JPH01135717A - 改良された薬物経皮供給デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬物または他の生物学的に活性な薬剤の経皮
的供給、さらに詳細には貯蔵条件下にて安定な系を与え
るための新規な方法および組成物に関する。さらに詳細
には、本発明は、経皮的な系に対して薬物供給の開始を
遅らせるための新規な方法および組成物に関する。

薬物を非経口的に供給する経皮的経路は多くの利点を与
え、広範囲の薬物または他の有効な薬剤を供給するため
の経皮システムは、例えば、米国特許第３，５９８，１
２２　；　３，５９８，１２３　；　４，２８６゜５９
２；４，３１４，５５７；４，３７９，４５４；および
４，５６８，３４３号に記載されている（これらはいず
れも参照の形で引用する）。

これらの装置においては、薬物または他の活性薬剤は、
装置の薬剤放出表面を通して、装置が使用される生物学
的環境へと、レザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）から拡散
させることによって放出される。このような装置は多種
類の薬剤を投与する場合には旨く機能するが、供給個所
にて装置を設けた後にがなりの時間治療効果の開始を遅
らせる必要があるような場合の薬剤投与に対しては適し
ていない。これは、薬剤が放出される表面での治療用薬
剤の濃度が適用時において通常飽和捷たはそれ以上にな
っていて、治療血液レベルを生じさせることのできる速
度で供給できるからである。初期の放出速度が高すぎる
場合もあり、薬剤供給のこうした初期°゛多量放出（バ
ースト）″を抑えるための方法がペーカーらによる米国
特許第３．９２３．９３９号に開示されている。この特
許の場合でも、薬剤放出表面には薬剤が含まれ、前述し
た様式で直ちに供給が始する。

設けられたときに直ちに薬物を生物学的環境に供給しな
いような非拡散装置が公知となっている。

例えば、物質を破裂可能なマイクロカプセルの形で含ん
だ装置、あるいはセーペスらによる米国特許第４．６５
５．７６６号に記載されているようなフルイド吸い込み
ポンプなどがある。しかしながら、当校術者に公知の拡
散供給装置はこうした能力を有していない。

本発明の装置は、皮膚に適用した徒、いかなる所望の時
間に対しても、治療効果の開始を予め定めた時間遅らせ
るのに特に有用である。従って、ある装置を取り外し、
同時に別の装置を設けることができ、このとき薬物の存
在しない所望の時間間隔が得られる。

薬物経皮供給装置のような連続放出投与形態物の利点の
１つは、患者側の受は入れ面での改良である。すなわち
、ある１つの装置の取り外しと新たな別の装置の取υ付
けが同時に行えるからである。取り外しと取り付けが別
々に行われる場合、あるいは睡眠から目覚める直前のよ
うな好ましくない時間に治療効果の開始が必要となる場
合には、この利点は失われる。当校術者には公知の拡散
供給装置を同時に取り付けた石、取り外したりする操作
を行って、薬物経皮供給の開始を、適用する時間（例え
ば就寝時刻）から目覚める直前までかなり遅らせること
は不可能である。

さらに、本システムの状態に関して生じる通常の問題が
、あり、これは不安定な活性薬剤（特に、接着剤成分や
他のシステム成分を分解させ易い薬剤）をどのように処
理するかという点である。従って、貯蔵時における接着
剤成分や他の全ての成分に安定性を付与するような経皮
治療システムの必要性が依然として叫ばれている。

本発明の目的は、薬物投与の開始を遅らせることのでき
る薬物拡散供給装置を提供することにある。

本発明の他の目的は、初期において多量の薬物を放出供
給しない、従って炎症を起こす恐れの少ない薬物拡散供
給装置を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、活性薬物を貯蔵に適し次形
態で経皮治療システム内に貯蔵することによって、活性
薬物を安定化させることにある。

本発明のさらに他の目的は、第１の形態において貯蔵に
適していて、暴露が長くなったときにこの第１の形態と
システムの成分との相溶性がよくなるような薬物を使用
することによって、接着剤成分と他の成分の分解が防止
できる薬物拡散供給装置を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、貯蔵期間が長くなったとき
でも薬物の有効性と装置の効率を維持することにあり、
これによって貯蔵時には装置は作用せず、皮膚に適用し
たときに装置が機能する。

本発明のさらに他の目的は、薬物を供給しない期間が終
了した後、薬物を生物学的環境に連続的に放出するよう
な拡散供給装置を提供することにある。

これらの目的や他の目的、特徴、および利点は本発明に
よって示されており、このとき、少なくともｌ徨の治療
用薬剤を予め定めた供給速度ノ；ターンで生物学的環境
に供給するための、放出の制御された医療用装置は：（
ａ）第１の形態において貯蔵に適し、第２の形態におい
て、活性化薬剤によ多形成される溶液および人体から得
られる水分との反応によって皮膚または粘膜を通して吸
収されるのに適した治療用薬剤を含有したレザバー手段
で、前記第１の形態の前記治療用薬剤に対しては実質的
に不透過性であって、前記第２の形態の前記治療用薬剤
に対しては透過性であるような表面を有し、そしてこの
表面を通して第２の形態の皮膚吸収可能な治療用薬剤が
生物学的環境に放出されるような前記レザバー手段；お
よび（ｂ）活性化薬剤を含有した活性化手段で、このと
き前記活性化薬剤が第１の状態においては無水であり、
第２の状態においては人体から供給される水分により溶
液となるような活性化手段からなり；このとき、第２の
状態における活性化手段によって治療用薬剤がその第１
の形態から第２の形態に変化し、そして治療用薬剤が形
態を変えるまで、拡散による治療用薬剤の生物学的環境
への通過が妨げられる。

経皮投与に適した治療用薬剤は種々の形態で存在し、そ
のうちのいくつかは貯蔵に適し、またいくつかは皮膚あ
るいは粘膜を通して投与するのに適している。例えば、
治療用薬剤は、遊離の塩基、遊離の酸、塩、エステル、
非共有結合性錯体、またはイオン性錯体などの形で存在
し、具体的にはリン酸塩やアミン酢酸塩などがある。

例えば、フルオロウラシル、バルビタール、フロセミド
、アルブテロール、アポモルフイン、ベンゾカイン、ア
セチルサリチル酸、スコポラミン、クロニジン、フェニ
ルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、ピロカル
ピン、およびエフェドリン等のような多くの治療用薬剤
は、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム
塩などのカチオン塩、並びに臭化水素酸塩、塩酸塩、マ
レイン酸塩、硝酸塩および硫酸塩などのアニオン塩等の
ような塩の形において極めて安定である。しかしながら
、これらの薬剤は、例えば遊離塩基や遊離酸の形態、ま
たはエステルの形態においてのみ皮膚から容易に吸収し
うる。従ってこれまでは、薬剤を皮膚からの吸収に適し
た形態で貯蔵した経皮供給装置は貯蔵寿命が短かく、ま
た薬剤を貯蔵に適した形態で貯蔵した経皮供給装置は皮
膚からの薬剤供給違反が低くて、いずれも望ましいもの
ではなかった。

本発明によれば、装置が皮膚または粘膜と接触して使用
環境に配置され、その結果使用環境から水分が装置内に
入った後において、治療用薬剤が貯蔵に適した形態から
供給に適したもしくは吸収可能な形態に変わるような治
療用薬剤供給装置が提供きれる。

本発明は、活性化合物（薬物）を貯蔵に適した安定な形
態（例えば塩の形態）でシステム内に貯蔵することによ
って活性化合物を安定化させると共に、接着剤成分およ
び他のシステム成分が好寸しくない反応（活性薬物に対
する暴露が長時間になると起こる恐れのある反応−例え
ば貯蔵条件下でおこるような場合がそうである）を受け
るのを防止するという利点を有する。

本発明の条物経皮供給システムの他の利点は、薬物の供
給を遅延できること、および初期における薬物の過剰バ
ーストを制御できることにある。

このように、開始を遅らせるための手段で、薬物経皮供
給システムの連続使用時において血漿中に薬物の存在し
ないある一定時間を与えるような手段が提供される。

図面に関して述べると、図示した装置は経皮供給装置を
表している。なぜなら、これらは本発明の好ましい実施
態様だからである。しかしながら、本発明は供給装置に
対して一般的に適用可能であり、また非経皮的に使用す
る場合には、接着剤層や裏地層のような構成成分は省く
ことができるという点に留意すべきである。本発明によ
る経皮供給装置は、不透過性の裏地部材、治療用薬剤の
貯蔵に適した第１の形態（これは引き続き変化して、皮
膚や粘膜からの吸収に適した供給可能な第２の形態にな
る）を含有した治療用薬剤レザバー手段、および人体か
ら得られる水分と溶液を形成し、薬物を貯蔵に適した第
１の形態から供給可能な第２の形態に変化させるような
、酸活性化もしくは塩基活性化薬剤を含有した無水の活
性化手段からなる。

本発明は、皮膚や粘膜も含めて、通常は体表面や膜を通
して供給されるような広範囲の薬物の供給とも関連して
有用性を有すると思われる。本明細書にて使用している
“薬物゛および゛′治療用薬剤゛という言葉は相互に交
換可能な意味で使用しており、生体に供給されて望まし
い有利な効果を生み出す治療上活性な物質という最も広
義な・意味を有するものとする。一般に、これは米国特
許第３５９８．１２２；　３５９８，１２３；　４，２
８ａ５９２：　４，３１４゜５５７　；　４，３７ｃ４
４５４　；および４，５６８，３４３号（これらを全て
参照の形で引用する）に開示されているものも含めて（
但しこれらに限定されない）、主な治療分野の全てにお
ける治療用薬剤を含む。

本発明は、テルブタリン、サルプタモール、およびエフ
ニトリ／（これらに限定されない）も含めた全ての交感
神経興奮剤（気管支拡張薬）の供給と組合わせると特に
有用性がある。本発明に従って、これらの薬物は貯蔵に
適した形態、好ましくは、それぞれテルブタリン硫酸塩
、サルプタモール硫酸塩、およびエフェドリン塩酸塩の
ような塩の形態でシステム中に配置される。さらに、本
発明は、メタンスルホン酸エルゴノビンや酒石酸エルゴ
タミンのような塩として貯蔵に適した形態で存在スるエ
ルゴノピンやエルゴタミンのようなニルゴツトアルカロ
イドを供給するのに有用である。交感神経興奮剤もニル
ゴツトアルカロイドも、その活性形態においては不安定
となシ易く、従って本発明は塩のような貯蔵に適した形
態の薬物を使用するので特に有用である。

本発明はさらに、ベンズトロピン、ニコチン、およびセ
コペリンのような薬物の供給と組合わせると有用性が発
揮される。これらの薬物は活性形態においては、暴露が
長時間に及ぶと接着剤も含めてシステムの成分を分解す
る傾向があり、例えば貯蔵条件下での場合がそうである
。しかしながら、これらの薬物が貯蔵に適した形態（特
に塩の形態）になっていれば、システムの成分に悪影響
を与えることはない。従って、本発明のシステム中にメ
タンスルホン酸ベンズトロピン、酒石酸ニコチン、およ
びセコペリン塩酸塩を配置して、それぞれの薬物を供給
することができる。

前記したように、本発明ではさらに薬物の初期バースト
が起こらなくなる。この点は、皮膚に炎症を起こし易い
薬物を多めの投与量で供給する場合には特に有利である
。このような薬物としては、上に挙げたようなベンズト
ロピン、セコベリン、ニコチン、並びにプロプラノロー
ルやチモロールのようなベータ受容体遮断薬などがある
。後者の２つの薬物の貯蔵に適した形態は、それぞれ塩
の形のプロプラノロール塩酸塩およびチモロール塩酸塩
である。

拡散供給装置は、その最も広い意味においては、少なく
とも１つのレザバー手段からなり、このレザバー手段か
ら少なくとも１種の治療用薬剤または薬物が拡散によっ
て装置の薬剤放出表面へと通過し、そしてそこから装置
が適用されている生物学的環境中へと拡散していく。

本発明の好ましい実施態様においては、治療用薬剤が皮
膚または粘膜から経皮的に投与されるが、・このとき前
記薬剤は貯蔵に適した第１の形態（以後、適貯蔵形態と
呼ぶ）で拡散供給装置中に貯蔵されている。酸または塩
基の薬物を塩の形態で使用するのが好ましい。代表的な
例としては、ニコチン塩、セコペリン塩、およびベンズ
トロピン塩など（但し、これらに限定されない）がある
。治療用薬剤は、レザバーからの供給時において、人体
から得られる水分で溶液状態となっている活性化薬剤と
反応することによって皮膚や粘膜からの吸収に適した第
２の形態（以後、供給可能形態と呼ぶ）へと変化する。

供給可能形態における治療用薬剤はシステムの層、最終
的には皮膚自体を透過できるけれども、適貯蔵形態の治
療用薬剤は透過できない。第１の形態の治療用薬剤がシ
ステムおよび皮膚を透過できないことから、供給の開始
が必要となる時点まで、治療用薬剤は確実にレザバー内
に留まり、この時点で活性化手段によシ治療用薬剤が供
給可能形態へと変化する。

通常、第２の形態すなわち供給可能形態の治療用薬剤は
、遊離塩基または遊離酸の形態となっている。

早すぎる反応が起こるのを防ぐために、治療用薬剤と活
性化薬剤は、使用前には無水の環境に保持される。この
ような制約条件はあるものの、本発明にとって投与装置
の構造は重要なポイントではない。治療用薬剤と活性化
薬剤は、固体、非水液体、もしくはゲルとして、あるい
はまた当技術者に公知の適切な無水キャリヤーや透過向
上剤などと混合して無水マトリックス内に分散させるこ
とができる。装置は接着パッチあるいはこれに類似の形
態が好ましいが、例えば、無水の軟膏、ゲル、またはマ
トリックスなどのような、皮膚や粘膜に対して使用する
のに適した形態であってもよい。必要であれば、当技術
者には公知の、放出速度制御手段を使用することもでき
る。

必要であれば、本発明のシステムを使用して２種以上の
薬物を時間をずらして供給することができる。供給すべ
き薬物が同じ適貯蔵形態（例えば塩基薬物の塩、あるい
は酸薬物の塩のいずれか）を有する場合、いずれの形態
の薬物も供給の開始が必要となる時点までレザバー内に
留まり、この時点で活性化手段によって供給可能形態へ
と変化する。これらの供給可能形態物は皮膚からの吸収
に適しているので、薬物を同時に供給することが可能と
なる。

さらに本発明を使用して、第１の薬物が連続的に供給さ
れるようなシステムで、皮膚上に本システムが配置され
るとすぐに前記供給が始まり、そして予め定めた遅延時
間経過後に第２の薬物が供給されるようなシステムを提
供することができる。

これは、第１の薬物としてヒドロコルチゾン（組織の層
を透過することができる）のような中性すなわち塩を形
成しない薬物を使用することによって達成することがで
きる。第２の薬物は適貯蔵形態、例えば、層を透過する
ことのできない酸薬物または塩基薬物の塩の形態となっ
ている。皮膚からの水分により活性化手段が活性化され
、これによって第２の薬物が適貯蔵形態から供給可能形
態へと変化する。この転化プロセスによって、システム
の適用と第２薬物の供給開始との間に遅延時間が創出さ
れる。

またこれとは別に、本発明は、第１薬物そして引ｔｆｆ
ｌいて第２薬物を供給するシステムで、第２薬物の供給
が始まると、第１薬物の供給が止まるようなシステムを
提供することができる。このとき、第１薬物は遊離のｒ
Ｗ薬物、そして第２薬物は塩基薬物の塩の形態であって
もよく、またこの代わりに、第１４物が遊離の塩基薬物
、そして第２薬物は酸薬物の塩の形態であってもよい。

いずれの場合においても、遊離の形態の薬物はシステム
を透過でき、また塩の形態の薬物はシステムを透過でき
ない。本システムが皮膚上に置かれると、遊離形態の薬
物の供給が始まる。その間に、人体から得られる水分が
活性化手段中に拡散し、これによって活性化薬剤がその
第２状態に変化して、溶液状態になった活性化薬剤が薬
物レザバー中に移動し、これによって塩の形態の第２薬
物がその遊離形態に変化し、そして同じように遊離形態
の第１薬物がその塩の形態に変化する。このようにして
遊離の形態における第２薬物の供給が開始される、そし
てこの時点では第１薬物は塩の形態、すなわち不透過性
となっているので、その供給は止まる。

本発明は踵々の実施態様において供給の遅延を起こさし
めることができ、これは図面を参照しながら説明するの
が分かシ易い。第１，２．および３図は、レザバー手段
を活性化手段から分離させた状態の本発明の実施態様を
表している。これらのうち最も単純なのは第１図に示し
たものである。

システム１０は薬物レザバー手段１２と活性化手段１４
からなる。本／ステムにはさらに、不透過性の裏地層１
６、医薬用として許容しうるインラインの接着剤層１８
、および可剥性剥離ライナー２０（これは皮膚に適用す
る前に除去される）が組み込まれている。各層は積層さ
れるかあるいは集成されて、当接術者に公知の予め定め
られたサイズと形状を有する包帯となっている。

薬物レザバー１−２は５、全体にわたって供給・分散す
べき適貯蔵形態の薬物を有するマトリックスまたはキャ
リヤーの形を採っている。システム構成成分は、適貯蔵
形態の薬物の通過に対しては実質的に不透過性であるが
、皮膚や粘膜からの吸収に適した第２の形態の薬物の通
過に対しては透過性である。

活性化手段１４は、無水の活性化薬剤（酸または塩基）
をマトリックス°またはキャリヤー中に分散させてなる
層である。好適な酸としては、クエン酸、コハク酸、シ
ュウ酸、無水コハク酸、フタル酸、無水フタル酸、重硫
酸ナトリウム、およびサリチル酸などがある（但し、こ
れらに限定されない）。同様に、好適な塩基としては、
ＮａＨＣＯ３゜ＮａＨＣＯ３、Ｋ２　ＣＯ３、ＫＨＣＯ
３、Ｎａ３　ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４。

シュウ酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナ
トリウム、サリチル酸ナトリウム、および有機酸の他の
全ての塩などがある（但し、これらに限定されない）。

システムＩＯを先ず患者の皮膚の上に置くと、レザバー
１２内に存在するシステム不透過性または皮膚不透過性
の適貯蔵形態の薬物が活性化手段１４から引き離され、
レザバー、１２は実質的に活性化薬剤を含まなくなる。

同様に、活性化手段１４は、適貯蔵形態の薬物も供給可
能形態の薬物も実質的に含まなくなる。これは、貯蔵状
態の場合がそうであるように、無水の環境においては、
レザバー１２内の第１形態の薬物および活性化手段１４
内の活性化薬剤は、はとんど非反応性であるという事実
によるものである。

本発明の好ましい実施態様によれば、活性化手段１４は
水分（水分は皮膚表面のような投与箇所、特に閉塞部分
から容易に得られる）によって活性化される。これとは
別に、適用直前に液体含有容器中に浸すことによって活
性化手段１４を湿潤させてもよい。この水分は皮膚また
は他の発生源から通常浸透または拡散によってシステム
１０へと移行し、接着剤層１８を通過して活性化手段１
４に達し、そしてそこで活性化手段１４中に含まれてい
る酸または塩期と水分とが混ざり合う。酸または塩基は
酸性溶液または塩基性溶液を形成し、塩薬物層に移行し
、塩薬物と反応して塩薬物を遊離の形態に変え、次いで
この遊離形態物が層１４と１８を１１ｍ過し、そして皮
膚から吸収される。

本発明のある実施態様での薬物放出表面は、薬物を人体
に適用する時点において実質的に薬物を含まないこと特
徴とする。本明細書で使用して勉る“実質的に薬物を含
まない°゛とは、薬物を全く含まないか、または供給箇
所への適用時において皮膚に好ましくない影響（例えば
炎症）を与えるのには不十分な、もしくは治療上有効な
薬物供給速度を与えそして維持するのには不十分な量の
薬物しか含んでいないということを意味している。

この意味で、接着剤層１８は実質的に薬物を含んでいな
い。

第２図は本発明の他の実施態様を示しており、積層され
た／ステム２２には、薬物レザバー１２と活性化手段１
４との間に位置せしめられた速度制御膜２４が組み込ま
れている。膜２４は活性化薬剤が手段１４からレザバー
１２へと拡散する速度を制御する。従って、適貯蔵形態
の薬物が変化し、引き続いて供給されるときの速度も間
接的に制御されることになる。

喚２４は、第１の形態の薬物および層１２の内容物の通
過に対しては実質的に不透過性であり、水または他の生
物学的液体と共に溶液状態となっている活性化薬剤の通
過に対しては実質的に透過性であり、そしてさらに第２
の形態の薬物に対しては透過性であるような物質から作
製されている。

薬剤および／または液体が供給装置へと入る速度および
供給装置から出る速度を制御するために、この速度制御
膜は、当接術者に公知の透過性物質、半透過性物質、ま
たは微孔質の物質から作製してもよい。膜２４を横切る
薬剤溶液の生体外束（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｆｌｕｘ）は
、前記薬剤が溶液状態ニする速度（７ｍ２）より少ない
のが好ましい。しかしながら本発明ではさらに、薬剤が
溶液状態になる速度以上の生体外束を有する膜を使用す
ることも意図している。

第３図は、構造が第２図の場合に類似した実施態様を示
している。積層されたシステム２６も速度制御膜２８を
有している。しかしながら、システム２６においては、
膜２８は活性化手段１４と接着剤層１８との間に位置せ
しめられている。本芙施態様では、水分がシステムに入
シ込む速度、従って活性化手段１４が水和される速度を
、膜２８が制御する。

１１％　２８は、活性化手段１４の活性化薬剤と他の成
分の通過に対しては実質的に不透過性でるり、第２形態
の薬物の通過に対しては実質的に透過性であるような物
質から作製されている。膜は、嘆２８ｆｆ：横切る水分
の生体外束が皮膚を通過する水分の生体外束上り少なく
なるような物質で作製されているのが好ましい。

第４．５および６図は、薬物レザバーと活性化手段が合
わさった、すなわち、適貯蔵形態の薬物と活性化薬剤の
両方とも含有した単一のレザバーが存在するような形の
、本発明の実Ｍｕｄ様を示している。

第４図においては、／ステム３０はレザバー３２と速度
制御膜３４からなっている。模３４は水分がレザバー３
２に入る連関を制御する。レザバー３２は、第１形態の
薬物と活性化薬剤を、いかなるキャリヤービヒクルまた
は非水ビヒクルも使用せずにドライブレンドすることに
よって形成される。第１形態の薬物は、皮ｍｔたは他の
供給源から水分が得られるまで、１漠３４を透過するこ
とができない。水分が得られるようになると、水分は膜
を透過してレザバー３２に入り、そこで活性化薬剤が水
和して第１形態の薬物を第２形態の薬物に変え、次いで
この第２形態の薬物が膜３４と接着剤層１８を通過する
ことができるようになる。

裏地部材１６（平らではない）はレザバー３２を収容す
るエンベロープまたはパウチを形成している。こうした
構成は、レザバー３２がそれ自体では形状を保持できな
い場合の使用に特に適している。

第５図は単一のレザバー３８を有する積層されたシステ
ム３６を示しており、この場合、第１形態の薬物と活性
化薬剤がマトリックスまたはキャリヤー全体にわたって
分散されている。第６図では、積層されたシステム４０
は、薬物／薬剤レザバー３８と接着剤層１８の間に位置
せしめられた速度制御膜３４を有する。

第１〜６図の実施態様では、システムを活性化するため
の水分は外部からの水分に依存しており、皮膚からの水
分が活性化薬剤と共に水溶液を形成し、これによって薬
物は第１の適貯蔵形態から第２の供給可能形態へと変化
しうる。第７図では、水溶液の状態の活性化薬剤がシス
テム４２中に配置さｎ、これによって水分の外部源の必
要がなくなるという実施態様を示している。

システム４２は、活性化薬剤の水溶液がワックス中にて
マイクロカプセル化されている薬剤レザバー４４からな
る。これらのマイクロカプセル４６は、圧力を加えると
、破裂して溶液を放出することができ、あるいはまた加
熱すると、溶融して溶液を放出すると七ができる。活性
化溶液が微孔質膜４８を通過して薬物レザバー１２へと
移行し、そこで第１形態の薬物が吸収可能な第２形態の
薬物に変化し、次いでこれが皮膚に供給される。

微孔°質膜４８は例えば、ポリプロピレン、ポリテトラ
フルオロエチレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル
、酢酸セルロース、硝酸セルロース、およびポリアクリ
ロニトリル等のようなポリマーから作製することができ
る。

第８図と９図は、適貯蔵形態の薬物をポリマ−マ）　Ｉ
Ｊラックスはなく非水媒体中に配置させた実施態様を示
している。非水媒体として好適な物質としては、鉱油、
シリコーン油、および石油等がある（但し、これらに限
定されない）。

第８図は薬物／非水媒体をレザバー５２中に有するシス
テム５０を示している。第９図のシステム５４は同じレ
ザバー金有するが、さらにレザバー５２と活性化薬剤レ
ザバー１４との間に位置せしめられた微孔質膜４８を有
する。

第１０図は、理論放出速度と第３図に示したシステムに
対する時間との関係を図表にしたものである。システム
２６は時間ゼロで皮膚上に位置せしめられる。時間ゼロ
から時間ｔまで、皮膚からの水分が速度制御膜２８１＆
：通って拡散して活性化層１４に達し、酸または塩基が
溶液となって薬物層１２へ移行して、第１の形態の薬物
を吸収可能な第２の形態に変化させ、引き続きこの第２
形態の薬物が層を通って拡散して皮膚表面に達する。

時間ｔの経過後直ちに、薬物は血流中に供給され始める
。これは第１Ｏ図における曲線の立ち上がりによって示
されている。

遅延時間（時間ゼロから時間ｔまで）は、速度制御膜２
８および活性化層１４を水が移行するのにかかる時間に
依存する。

各種の層を作製するのに適した種々の材料が前記特許に
開示されている。薬物レザバー１２、活性化薬剤レザバ
ー１４、および統合レザバー３８のポリマーマトリック
スは無水であり、適切な材料としては、天然ゴム、合成
ゴム、他のポリマー材料、増粘した鉱油、または石油ゼ
リー等がある。

本発明による好ましい実施態様では、米国特許第４１４
４．３１７号に記載のタイプのエチレン／酢酸ビニル（
ＥＶＡ）コポリマーから作製される材料で、約１８〜６
０重量％の範囲の酢酸ビニル含量を有する材料が好まし
い。酢酸ビニル含量が約４ＯＮｔ％のＥＶＡコポリマー
を使用すると、特に良好な結果が得られる。薬物および
／または薬剤は飽和ａ度を越える＃度でマトリックスを
通して分散させるのが好ましい。

マトリックスは、薬物および／または薬剤に加えて、さ
らに染料、顔料、不活性フィラー、透過促進剤、賦形剤
、および当接術者には公知の医薬品または経皮治療シス
テムに従来から使用されている成分等のような他の物質
を含んでもよい。薬物および／または活性化薬剤を含ん
だマトリックスは、さらにＮａＣ１のような塩（ＮａＣ
４は浸透の形で皮膚から水分を取り出すこ七によって薬
物供給の開始を容易にする）を含んでもよい。

薬物レザバーの一方の面には裏地部材１６が付いている
。裏地部材の目的は、接着剤層から離れたレザバーの表
面を通って薬物が通過するのを防ぐことにある。裏地部
材の補助的な目的は、必要に応じてシステムを支持体と
なることにある。裏地層は可擢性であっても可撓性てな
くてもよく、好適な材料としては、セロファン、酢酸セ
ルロース、エチルセルロース、酢酸ビニル／塩化ビニル
コポリマー、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、
ポリエチレン、ポリプロピノン、蒸着ポリエステルフィ
ルム、ポリ塩化ビニリデン、紙や布のような被覆軟質繊
維状バッキング、およびアルミニウム箔などがある。こ
のような裏地部材は、熱または接着剤によってレザバー
に接合されたプレキャストフィルムまたは布帛の形態で
あってもよく、またレザバーに被覆してもよい。その他
の多くの好適な材料は米国特許第４，６６Ｌ１０５号に
開示されている（本特許を参照の形で引用する）。

接着剤層１８の組成と厚さは、層１８が薬物の通過に対
するかなりの透過障害物とならないような組成と厚さに
する。接着剤層１８は、予め定められた量の皮膚吸収可
能な形態の薬物（これは、必要に応じてより迅速な治療
効果を得るため、皮膚を飽和するよう作用する）を含ん
でもよい。接着剤としては通常ンリコーン化合物が使用
されるが、必要な強度と皮Ｓ親和性を有する多くの材料
が知られている。装置を皮膚上に保持するための接着剤
オーバーレイまたは他の手段を、接着剤Ｊｉツ１８の代
わりに、あるいは接着剤層１８と組合：ｂせて使用する
こともできる。好適な゛接着剤用材料は前記特許に記載
されている。

使用時、ライナー２０が除去され、本システムが直接皮
膚と接触して置かれる。この可剥性ライナーは、薬物お
よび各層の他の全ての成分に対して実賀的に不透過性で
あるような材料から作製されている。裏地層を作製する
のに使用される同じ材料がライナーの作製にも使用する
ことができる（但し、例えばシリコーン処理することに
よって剥離できるように作製される）。

前記の特許には、本発明による経皮供給システムの各種
の層を作製するのに使用できる種々の材料が記載されて
いる。従って、必要な機能を果たしうることか今後当接
術者に知られるようになる材料を含めて、前記許許に具
体的に開示されているもの以外の材料を使用することも
本発明の範囲内である。

実施例τ 本発明に従って、ニコチンを供給するテストサンプルを
作製した。喫煙習慣を容易に止めさせるために経皮的に
投与されるニコチンは、本発明を例証するのに特に適し
ている。活性な形態におけるニコチンは、接着剤、特に
シリコーンペースの接着剤を分解させる傾向がある。さ
らに、ニコチンが急激に多量に供給（バースト）される
と、皮膚に炎症が起こることがある。従ってニコチン全
供給するのに本発明を使用すると、ニコチンを塩の形態
で貯蔵することによってシステムに改良された貯蔵寿命
が付与され、そしてさらに、ニコテ／を粘膜や皮膚から
容易に吸収されないような形態で貯蔵することによって
薬物の初期バーストが起こらなくなる。

薬物レザバーは６０チの酒石酸ニコチンと４０チのＥ’
ＶＡ４０キャリヤーからなるポリマーマトリックスであ
り、レザバーの厚さは約６．５ミルである。活性化層は
６０％のＮ２２ＣＯ３と４０％のｇＶＡ４０キャリヤー
からなるポリマーマトリックスであシ、活性化層の厚さ
は約３．５ミルである。炭酸ナトリウムにより比較的強
いアルカリ性水溶液が得られる。従って本実施例におい
ては、活性化層は塩基である。

１．５ミルのハイトレル膜（ＨｙｔｒｅｌＲｍｅｍｂｒ
ａｎｅ　）（デュポン社製）を使用して、３５℃で放出
速度を測定した。これは人間の皮膚を通しての水の拡散
をシミュレートしたものである。放出速度の様子は第１
０図に示されている。

ハイトレル膜に適用する前においては、活性化層は無水
、従って不活性であり、薬物の通過に対しては実質的に
不透過性であり、従って実質的に薬物にニコチンおよび
酒石酸ニコチン）を含んでいない。本システムがハイト
レル膜に接触して置かれると、水分が膜を通って移行し
て活性化層に入り、そして活性化層が水和して活性とな
る。

ＥＶＡポリマーマトリックスに入った水分が固体状のＮ
ａ２ＣＯ３と反応して塩基性溶液を形成する。

このように、活性化薬剤は、無水で不活性の第１の状態
から、水和して活性な第２の状態へと状態変化を起こし
、第２状態において活性化薬剤は溶液となる。

次いで、この塩基性溶液は活性化マトリックスを通って
薬物レザバーへと拡散して行き、そこで固体状の酒石酸
ニコチンと反応してこれを遊離形態のニコチンに変化さ
せる。ニコチン薬剤”は活性化層を、次いでハイトレル
膜を自由に通過する。

活性化層は、乾燥状態においては酒石酸ニコチンの連化
に対して不透過性であるが、水・和した状態においては
ニコチンの通過に対して透過性である。

実施例１１ 本発明に従ってシステムを作製した。これは第７図に示
されている。裏地層は標準的なメトパール（Ｍｅｄｐａ
ｒ”　）であり、本システムは適貯蔵形態の薬物と活性
化薬剤（塩基）を同じレザバー内で混合した状態で有し
ている。薬物レザバーは、４２チの酒石酸ニコチン、１
８％のＮａ２ＣＯ３、および４０％のＥＶＡ４０キャリ
ヤーからなる。本システムは、厚さが約１．５ミルのＰ
ＶＡ速度制御膜およびシリコーン接着剤層を有する。

放出媒体が水であるときの、３５℃における本システム
からのニコチンの放出速度を次光に示す。

第１表 ２　　　　　　７２．６４ ４　　　　　　２９．５５ ６　　　　　　４５．８４ ８　　　　　　５２．６０ １３　　　　　　１１２．５１ 上記データかられかるように、本システムにより薬物供
給開始に対する望ましい遅延が得られ、この場合、最初
の８時間における薬物放出速度は罹めて小さく、１３時
間で実質的なレベルにまで徐々に増大する。

実施例■ ニコチンを供給するテストサンプルを作製した。

薬物レザバーは、４０％の酒石酸ニコチン、５０チのＥ
ＶＡ　４０キヤリヤー、および１０％のＮａＣＬからな
るポリマーマトリックスであり、薬物レザバーの厚さは
約８ミルである。活性化層は、６０チのＮａ２ＣＯ３、
および４０％のＥＶＡ４０キャリヤーからなるポリマー
マトリックスであり、活性化層の厚さは約３５ミルであ
る。

１．５ミルのハイトレル膜を使用して、放出速度を測定
した。この結果を第１１図に示す。

本発明について一般的に説明し、また本発明のいくつか
の好ましい実施態様については詳細に説明してきたが、
特許請求の範囲に規定している本発明の範囲を逸脱する
ことなく、当接術者によって本発明に対する種々の変形
が可能であることは言うまでもない。

【図面の簡単な説明】

図面は本発明の棹々の実施態様を説明し易くするために
描かれており、実際の大きさを示してはいない、そして
同じ参照番号は同じ部分を表す。 第１．２および３図は、本発明による薬物経皮供給シス
テムの実施態様の断面図であシ、貯蔵に適した形態の薬
物と第１の状態における活性化薬剤が別々のレザバー中
に存在している様子を表した図である。 第４，５および６図は、本発明による薬物経皮供給シス
テムの実施態様の断面図であり、貯蔵に適した形態の薬
物と第１の状態における活性化薬剤が同じレザバー中に
存在している様子を表した図である。 第７図は、本発明による薬物経皮供給システムの実施態
様の断面図であり、第２の状態における活性化薬剤がマ
イクロカプセル化されている様子を表した図である。 第８および９図は、本発明による薬物経皮供給／ステム
の実施態様の断面図であり、第１の状態における薬物が
非水媒体中に存在している様子を表した図である。 第１Ｏおよび１１図は、本発明による薬物経皮供給シス
テムからのニコチンの放出速度を示したグラフの図であ
る。 （外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、少なくとも１種の治療用薬剤を予め定めた供給速度
   パターンで生物学的環境に供給するための、放出の制御
   された医療用装置であつて；（ａ）第１の形態において
   貯蔵に適し、第２の形態において皮膚または粘膜を通し
   て吸収されるのに適した治療用薬剤を含有したレザバー
   手段（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ　ｍｅａｎｓ）で、前記第１
   の形態の前記治療用薬剤に対しては実質的に不透過性で
   あつて、前記第２の形態の前記治療用薬剤に対しては透
   過性であるような表面を有し、そしてこの表面を通して
   第２の形態の前記治療用薬剤が生物学的環境に放出され
   るような前記レザバー手段；および （ｂ）活性化薬剤を含有した活性化手段で、このとき前
   記活性化薬剤が第１の状態においては無水であり、第２
   の状態においては水和して溶液中に存在する活性化手段
   ； を含み、 このとき、第２の状態における活性化手段によつて治療
   用薬剤がその第１の形態から第２の形態に変化し、そし
   て治療用薬剤が形態を変えるまで、拡散による治療用薬
   剤の生物学的環境への移行が妨げられるような医療用装
   置。 ２、前記活性化手段が皮膚から供給される水分（ｃｕｔ
   ａｎｅｏｕｓ　ｌｉｑｕｉｄｓ）によつて湿潤され、こ
   れによつて前記活性化薬剤が前記第１状態から前記第２
   状態に変化する、請求項第１項に記載の装置。 ３、前記レザバー手段が治療用薬剤を全体に分散させた
   状態で有するマトリックスであり、このとき前記レザバ
   ー手段が実質的に活性化薬剤を含有せず、そして前記活
   性化手段が活性化薬剤を全体に分散させた状態で有する
   マトリックスであり、このとき前記活性化手段が実質的
   に治療用薬剤を含有しない、請求項第１項に記載の装置
   。 ４、さらに、その使用環境に配置されたときに前記活性
   化手段が水和される速度を制御するための速度制御手段
   を含む、請求項第１項に記載の装置。 ５、さらに、第２状態における前記活性化薬剤が前記レ
   ザバー手段中に拡散する速度を制御するための速度制御
   手段を含む、請求項第１項に記載の装置。 ６、前記レザバー手段と前記活性化手段が、治療用薬剤
   と活性化薬剤とをドライブレンドの形で含有した単一の
   レザバーを含む、請求項第１項に記載の装置。 ７、前記レザバー手段と前記活性化手段が、治療用薬剤
   と活性化薬剤とをマトリックス全体にわたつて分散させ
   た状態で含有した単一のレザバーを含む、請求項第１項
   に記載の装置。 ８、前記レザバー手段が非水媒体中に治療用薬剤を含み
   、このとき前記レザバー手段が実質的に活性化薬剤を含
   有せず、そして前記活性化手段が活性化薬剤を全体に分
   散させた状態で有するマトリックスであつて、このとき
   前記活性化手段が実質的に治療用薬剤を含有しない、請
   求項第１項に記載の装置。 ９、前記レザバー手段がともに供給される第１の治療用
   薬剤と第２の治療用薬剤を含む、請求項第１項に記載の
   装置。 １０、前記第１の治療用薬剤が塩の形ではない薬物であ
   り、第１の形態における前記第２の治療用薬剤が薬物の
   塩の形であり、状態の変化が起こるまで、第２の治療用
   薬剤の供給が遅延される、請求項第１項に記載の装置。 １１、前記レザバー手段が第１の治療用薬剤と第２の治
   療用薬剤を含み、第１の治療用薬剤の供給が終了したと
   きに第２の治療用薬剤の供給が始まる、請求項第１項に
   記載の装置。 １２、前記治療用薬剤が、フルオロウラシル、バルビタ
   ール、フロセミド、アルブテロール、アポモルフイン、
   ベンゾカイン、アセチルサリチル酸、スコポラミン、ク
   ロニジン、フェニルプロパノールアミン、クロルフエニ
   ラミン、ピロカルピン、テルブタリン、サルプタモール
   、エフエドリン、エルゴノビン、エルゴタミン、ベンズ
   トロピン、ニコチン、セコベリン、プロプラノロール、
   およびチモロールからなる群から選ばれる、請求項第１
   項に記載の装置。