Suositeltavasti ne ovat • · « \ * 30 oksastettuja kuituun. Jos annosteltava lääke on kationi, • · <(· j käytetään negatiivisesti varautuneita ionivaihtoryhmiä eli kationivaihtajaa. Kalvo 18, joka erottaa kammion 13 osat 13a ja 13b toisistaan on riippuen siitä, onko annosteltava ‘..I lääke kationi vai anioni, joko kationeja tai anioneja ”* 35 selektiivisesti läpäisevä kalvo.Negatively or positively charged ion exchange groups may be attached to an ion exchange resin or other matrix. Preferably they are • · «\ * 30 grafted on the fiber. If the drug to be administered is a cation, negatively charged ion exchange groups, or cation exchangers, are used. The membrane 18 separating the portions 13a and 13b of chamber 13 is depending on whether the drug to be administered is a cation or anion, either cations or anions. '* 35 selectively permeable film.

4 1073724, 107372

Joskin kalvot 15 ja 16, jotka tulevat potilaan ihoa 20 vasten, voivat olla tavallisia huokoisia kalvoja, on kuitenkin suositeltavaa, että molemmat, riippuen siitä, onko annosteltava lääke kationi vai anioni, ovat joko 5 kationeja tai anioneja selektiivisesti läpäiseviä kalvoja.Although the membranes 15 and 16, which come against the skin 20 of the patient, may be regular porous membranes, it is however recommended that both, depending on whether the drug to be administered is a cation or anion, are either selective permeability membranes.

Kammion 13 ensimmäisessä osassa 13a oleva elektrolyytti voi olla liuosmuodossa. Vaihtoehtoisesti elektrolyyttiä voi olla kuivassa muodossa, jolloin elektrolyytti on aktivoitavissa osaan 13a lisättävän aktivaattorin (kuten 10 veden) avulla. Erillinen elektrolyyttivarasto voi myös olla järjestetty yhteydessä osan 13a kanssa.The electrolyte in the first portion 13a of the chamber 13 may be in solution form. Alternatively, the electrolyte may be in dry form, wherein the electrolyte may be activated by the addition of an activator (such as water) to the portion 13a. A separate electrolyte storage may also be provided in communication with part 13a.

Laitteen toiminta voidaan kuvata seuraavan esimerkin mukaisesti, joka koskee kationimuodossa olevan lääkkeen annostelua: 15 Elektrodi 11 on anodi ja 12 katodi. Elektrodit ovat esimerkiksi Ag vast. AgCl. Kammion 13 osassa 13a, jossa on elektrolyyttiä, esim. NaCl, aiheutetaan elektrodireaktiolla kationin selektiivinen kulkeutuminen kationiselektiivisen kalvon 18 läpi osaan 13b, jossa kationimuodossa oleva : " 20 lääkeaine on sidottu ionivaihtajaan. Osassa 13b on myös elektrolyyttiä (NaCl). Kammion osassa 13a on oltava tarpeeksi suuri ainemäärä suolaa riittävän kationivuon ja , o joissakin tapauksissa riittävän elektrodireaktion :*·*: aikaansaamiseksi tarpeeksi pitkäksi aikaa. Tarvittava 25 elektrolyytin ainemäärä on laskettavissa Faradayn lain perusteella. Kun anodi on hopeaa ja elektrolyytti NaCl ... syntyy elektrodireaktiolla hopeakloridia. Elektrodireaktio • · e on tällöin • · · ♦ ♦ ♦ : Ag(s) + Cl'(l)----> AgCl(s) + e • · • · · 30 Jos halutaan käyttää jotakin toista elektrodimateriaalia, • · esim. kaasuja kehittävää, on anioni anoditilassa eli *·*·* kammion osassa 13a (kloorin syntymisen estämiseksi) vaihdettava ja elektrodi on tehtävä huokoiseksi. Anodin 5 107372 ulkoilmaan suuntautuva pinta on suositeltavasti verhoiltava hydrofobisella, mikrohuokoisella membraanilla muodostuneiden kaasujen ulospäästämiseksi. Jos elektrodimateriaalina käytetään esim. platinaa tai 5 grafiittia, elektrodireaktio voi olla esimerkiksi 2H20---> 02 + 4H+ + 4e Tässä tapauksessa on myös huolehdittava anoditilan puskuroinnista, koska reaktio tuottaa monissa tapauksissa, elektrodimateriaalista johtuen, protoneja.The operation of the device can be described in accordance with the following example relating to the administration of cationic drug: Electrode 11 is an anode and 12 is a cathode. The electrodes are, for example, Ag resp. AgCl. In section 13a of chamber 13 containing an electrolyte, e.g. NaCl, the electrode reaction causes selective migration of the cation through the cation selective membrane 18 to section 13b where the cationic drug is bound to the ion exchanger. Section 13b also contains electrolyte (NaCl). sufficient amount of salt to provide sufficient cation flux and, in some cases, sufficient electrode reaction: * · *: sufficient amount of 25 electrolytes can be calculated according to Faraday's law When the anode is silver and the electrolyte NaCl ... electrode reaction produces silver chloride · e is then: Ag (s) + Cl '(l) ----> AgCl (s) + e If another electrode material, e.g. , the anion in the anode space, i.e. * · * · * in chamber section 13a (to prevent chlorine formation), must be replaced and the electrode must be Preferably, the outer surface of the anode 5 107372 is exposed to the outside air to expel gases formed by a hydrophobic microporous membrane. If, for example, platinum or 5 graphite is used as the electrode material, the reaction of the electrode may be, for example, 2H20 ---> 02 + 4H + + 4e In this case care must also be taken to buffer the anode space.

10 Kun kationi (tässä esimerkkitapauksessa Na+) kuljettuu sähkövirran määräämällä tavalla kammion osaan 13b eli ionivaihtajatilaan, kuljettuu tästä tilasta lähes kvantitatiivisesti sama määrä kationeja huokoisen kationeja selektiivisesti läpäisevän kalvon 15 läpi, ja sen jälkeen 15 ihon 20 läpi. Jos kalvo 15 on pelkästään mikrohuokoinen kalvo eikä kationiselektiivinen kalvo, menetetään osa kationivuosta anionien hyväksi. Jos siis käytetään pelkästään mikrohuokoista kalvoa pyrkii ionivaihtajatilan (osan 13b) suolakonsentraatio nousemaan huomattavasti 20 enemmän kuin kationiselektiivista kalvoa käytettäessä.When the cation (in this example case Na +) is transported in a manner determined by the electric current to the chamber part 13b, i.e. the ion exchange space, almost the same amount of cations is passed from this space through the porous cation-permeable membrane 15 and then through the skin 20. If membrane 15 is merely a microporous membrane and not a cation selective membrane, a portion of the cation flux for the anions is lost. Thus, if only a microporous membrane is used, the salt concentration of the ion-exchange space (part 13b) tends to increase significantly more than when using a cation-selective membrane.

Ionivaihtajaosassa nousevan suolapitoisuuden seurauksena ihon läpi menevä lääkeainevuo saattaa heiketä jonkin verran. Muutos voidaan huomioida ja tarvittaessa korjata säätämällä sähkövirta (tasavirtalähteen teho on 25 suositeltavasti säädettävissä). Laitteesta ihon 20 läpi elimistöön kukeutuvat ionit ovat Na+ ja lääkeainekationi L+.The transdermal drug flow may be somewhat diminished as a result of rising saline levels in the ion exchanger. The change can be taken into account and, if necessary, corrected by adjusting the electric current (the DC power supply is preferably 25 adjustable). The ions that pass through the device through the skin 20 into the body are Na + and the drug cation L +.

4···4 Jos kalvona 15 käytetään pelkästään mikrohuokoista kalvoa, • · · "... kulkeutuu elimistöstä ihon läpi myös jonkin verran Cl" • · · *. ioneja. Elimistöön kulkeutuvien ionien L+ ja Na+ määrä • · - : 30 riippuu ionivaihtotilan (osan 13b) suolakonsentraatiosta, ··,_·* ionivaihtajalle ominaisesta lääkeaineen ja suolan välisestä jakautumisvakiosta sekä suolakationin ja lääkeainekationin • · *..* sähköisestä liikkuvuudesta. Tämä järjestely mahdollistaa tarkan lääkeaineen annostelun, koska sähkövirran säätelyllä 35 voidaan määrätä lääkeainekationin vuo ihon läpi.4 ··· 4 If only microporous membrane 15 is used as membrane 15, • · · "... also transmits some Cl through the body through the skin" • · · *. ions. The amount of transported ions L + and Na + • · -: 30 depends on the salt concentration of the ion exchange space (part 13b), the drug-salt distribution constant specific to the ion-exchanger, and the electrical mobility of the salt cation and drug cation. This arrangement allows for accurate drug delivery, since electric current regulation 35 can control the flow of drug cation through the skin.

6 1073726 107372

Katodikairmiiossa 14 on sopivaa käyttää esim. NaCl-liuosta. Katodi 12 voi olla AgCl-elektrodi tai kaasua kehittävä elektrodi anoditilan tapaan. Tällöin on myös huolehdittava puskuroinnista, koska elektrodireaktio kehittää useimmissa 5 tapauksissa hydroksyyli-ioneja.In the cathode shield 14, it is convenient to use e.g. The cathode 12 may be an AgCl electrode or a gas generating electrode in the same way as the anode space. In this case, buffering is also required, since in most cases the electrode reaction generates hydroxyl ions.

Jos halutaan annostella anionimuodossa olevaa lääkeainetta, vaihdetaan elektrodit keskenään siten, että 11 on katodi ja 12 anodi. Kalvon 18 on oltava anioneja selektiivisesti läpäisevä kalvo. Kalvojen 15 ja 16 on niinikään oltava 10 anioneja selektiivisesti läpäiseviä kalvoja, elleivät nämä ole pelkästään mikrohuokoisia kalvoja. Tilassa 13b olevan ionivaihtajän on oltava anionivaihtaja.If it is desired to dispense anionic drug, the electrodes are interchanged such that 11 is a cathode and 12 is an anode. The membrane 18 must be a membrane selectively permeable to anions. The membranes 15 and 16 must also be membranes selectively permeable to anions unless these are merely microporous membranes. The ion exchanger in state 13b must be an anion exchanger.

Kuviossa 2 nähdään keksinnön mukainen laite, joka sopii lääkeaineen vapautumistapahtuman tutkimiseen. Laite on 15 rakenteellisesti sama kuin kuvion 1 annostelulaite paitsi, että yksilön iho 20 on korvattu ihmisen tai eläimen iholla tai synteettisellä kalvolla ja että kammio 14 toimii näytteenottosäiliönä. Säiliössä 14 on suolaliuos, esim. fysiologinen suolaliuos tai sopiva NaCl-liuos. Tällä 20 laitteella voidaan esimerkiksi määrittää ionivaihtaja-tilassa vallitseva lääkeainekationin (vast, -anionin) ja elektrolyyttikationin (vast, anionin) välinen . . jakautumisvakio ja selvittää mainittujen ionien sähköisten :*·*; liikkuvuuksien suhde eri suolapitoisuuksissa erityyppisille 25 ionivaihtajille. Laitteen avulla voidaan näin ollen * selvittää kullekin lääkeaineelle sopivia läpäisyparametreja ... ja siten lääkeainekohtaiseti räätälöidä optimaalisia « « « annostelulaitteita.Fig. 2 shows a device according to the invention suitable for investigating a drug release event. The device 15 is structurally the same as the dosing device of Figure 1 except that the skin of the individual 20 is replaced by human or animal skin or synthetic membrane and that the chamber 14 serves as a sampling container. Container 14 contains saline, e.g., physiological saline or a suitable NaCl solution. For example, this device can be used to determine the drug cation (Vast, anion) and electrolyte cation (Vast, anion) in the ion exchange state. . distribution constant and find out the electronic of said ions: * · *; ratio of motions at different salt concentrations for different types of ion exchangers. The device can thus * determine the appropriate permeability parameters for each drug ... and thus tailor the drug to the individual drug delivery devices.

• · « • · · • · :: : 30 Keksintöä selostetaan tarkemmin seuraavien esimerkkien • « « « avulla.The invention will be explained in more detail by the following examples.

• · · I · · • * * t * « · • · · • * • · « 7 107372 ESIMERKKI 1• · · I · · * * t * «· • · • * • ·« 7 107372 EXAMPLE 1

Testattiin kuvion 2 mukaisen laitteen avulla metoprololin kulkeutuminen ionivaihtajatilasta 13b katodikammioon 14. Metoprololi, joka on kationinen lääke, oli sidottu 5 ionivaihtajaan S-102 (Smoptech), joka on heikko kuitumuodossa oleva kationivaihtaja, joka on akryylihapporyhmillä oksatettua polyeteenikuitua.The passage of metoprolol from ion exchange space 13b to cathode chamber 14 was tested using the device of Figure 2. Metoprolol, a cationic drug, was bound to ion exchange S-102 (Smoptech), a weak fiber-form cation exchanger grafted with acrylic acid groups.

Ionivaihtajatilassa 13b oli 0.15 M NaCl. Anoditilassa 13a oli 0.5 M NaCl ja katodikammiossa 14 oli 30 ml 0.15 M NaCl.The ion-exchange state 13b contained 0.15 M NaCl. The anode space 13a contained 0.5 M NaCl and the cathode chamber 14 contained 30 ml of 0.15 M NaCl.

10 Kalvo 15 oli huokoinen membraani, jossa huokosten halkaisija oli 5 μπι. Kalvo oli kationiselektiivinen (PVDF-PAA (4 %)). Kationivaihtomembraani 18 oli Nafion, Na+ muodossa. Sähkövirta I oli 3.171 mA (= 0.45 mA/cm2).The membrane 15 was a porous membrane with a pore diameter of 5 μπι. The membrane was cation selective (PVDF-PAA (4%)). The cation exchange membrane 18 was in the form of Nafion, Na +. Electric current I was 3.171 mA (= 0.45 mA / cm 2).

Mitattiin kammioon 14 kertynyttä metoprololimäärää ajan 15 funktiona.The amount of metoprolol accumulated in the chamber 14 was measured as a function of time.

Tulokset (koe 1): aika/min määrä/mg virhe/±mg n/μπιοί 60 0,054 0,002 0,202 120 0,393 0,017 1,472 20 190 1,476 0,060 5,528 240 2,251 0,090 8,431 . . 300 3,152 0,122 11,805 370 4,222 0,156 15,813 420 4,846 0,184 18,150 25 480 5,562 0,213 20,831 ..... 1440 17,956 0,514 67,251 • * · • · ♦ « · · • ♦ · ♦ • · I Kumuloitunut metoprololimäärä m ajan t funktiona on esitetty kuviossa 3, m on ainemäärä. Suoran viivan • · · korrelaatio on 0.9994. Vuo, joka on vakio ja saadaan viivan 30 kulmakertoimesta 0.013 mg/min, on 0.098 mg/cm2h.Results (Experiment 1): Time / min Amount / mg Error / ± mg n / µπιοί 60 0.054 0.002 0.202 120 0.393 0.017 1.472 20 190 1.476 0.060 5.528 240 2.251 0.090 8.431. . 300 3,152 0,122 11,805 370 4,222 0,156 15,813 420 4,846 0,184 18,150 25,480 5,562 0.213 20,831 ..... 1440 17,956 0,514 67,251 • * · • · ♦ «· · • ♦ · ♦ • · I The cumulative amount of metoprolol as a function of time t is shown. in Figure 3, m is the amount of material. The correlation of the straight line • · · is 0.9994. The constant flow obtained from the slope of line 30 is 0.013 mg / min is 0.098 mg / cm2h.

• · • · 8 107372 ESIMERKKI 2• · • · 8 107372 EXAMPLE 2

Koe suoritettiin kuten esimerkissä 1 paitsi, että elektrolyyttipitoisuus ionivaihtajatilassa 13b oli 0.015 M NaCl ja anoditilassa 13a 0.15 M NaCl.The experiment was carried out as in Example 1 except that the electrolyte concentration in the ion-exchange state 13b was 0.015 M NaCl and in the anode state 13a 0.15 M NaCl.

5 Tulokset (koe 2): aika/min määrä/mg virhe/±mg η/μιηοΐ 60 0,604 0,016 2,263 122 2,378 0,061 8,905 180 3,848 0,098 14,412 10 240 5,127 0,130 19,201 310 6,552 0,166 24,538 366 7,564 0,191 28,331 420 8,361 0,211 31,314 480 8,915 0,224 33,388 15 Kuviossa 4 on esitetty molempien kokeiden 1 ja 2 katodikammioon 14 kertynyt kumulatiivinen metoprololimäärä ajan funktiona. Nähdään, että ionivaihtajatilan elektrolyyttipitoisuuden lasku nostaa lääkeionivuon.5 Results (Experiment 2): Time / min Amount / mg Error / ± mg η / μιηοΐ 60 0.604 0.016 2.263 122 2,378 0.061 8.905 180 3.848 0.098 14.412 10 240 5.127 0.130 19,201 310 6.5552 0.166 24.538 366 7.564 0.191 28.331 420 8.336 0.211 31.314 480 8,915 0.224 33,388 Figure 4 shows the cumulative amount of metoprolol accumulated in cathode chamber 14 of both experiments 1 and 2 as a function of time. It is seen that a decrease in the electrolyte concentration of the ion exchange space increases the drug ion flux.

' Yllä mainitut keksinnön suoritusmuodot ovat vain 20 esimerkkejä keksinnön mukaisen idean toteuttamisesta. Alan ammattimiehelle on selvää, että keksinnön erilaiset :T: sovellutusmuodot voivat vaihdella jäljempänä esitettävien patenttivaatimusten puitteissa.The above embodiments of the invention are only 20 examples of implementing the idea of the invention. It will be apparent to one skilled in the art that various embodiments of the invention may vary within the scope of the following claims.

« «·· • · t ♦ · 1 M1 • · · • · · • · » I · * f 1 «tl·«« ·· • · t ♦ · 1 M1 • · · • · · • I »* f 1« tl ·

* I I* I I

i ( « « * t · » « · « • · · « » • · 1 • · • ·i («« * t · »« · «• · ·« »• · 1 • · • ·

• M• M

Claims

A device for transdermal delivery of an active agent based on iontophoresis, comprising: - a direct current source connected to an electrode pair (11, 12) and electrodes (11 and 12), - two isolated chambers (13, 14), of which the first chamber (13) contains the active ingredient, and each chamber has a porous membrane (15, 16) facing the skin of the individual, characterized in that the first chamber (13) is divided into two portions (13a, 13b) such that the first portion (13a) is communicating with the electrode (11) and the second portion (13b) communicating with the membrane (15) which comes into contact with the skin of the individual, wherein between the portions (13a and 13b) is a membrane (18) selectively permeable to either cations or anions; part (13a) contains an electrolyte and another part (13b) contains an ionic active substance bound to an ion exchanger therein.

Device according to Claim 1, characterized in that the electric current is adjustable.

Device according to claim 1 or 2, characterized in that the ion exchanger comprises «1 · * · 1 1 ion exchange groups bound to a textile fiber. • · «• ♦»

Device according to claim 1, 2 or 3, characterized in that the membranes (15, 16) are each membrane selectively permeable to either cations or anions. • · • · · • · · * !!. 1

Device according to one of Claims 1 to 4, characterized in that the first part (13a) contains 30 electrolytes in solution form. · • · • »·

Device according to one of Claims 1 to 4, characterized in that the first part (13a) contains 10 107372 electrolytes in dry form, wherein the electrolyte can be activated by the addition of an activator to the part (13a).

Device according to one of the preceding claims, characterized in that the second part 5 (13b) of the first chamber (13) contains an electrolyte solution.

Device according to one of the preceding claims, characterized in that the second chamber (14) contains an electrolyte solution.

Device according to one of Claims 1 to 8, characterized in that the electrode (11) connected to the first part (13a) of the first chamber (13) is an anode, the active substance is a cation, the ion exchanger is a cation exchanger, between the parts (13a and 13b). the membrane (18) is a membrane selectively permeable to cations.

9 107372

Device according to Claim 9, characterized in that the membranes (15, 16) are membranes selectively permeable to cations. I I

Device according to one of Claims 1 to 8, characterized in that the electrode (11) connected to the first part (13a) of the first chamber (13) is a cathode, 1.1 the active substance is an anion, the ion exchanger is an anion exchanger, · The membrane (18) between the parts (13a and 13b) is a membrane selectively permeable to anions • · · * · * '0 0 0

Device according to Claim 11, characterized in that the membranes (15, 16) are selectively anionic permeable membranes.

13. Device for the study of transdermal delivery of active substance • * # i, comprising: - a direct current source connected to an electrode pair (11, 12) and electrodes (11 and 12), - two apart an isolated chamber (13, 14) of which 11 107372 the first chamber (13) contains the active ingredient and the first chamber (13) has a porous membrane (15) facing the skin piece (21) and the second chamber (14) contains a suitable solution, characterized in that the first chamber (13) is divided into two parts (13a, 13b) such that the first part (13a) is in contact with the electrode (11) and the second part (13b) is in contact with the film (15) with a piece of skin (21), wherein a membrane (18) selectively permeable to either cations or anions 10 is present between the portions (13a and 13b), and that - the first portion (13a) contains an electrolyte and the second portion (13b) contains an ionic a active substance bound to an ion exchanger therein.

Device according to Claim 13, characterized in that the ion exchanger comprises ion exchange groups bound to a textile fiber.

Device according to Claim 13 or 14, characterized in that the electric current is adjustable. 20

Device according to claim 13, 14 or 15, characterized in that the membrane (15) is either cationic or <; a membrane selectively permeable to anions.

Device according to one of Claims 13 to 16, characterized in that the electrode (11) adjacent to the first part (13a) of the first chamber (13) is an anode, the active substance being a cation. , the ion exchanger is • · 1:.: · the cation exchanger, the membrane (18) between the parts (13a and 13b) is • · · · 1 a film that is selectively permeable to cations. «• · · • · ·

Device according to Claim 17, characterized in that: *; that membrane (15) is a membrane selectively permeable to cations, «· ·

Device according to one of Claims 13 to 16, characterized in that the electrode (11) associated with the first 12 107372 parts (13a) of the first chamber (13) is a cathode, the active substance is an anion, the ion exchanger is an anion exchanger, The membrane (18) is a membrane selectively permeable to anions.

Device according to Claim 19, characterized in that the membrane (15) is a membrane selectively permeable to anions. 9 · «• · ♦ 9 9 · · · 9 9 9 • 9 · 9 · 9 · 9 · 9 · 9 9, 9 107372