JP2552190B2 - 活性物質の遅延及び制御された皮膚経由又は粘液経由投与のための治療薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＜技術分野＞ 本発明は活性物質の遅延及び制御された皮膚経由又は
粘液経由投与のための治療システム（以下治療薬とい
う）に関する。

＜背景技術＞ 従来いわゆる治療用システムとは、連続的に１又はそ
れ以上の医薬を所定の割合で固定した時間に亘って固定
した投与場所に放出する薬品含有デバイス（device）又
は投薬の形態である（ハイルマン、「テラピューティッ
シェジステーメ」エンケ出版、スタットガルト、1984
年、第24頁参照）。皮膚経由治療薬は皮膚を経由して活
性物質が放出され、従って皮膚の上に、即ち局所的に投
与される。

活性物質を使用する場合、一面において、活性物質は
出来るだけ少ない量投与すべきであるし、他面において
最大の確実さで所望の治療効果を約束するように投与す
べきである。

この目的の為に、システムパラメータで予め定められ
ている制御要領によって活性物質が放出される、いわゆ
る治療薬が多数開発された。多数の全身的に有効な活性
物質に対しては全体に亘って一日中一様に高い血漿レベ
ルである必要も要望もない。

例えば、ある種の活性物質に対しては、活性物質レベ
ルが就寝中極力低く、睡眠期間の終期のみに治療の為に
必要なレベルに増加することが有利である場合がある。

これは特に狭心症予防用のニトロ化合物に適用され
る。この理由は、第１に狭心症の発作は夜中には希であ
るが、早朝の時間に比較的頻繁に発生するということ、
第２に、これらのニトロ化合物に関する耐性の発生の可
能性が数時間の医薬品の投与の中断によって既に防止で
きるということからである。この必要性に適合する投薬
は同様にニコチン、食欲抑制剤、血圧に影響を与える薬
剤（β−ブロッカー、α−交感神経作用薬）、又は抗喘
息薬（β−交感神経作用薬）にも好ましいであろう。

これを実行する為の投薬形態は睡眠時間の終末近くの
医療的に必要とされる血漿レベルが、患者のそれ以外の
時間と関係なく増加する様に、夕刻の投薬後から約４−
10時間遅延させなければならない。

活性物質の皮膚経由又は粘液経由投与はこの様な比較
的長い遅延時間に特に適している。浸透の原理を基礎と
する皮膚経由治療薬はUS−PS4655766に記載されている
し、EP−A0249475は拡散行程を基礎とする治療薬を記載
しているし、又、EP−A0249343は液体、例えば液体の湿
潤剤皮膚によって活性化される治療薬を記載している。

EP−A 0249475に記載の治療薬は、原理的には、２個
の別々の部材、実際の活性物質リザーバーと、面を有す
る無薬剤の部材とから成る。薬品の無い層は投与の前に
リザーバーの全放出面に施され、それから、治療薬はこ
の薬物の無い層の反対側の面で皮膚に施される。即ち、
活性物質に就いての濃度勾配が治療薬の両部材の間に存
在する。フィック（Fick）の法則によれば、その結果、
活性物質が活性物質の無いこの層内に拡散侵入して、シ
ステムパラメータによって定められた時間の間に皮膚に
到着することとなる。即ち、遅延時間は、投与の前には
分離されていた治療薬の２部分が組合わされた瞬間か
ら、活性物質が治療目的に十分な量皮膚に活性物質が放
出される瞬間までに経過した時間に対応する。

この治療薬構造の欠点は、薬物の無い遅延層は、最大
活性物質のフラックス（flux）密度を制限する付加的な
拡散抵抗を意味すると言うことである。

理論的にはこの欠点はEP−A 0249343に記載のシステ
ム構造によって克服しうる。この場合、遅延層は、シス
テムの活性化後の所定の時間後に「非透過性」から「透
過性」に切替わる膜で置換される。活性化は適当な液体
の内部的な又は外部的な供給によって行われる。前記の
活性液とは、例えば、皮膚から放出される水分である。

このシステムの一つの欠点は、プログラムされた要領
で必要な時間に対して膜の透過性を制御することが困難
であると言うことである。これは特に、皮膚からの液体
が活性化用に使用されている場合に当てはまる。これは
制御困難な個人差とパラメータ、例えば室温の衣類とが
重要な役割を持っているからである。

＜発明の開示＞ 従って、EP−A 0249475によるシステム構造の機能の
信頼性を、少なくとも理論的には可能な、EP−A 024934
3によるシステム構造の高活性物質フラックス密度と組
合わせることが本発明の目的である。

驚くべき事に、この目的は前記層乃至膜は活性物質密
度フラックスに影響する無薬品遅延層乃至制御可能膜を
活性物質リザーバーと皮膚との間から除去することによ
って達成された。しかし、活性物質は投与の時に生物学
的利用可能性のある形で存在してはならない。皮膚経由
又は粘液経由投与の場合、これは活性物質がい治療薬を
離れることが出来ないか、或いは皮膚の中に侵入出来な
いことを意味する。第１図は投与及び活性化後の本発明
の皮膚経由又は粘液経由投与のための治療薬の実施例を
示す。

活性物質リザーバー内の活性物質はその生物学的利用
可能な形に、補助剤含有リザーバーから拡散する補助剤
によって変換される。

この行程が貯蔵中に早く生じない様にするために、補
助剤の拡散は、早くとも投与の時間までは避けられなけ
ればならない。これは最も好ましくは、両治療薬を別々
に供給して投与の時のみに全治療薬が組合わせれる、即
ち、最初に活性物質リザーバーが投与され、次に補助剤
を含有するリザーバーがそのバッキング層を伴って同じ
側に投与されることによって為し得る。しかし、EP−A
0249475に記載の様な装置を使用しても良い。

活性物質の変換は当然リザーバーの境界面で開始さ
れ、放出面の方向に継続する。現在生物学的吸収可能形
式を示している活性物質の一部は拡散法則によって放出
面の方向に移動するが、しかし、相当量は補助剤リザー
バーの中へも侵入移動する。複雑な形での時間の関数と
してのシステムからの生物学的吸収可能の活性物質の放
出割合は活性物質リザーバー内での補助剤の拡散係数、
補助剤保有リザーバーからの補助剤の放出割合、活性物
質リザーバー内の生物学的吸収可能形式での活性物質拡
散係数、活性物質濃度、活性物質リザーバーの厚み、及
び活性物質を非生物学的吸収可能形から形物学的吸収可
能形への転換の化学的平衡の位置に依存する。

これらの複雑な依存性にも拘らず、この様なシステム
は一度最良のものとなると、その機能の原理が単純な拡
散行程を基礎としているだけに、容易に再現可能な要領
で製造可能である。

いずれにしても、活性物質は所望の場所即ち皮膚又は
粘膜に所望の遅延時間である所定の時間の後のみに到着
する。

この遅延時間を達成するのに活性物質濃度フラックス
を制限する無薬品層は治療薬の活性物質リザーバーと放
出面の間には必要がない。

本発明の治療薬は原則として非生物学的吸収可能形の
活性物質を含有する２種の可能性が存在する。即ち： a.活性物質が固定化されている、 b.活性物質が塩として存在する、 活性物質はこれがそれ自身では拡散不能のポリマーと
結合されると固定化される。これは、活性物質が酸又は
塩基であり、ポリメリックな多塩基又は多価酸の塩とし
て存在する場合である。

この様な塩の製造は単純な酸−塩基反応であるが、こ
れは以下の方程式に従って適当な溶液として両成分を混
合した場合に必然的に惹起する。

この反応が反転されると、補助剤、これは個々の場合
で変化するが、酸性又は塩基性で、活性物質塩基又は活
性物質酸を放出する。

適当なポリメリック多価酸又は多塩基は夫々その酸又
は塩基の形の合成樹脂を基礎とするイオン交感体である
が、酸又は塩基の官能基を有するアクリル樹脂も又適当
している。フームーファルマ（Ｒhm−Pharma）社製塩
基性ユードラジット（Eudragit）E100及び酸性ユードラ
ジット（Eudragit）L100又はS100はアクリル樹脂の中で
特に適当している。

しかし、活性物質が拡散可能な形で存在していたとし
ても、適当な対策によって非生物学的吸収可能の形と為
し得る。

特に、活性物質の皮膚経由投与の場合、角質層の親油
性障壁を通過しなければならない。これは当然、極性又
はイオン性の性質の物質に対しては特に困難である。元
来殆どの活性物質はそれ自体酸又は塩基のいずれかであ
り、これらが塩の形成によって親水性となるのでイオン
化合物のして治療薬の中に拡散可能であるのも考えられ
る。しかしこれらは最早角質層を通過出来ず、従って生
物学的吸収可能の形ではない。

この場合やはり、補助剤が上述した方程式によって活
性物質酸又は活性物質塩基を夫々放出する。上記の塩基
又は酸はアンロードされた（unloaded）分子として存在
するのでこれらは明らかに親水性が少なく従ってさらに
容易に角質層を通過し得る。

原理的に、全ての生理学的に受入れ可能な酸、特に低
い一価の脂肪酸及びその誘導体は補助剤酸として適当し
ている。適当な酸の例は、酢酸、プロピオン酸、琥珀
酸、安息香酸である。全ての整理学的に受入れ可能な塩
基、特に塩基性窒素化合物、例えばアミン、エタノール
アミン、グリセロール誘導体、又はその他の塩基性アミ
ノ酸誘導体は適当な補助剤塩基である。

遅延活性物質吸収を達成するためのその他の可能性は
ある種の活性物質の、又は活性物質誘導体の悪い皮膚移
行剤（approval）を使用することである。又、これらに
いわゆる浸透加速剤を影響させる可能性を使用すること
である。この場合活性物質は、その時に補助剤として補
助剤リザーバーの中に存在する浸透加速剤なしで、必要
とする量よりも遥かに少ないか、或いは効果を生じる量
よりも少ない量の容量で取上げられる。浸透加速剤が活
性物質リザーバーを通過して皮膚に浸透した時のみ活性
物質の吸収が治療のために必要とされるレベルに増加す
る。即ち、この場合、活性物質リザーバーは浸透加速剤
に対する一種の遅延層として作用する。

相当数の物質又は物質群が、活性物質の吸収を激烈に
増加させ、ある場合には２倍までの量にまで増加させる
ものとして文献に記載されている。例えば、ネルソンリ
ーチアンドデベロプメントカンパニー社（Nelson Resea
rch ＆ Development Company）のアゾーン（Azone）、E
P−A0095169、が例示される。

皮膚経由及び粘液経由治療薬の製造に普通に使用さ
れ、当業者に十分に知られている全ての物質がリザーバ
ー又はバッキング層、及び取り外し可能保護層として使
用されよう。

バッキング層として適当な材料は、例えば、ポリエス
テル、PVC、ポリアミド、ポリエチレン、又はポリプロ
ピレンのフォイルである。同様に又使用されるのがこれ
らの材料の複合フォイルであるがこの場合付加的なアル
ミニウム層がしばしば活性物質の不透過性のために設け
られる。

原則としてバッキング層に使用されるのと同一の材料
が保護層として適当な材料であるが、しかし、これらは
更に非接着性（dehesive）でなければならない。

リザーバーに対する基本的な材料としては、以下の材
料が例示される：ポリイソブチレン、スチレン−イソプ
レン−スチレンブロックコポリマー、ポリシロキサン、
ポリメタクリレート、ポリウレタン、ポリエステル、ポ
リアミド、及び、例えば酢酸ビニル又はアクリル酸誘導
体とエチレンとのコポリマー。

リザーバー自体は所望に応じて複雑にもなし得る。特
に、補助剤を活性物質リザーバーへの放出及び／又は活
性物質のその生物学的吸収可能の形での治療薬からの放
出を制御する付加膜は、所望の放出プロファイルを達成
する為に適当なものであればよい。

＜実施例＞ 第１図は本発明を図示しているが、その中で、 １）はバッキング層を示し、 ２）は補助剤含有リザーバーを示し、 ３）は活性物質含有リザーバーを示す。

適当する活性物質は例えばニコチン、 食欲抑制剤として例えばノルプソイドエフェドリン、
アンフェプラモン、メフェノレックス、プロピルヘキセ
ドリン、フェンフルールアミン、又はマジンドール、 ベーターブロッカーとして例えばアルプレノロール、
オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロー
ル、メトプロノール、ベータクソロール、アテノロー
ル、アセブトロール、メチプラノール、プロプラノロー
ル、ナドロール、ピンドロール、メピンドロール、カル
テオロール、カラゾロール、テイモロール、又はソタロ
ール、 α−交感神経作用薬から成る群から選択された活性物
質として例えば、ノルフェネフリン、オクタパミン、オ
クセドリン、メタラミノール、ミドドリン、又はオキシ
ロフリン、 並びにβ−交感神経作用薬から成る群から選択された
活性物質として例えば、サルブタモール、テルブタリ
ン、フェノテロール、クレンブテロール、レプロテロー
ル、ヘキソプレナリン、バメタン、又はイソックススプ
リン、などである。

＜産業上の利用可能性＞ 本発明により安定した活性物質の所定時間の遅延及び
制御をされた皮膚経由又は、粘液経由投与のための勝れ
た治療薬を提供することが可能となった。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の皮膚経由又は粘液経由投与のための治
療薬である。 1:バッキング層、2:補助剤含有リザーバー、3:活性物質
含有リザーバー。

Claims (14)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】不透過性バッキング層（１）、生物学的利
   用可能性のない不働態の形の活性物質を有する活性物質
   リザーバー層（３）および活性物質を含まない活性物質
   を生物学的に利用可能の働態の形にする補助剤を含む補
   助剤リザーバー層（２）を有する活性物質お遅延および
   制御された皮膚経由または粘液経由投与のための治療薬
   において、 前記活性物質リザーバー層（３）と補助剤リザーバー層
   （２）とは投与前には別々に分離保存されたものよりな
   り、投与時初め活性物質リザーバー層（３）が投与さ
   れ、次にその上に補助剤リザーバー層（２）を投与接触
   することにより、はじめて両者が反応し投薬が行われる
   ものであることを特徴とする活性物質の遅延および制御
   された皮膚経由または粘液経由投与のための治療薬。
2. 【請求項２】前記活性物質リザーバー層（３）が投与場
   所に放出面を介して直接に或いは自己接着性被覆を介し
   て接触することを特徴とする請求項１記載の活性物質の
   遅延および制御された皮膚経由または粘液経由投与のた
   めの治療薬。
3. 【請求項３】前記補助剤リザーバー層（２）と活性物質
   リザーバー層（３）とは、補助剤が活性物質リザーバー
   層中に拡散が可能なように接触をさせるために相互が積
   層されていることを特徴とする請求項１乃至２記載の活
   性物質の遅延および制御された皮膚経由または粘液経由
   投与のための治療薬。
4. 【請求項４】無薬品層が酸性化バッファを有することを
   特徴とする請求項１乃至２記載の活性物質の遅延および
   制御された皮膚経由または粘液経由投与のための治療
   薬。
5. 【請求項５】活性物質が塩基でポリメリック多価酸に結
   合されており、重ね合わされる補助剤が塩基であること
   を特徴とする請求項１乃至２記載の活性物質の遅延およ
   び制御された皮膚経由または粘液経由投与のための治療
   薬。
6. 【請求項６】活性物質が酸でポリメリック多塩基に結合
   されており、重ね合わされる補助剤が酸であることを特
   徴とする請求項１乃至２記載の活性物質の遅延および制
   御された皮膚経由または粘液経由投与のための治療薬。
7. 【請求項７】活性物質が非ポリメリック塩として存在
   し、補助剤が活性物質を遊離塩基または遊離酸に変換す
   ることを特徴とする請求項１乃至２記載の活性物質の遅
   延および制御された皮膚経由または粘液経由投与のため
   の治療薬。
8. 【請求項８】塩基性活性物質がアンモニウム塩として存
   在し、補助剤が塩基であることを特徴とする請求項７記
   載の活性物質の遅延および制御された皮膚経由または粘
   液経由投与のための治療薬。
9. 【請求項９】補助剤が浸透加速剤であることを特徴とす
   る請求項１乃至２記載の活性物質の遅延および制御され
   た皮膚経由または粘液経由投与のための治療薬。
10. 【請求項１０】活性物質がニコチンであることを特徴と
    する請求項１乃至２記載の活性物質の遅延および制御さ
    れた皮膚経由または粘液経由投与のための治療薬。
11. 【請求項１１】活性物質がノルプソイドエフェドリン、
    アンフェプラモン、メフェノレックス、プロピルヘキセ
    ドリン、フェンフルラミン、又はマジンドールの群より
    選ばれた食欲抑制剤であることを特徴とする請求項１乃
    至２記載の活性物質の遅延および制御された皮膚経由ま
    たは粘液経由投与のための治療薬。
12. 【請求項１２】活性物質がアルプレノロール、オクスプ
    レノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メトプ
    ロロール、ベータクソロール、アテノロール、アセブト
    ロール、メチプラノール、プロプラノール、ナドロー
    ル、ピンドロール、メピンドロール、カルテオロール、
    カラゾロール、チモロール、又はソタロールの群より選
    ばれたベーターブロッカであることを特徴とする請求項
    １乃至２記載の活性物質の遅延および制御された皮膚経
    由または粘液経由投与のための治療薬。
13. 【請求項１３】活性物質がノルフェネフリン、オクタパ
    ミン、オクセドリン、メタラミノール、ミドドリン、又
    はオクシロフリンの群より選ばれたα−交感神経作用薬
    の群に属するものであることを特徴とする請求項１乃至
    ２記載の活性物質の遅延および制御された皮膚経由また
    は粘液経由投与のための治療薬。
14. 【請求項１４】活性物質がサルブタモール、テルブタリ
    ン、フェノテロール、クレンブテロール、レプロテロー
    ル、ヘキソプレナリン、バメタン又はイソクススプリン
    の群より選ばれたβ−交感神経作用薬の群に属するもの
    であることを特徴とする請求項１乃至２記載の活性物質
    の遅延および制御された皮膚経由または粘液経由投与の
    ための治療薬。