JPH03197420A - 活性物質の遅延及び制御された皮膚経由又は粘液経由投与の為の医療システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈発明の技術分野〉 本発明は活性物質の遅延及び制御された皮膚経由又は粘
液経由投与の為の医療システムに関する。

〈従来技術〉 医療システムとは、連続的に１又はそれ以上の医薬を所
定の割合で固定した時間に亘って固定した投与場所に放
出する薬品含有デバイス（ｄｅｖｉｃｅ）又は投与の形
態である（バイルマン、「テラビュテイッシェジステー
メ」エンケ出版、スタットガルト、１９８４年、第２４
頁参照）。皮膚経由医療システムは皮膚を経由して活性
物質が放出され、従って皮膚の上に、即ち、局所的に投
与される。

活性物質を使用する対象物は活性物質を、−面において
、出来るだけ少ない量投与すべきであるし、他面におい
て最大の確実さで所望の医療効果を約束するように投与
すべきである。この目的の為に、システムパラメータで
予め定められている制御要領によって活性物質が放出さ
れるいわゆる医療システムが多数開発された。多数の全
身的に有効な活性物質に対しては一口全体に亘って一様
に高い血漿レベルを達成する必要も要望もない。

例えば、ある種の活性物質に対しては、活性物質レベル
が就寝中極力低く、睡眠期間の終期のみに治療の為に必
要なレベルに増加すると言う事が有利である。

これは特に狭心症予防用のニトロ化合物に適用される、
と言うのは、第１に狭心症の発作は夜中には希であるが
、早朝の時間に比較的頻繁に発生するのと、第２に、こ
れらのニトロ化合物に関する耐性の発生の可能性が数時
間の医薬品の投与の中断によって既に防止できるからで
ある。この必要性に適合する投薬は同様にニコチン、食
欲抑制剤、血圧に影響を与える薬剤（β−ブロッカ−１
α−交感神経作用薬）、又は抗喘息薬（β−交感神経作
用薬）にも好ましいであろう。

これを実行する為の投薬形態は睡眠期間の終末近くの医
療的に必要とされる血漿レベルが患者のそれ以外の活動
無しに増加する様に夕刻の投薬後約４−１０時間遅延さ
せなければならない。

活性物質の皮膚経由又は粘液経由投与はこの様な比較的
長い遅延時間に特に適している。浸透の原理を基礎とす
る皮膚経由システムはＵＳ−ＰＳ４８５５７６６に記載
されているし、ＥＰ−ＡＯ２４９４７５は拡散行程を基
礎とするシステムを記載しているし、又、ＢＰ−ＡＯ２
４９３４３は液体、例えば皮膚の液体、によってのみ活
性化されるシステムを記載している。

ＢＰ−Ａ　０２４９４７５に記載のシステムは、原理的
には、２個の別々の部材、実際の活性物質リザーバーと
、面積を有する無薬剤の部材とから成る。薬品の無い層
は投与の前にリザーバーの全放出面に施され、それから
、システムはこの薬物の無い層の反対側の面で皮膚に施
される。即ち、活性物質に就いての濃度勾配がシステム
の両部材の間に存在する。

フィック（Ｐｉｅｋ）の法則によれば、その結果、活性
物質が活性物質の無いこの層内に拡散侵入して、システ
ムパラメータによって定められた時間の間に皮膚に到着
する事となる。即ち、遅延時間は、投与の前には分離さ
れていたシステムの２部分が組合わされた瞬間から、医
療目的に十分な量皮膚に活性物質が放出される瞬間まで
に経過した時間に対応する。

このシステム構造の欠点は、薬物の無い遅延層は、最大
活性物質のフラックス（ｆｌｕｘ）密度を制限する付加
的な拡散抵抗を意味する、と言う事である。

理論的にはこの欠点はＥＰ−Ａ　０２４９３４３に記載
のシステム構造によって克服しうる。この場合、遅延層
は、システムの活性化後の所定の時間後に「非透過性」
から「透過性」に切替わる膜で置換される。活性化は適
当な液体の内部的な又は外部的な供給によって行われる
。前記の活性液とは、例えば、皮膚から放出される水分
である。

このシステムの一つの欠点は、プログラムされた要領で
必要な時間に対して膜の透過性を制御する事が困難であ
る、と言う事である。これは特に、皮膚からの液体が活
性化用に使用されている場合に当てはまる、と言うのは
、制御困難な個人差とパラメータ、例えば室温と衣類と
が重要な役割を持っているからである。

〈発明の開示〉 従って、ＥＰ−Ａ　０２４９４７５によるシステム構造
の機能の信頼性を、少なくとも理論的には可能な、ＢＰ
−Ａ　０２４９３４３によるシステム構造の高活性物質
フラックス密度と組合わせる事が本発明の目的である。

驚くべき事に、この目的は前記層乃至膜は活性物質密度
フラックスに影響する無薬品遅延層乃至制御可能膜を活
性物質リザーバーと皮膚との間から除去する事によって
達成された。しかし、活性物質は投与の時に生物学的利
用可能性のある形で存在してはならない。皮膚経由又は
粘液経由投与の場合、これは、活性物質がシステムを離
れることが出来ないか、或いは皮膚の中に侵入出来ない
事を意味する。第１図は投与及び活性化後の本発明のシ
ステムの実施例を示す。

活性物質リザーバー内の活性物質はその生物学的利用可
能な形に、補助剤含有リザーバーから拡散する補助剤に
よって変換される。

この行程が貯蔵中に早くも生じない様にする為に、補助
剤の拡散は、早くとも投与の時間まで排除しなければな
らない。これは最も好ましくは、両システムを別々に供
給して投与の時のみに全システムに組合わせる、即ち、
最初に活性物質リザーバーが投与され、次に補助剤を含
有するリザーバーがそのバッキング層を伴って同じ側に
投与する事によって為し得る。しかし、ＥＰ−Ａ　０２
４９４７５に記載の様な装置を使用しても良い。

活性物質の変換は当然リザーバーの境界面で開始され、
放出面の方向に継続する。現在生物学的吸収可能形式を
示している活性物質の一部は拡散法則によって放出面の
方向に移動するが、しかし、相当量は補助剤リザーバー
の中へも移動侵入する。

複雑な形での時間の関数としてのシステムからの生物学
的吸収可能の活性物質の放出割合は活性物質リザーバー
内での補助剤の拡散係数、補助剤保有リザーバーからの
補助剤の放出割合、活性物質リザーバー内の生物学的吸
収可能形式での活性物質拡散係数、活性物質濃度、活性
物質リザーバの厚み、及び活性物質を非生物学的吸収可
能形から生物学的吸収可能形への転換の化学的平衡の位
置、に依存する。

これらの複雑な依存性にも拘らず、この様なシステムは
一度最良のものとなると、その機能の原理が単純な拡散
行程を基礎としているだけに、容易に再現可能な要領で
製造可能である。

いずれにしても、活性物質は所望の場所、即ち皮膚又は
粘膜に、所望の遅延時間である所定の時間の後のみに到
着する。

この遅延時間を達成するのに活性物質濃度フラックスを
制限する無薬品層はシステムの活性物質リザーバーと放
出面との間には必要がない。

本発明のシステムは原則として非生物学的吸収可能形の
活性物質を含有する２種の可能性が存在する。即ち： ａ、活性物質が不動化されている、 ｂ、活性物質が塩として存在する、 活性物質はこれがそれ自身では拡散不能のポリマと結合
されると不動化される。これは、活性物質が酸又は塩基
であり、ポリメリックな多塩基又は多価酸の塩として存
在する場合である。

この様な塩の製造は単純な酸−塩基反応であるが、これ
は以下の方程式に従って適当な溶液として両成分を混合
した場合に必然的に生起する。

Ｂ　（Ｗ）＋ポリメリック多価酸□ Ｂ　（Ｗ）−活性物質塩基 ＨＳ（Ｗ）＋ポリメリック多塩基□ Ｈ３（Ｗ）−活性物質酸 この反応が反転されると、補助剤、これは個々の場合で
変化するが、酸性又は塩基性で、活性物質塩基又は活性
物質酸を放出する。

１ ２ Ｂ　（Ｈ）−補助剤塩基 Ｈ８（Ｈ）−補助剤酸 適当なポリメリック多価酸又は多塩基は夫々その酸又は
塩基の形の合成樹脂を基礎とするイオン交換体であるが
、酸又は塩基の官能基を有するアクリル樹脂も又適当し
ている。レームーファルマ（ＲＯｈＩＩｌ−Ｐｈａｒｍ
ａ）社製塩基性ユードラジ・ソト（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）
Ｅ　１００及び酸性ニードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ
）Ｌｌｏｏ又は５１００はアクリル樹脂の中で特に適当
している。

しかし、活性物質が拡散可能な形で存在していたとして
も、適当な対策によって非生物学的吸収可能の形と為し
得る。

特に、活性物質の皮膚経由投与の場合、角質層の脂肪親
和性障壁を通過しなければならない。これは当然、極性
又はイオン性の性質の物質に対しては特に困難である。

元来殆どの活性物質はそれ自体酸又は塩基のいずれかな
ので、これらを塩の形成によって親水性となるのでイオ
ン化合物としてシステムの中に拡散可能であるとも考え
られるが、これらは最早角質層を通過出来ず、従って生
物学的吸収可能の形ではない。

この場合やはり、補助剤が上述した方程式によって活性
物質酸又は活性物質塩基を夫々放出する。

上記の塩基又は酸はアンロードされた（ｕｎｌｏａｄｅ
ｄ）分子として存在するのでこれらは明らかに親水性が
少なく従ってさらに容易に角質層を通過し得る。

原理的に、全ての生理学的に受入れ可能な酸、特に低い
一価の脂肪酸及びその誘導体、は補助剤酸として適当し
ている。適当な酸の例は、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸
、安息香酸、である。全て　４ の生理学的に受入れ可能な塩基、特に塩基性窒素化合物
、例えばアミン、エタノールアミン、グリセロール誘導
体、又はその他の塩基性アミノ酸誘導体、は適当な補助
剤塩基である。

遅延活性物質吸収を達成する為のその他の可能性はある
種の活性物質の、又は活性物質誘導体の悪い皮膚アブル
ーパル（ａｐｐｒｏｖａｌ）を使用する事であり、又こ
れらにいわゆる浸透加速剤を影響させる可能性を使用す
ることである。この場合活性物質は、その時に補助剤と
して補助剤リザーバーの中に存在する浸透加速剤なしで
、必要とする量よりも遥かに少ないか、或いは効果を生
じる量よりも少ない量の用量で取上げられる。浸透加速
剤が活性物質リザーバー・を通過して皮膚に浸透した時
のみ活性物質の吸収が治療のために必要とされるレベル
に増加する。即ち、この場合、活性物質リザーバーは浸
透加速剤に対する一種の遅延層として作用する。

相当数の物質又は物質群が、活性物質の吸収を激烈に増
加させる、ある場合２倍までの量にまで増加させるもの
として文献に記載されている。例えば、ネルソンリザー
チアンドデベロプメントカンパニー社（Ｎｅｌｓｏｎ　
Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　＆　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｃｏ
ｍｐａｎｙ）のアゾーン（Ａｚｏｎｅ）　、Ｅ　Ｐ　−
Ａ　Ｏ０９５１６９、が例示される。

皮膚経由及び粘液経由システムの製造に普通に使用され
、当業者に十分に知られている全ての物質がリザーバー
又はバッキング層、及び取り外し可能保護層として使用
されよう。

バッキング層として適当な材料は、例えば、ポリエステ
ル、ＰＶＣ１ポリアミド、ポリエチレン、又はポリプロ
ピレンのフォイルである。同様に又使用されるのがこれ
らの材料の複合フォイルであるがこの場合付加的なアル
ミニウム層がしばしば活性物質の不透過性の為に設けら
れる。

原則としてバッキング層に使用されるのと同一の材料が
保護層として適当な材料であるが、しかし、これらは更
に非接着性（ｄｅｈｅｒｉｖｅ）がなければならない。

リザーバーに対する基本的な材料としては、以　５ ６ 下の材料が例示される：ポリイソブチレン、スチレンイ
ソプレン−スチレンブロックコポリマ、ポリシロキサン
、ポリメタクリレート、ポリウレタン、ポリエステル、
ポリアミド、及び、例えば酢酸ビニル又はアクリル酸誘
導体とエチレンとのコポリマ。

リザーバー自体は所望に応じて複雑にも為し得る。特に
、補助剤を活性物質リザーバーへの放出及び／又は活性
物質のその生物学的吸収可能の形でのシステムからの放
出を制御する付加膜は、所望の放出プロファイルを達成
する為に適当なものであればよい。

〈実施例〉 第１図は本発明を図示しているが、その中で、１）はバ
ッキング層を示し、 ２）は補助剤含有リザーバーを示し、 ３）は活性物質含有リザーバーを示す。

適当する活性物質は例えば、ニコチン、食欲抑制剤、例
えばノルプソイドエフェドリン、アンフェプラモン、メ
フエルックス、プロピルヘキセドリン、フエンフルール
アミン、又はマジンドール、ベーターブロッカ−１例え
ばアルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロ
ール、ブプラノロール、メトプロノール、ベータクソロ
ール、アテノロール、アセブトロール、メチブラノール
、プロプラノロール、ナドロール、ピンドロール、メピ
ンドロール、カルテオロール、カラゾロール、テイモロ
ール、又はソタロール、α−交感神経作用薬から成る群
から選択された活性物質、例えば、ノルフェネフリン、
オクタパミン、オクセドリン、メタラミノール、ミドド
リン、又はオキシロフリン、並びにβ−交感神経作用薬
から成る群がら選択された活性物質、例えば、サルブタ
モール、テルブタリン、フェノテロール、クレンブテロ
ール、レプロテロール、ヘキソプレナリン、バメタン、
又はイソツクススプリン、などである。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明のシステムである。 １：バッキング層、２：補助剤含有リザーバ３：活性物
質含有リザーバー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）不透過性のバッキング層、補助剤含有リザーバー
   、活性物質含有リザーバー、及び取外し可能層を介して
   活性物質の遅延及び制御された皮膚経由又は粘液経由投
   与のための医療システムにおいて、 ａ、活性物質リザーバーは生物学的利用可能性の無い形
   の活性物質を有し、 ｂ、補助剤リザーバーの補助剤は活性物質を生物学的利
   用可能にするものであり、更に、ｃ、補助剤リザーバー
   と活性物質リザーバーとは投与の直前に、又は投与後の
   任意の時に接触状態に持ち来され、これが補助剤が活性
   物質リザーバーに到着する様にしてなされる、 事を特徴とする医療システム。 （２）活性物質リザーバーが投与場所に放出面を介して
   直接に或いは自己接着性被覆を介して接触する事を特徴
   とする請求項１に記載の医療システム。 （３）補助剤リザーバーと活性物質リザーバーとは、補
   助剤が活性物質リザーバー中に拡散が可能な様に接触を
   させる為に相互が積層されている事を特徴とする請求項
   １及び２に記載の医療システム。 （４）無薬品層が酸性化バッファを有する事を特徴とす
   る請求項１及び２に記載の医療システム。 （５）補助剤と活性物質とが塩基で活性物質がポリメリ
   ック多塩基に結合されている事を特徴とする請求項１及
   び２に記載の医療システム。 （６）活性物質と補助剤とが酸で活性物質がポリメリッ
   ク多塩基に結合されている事を特徴とする請求項１及び
   ２に記載の医療システム。 （７）活性物質が非ポリメリック塩として存在し補助剤
   が活性物質を遊離塩基又は遊離酸に変換する事を特徴と
   する請求項１及び２に記載の医療システム。 （８）塩基性活性物質がアンモニウム塩として存在し補
   助剤が塩基である事を特徴とする請求項７に記載の医療
   システム。 （９）補助剤が浸透加速剤である事を特徴とする請求項
   １及び２に記載の医療システム。（１０）活性物質はニ
   コチンである事を特徴とする請求項１及び２に記載の医
   療システム。 （１１）活性物質は食欲抑制剤である事を特徴とする請
   求項１及び２に記載の医療システム。 （１２）食欲抑制剤はノルプソイドエフェドリン、アン
   フェプラモン、メフェノレックス、プロピルヘキセドリ
   ン、フェンフルラミン、又はマジンドールである事を特
   徴とする請求項１１に記載の医療システム。 （１３）活性物質はベーターブロッカーである事を特徴
   とする請求項１及び２に記載の医療システム。 （１４）ベーターブロッカーはアルプレノロール、オク
   スプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メ
   トプロロール、ベータクソロール、アテノロール、アセ
   ブトロール、メチプラノロール、プロプラノロール、ナ
   ドロール、ピンドロール、メピンドローム、カルテオロ
   ール、カラゾロール、チモロール、又はソタロールであ
   る事を特徴とする請求項１３に記載の医療システム。 （１５）活性物質はα−交感神経作用薬（α−Ｓｙｍｐ
   ａｔｈｏｍｉｎｅｔｉｋａ）の群に属する事を特徴とす
   る請求項１及び２に記載の医療システム。 （１６）活性物質はノルフェネフリン、オクタパミン、
   オクセドリン、メタラミノール、ミドドリン、又はオク
   シロフリンである事を特徴とする請求項１５に記載の医
   療システム。 （１７）活性物質はβ−交感神経作用薬（β−ｓｙｍｐ
   ａｔｈｏｍｉｎｅｔｉｋａ）の群に属する事を特徴とす
   る請求項１及び２に記載の医療システム。 （１８）活性物質はサルブタモール、テルブタリン、フ
   ェノテロール、クレンブテロール、レプロテロール、ヘ
   キソプレナリン、バメタン、又はイックススプリンであ
   る事を特徴とする請求項１７に記載の医療システム。