CZ284770B6 - Způsob výroby transdermálního therapeutického systému s odstupňovaným uvolňováním účinné látky a použití pro lokální nebo systemické podávání účinných látek - Google Patents
Způsob výroby transdermálního therapeutického systému s odstupňovaným uvolňováním účinné látky a použití pro lokální nebo systemické podávání účinných látek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284770B6 CZ284770B6 CS901136A CS113690A CZ284770B6 CZ 284770 B6 CZ284770 B6 CZ 284770B6 CS 901136 A CS901136 A CS 901136A CS 113690 A CS113690 A CS 113690A CZ 284770 B6 CZ284770 B6 CZ 284770B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- membrane
- release
- active substance
- area
- skin
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 73
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 67
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 18
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 9
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 4
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 5
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 5
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 3
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037175 Travel-Related Illness Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007792 gaseous phase Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Abstract
Membrána se uspořádá rovnoběžně s uvolňovací plochou zásobníku účinné látky a buď se spojí s tímto zásobníkem v jeden celek nebo se k zásobníku připojí na straně kůže, přičemž plocha membrány je menší než uvolňovací plocha zásobníku účinné látky. Transdermální systém se používá pro lokální nebo systemické dávkování účinné látky v humánním nebo veterinárním lékařství nebo v kosmetice.ŕ
Description
Vynález se týká transdermálního systému, obsahujícího účinnou látku, pro řízené odstupňované podávání účinných látek na kůži, s vysokou počáteční dávkou a nízkou udržovací dávkou, sestávajícího ze zadní vrstvy odvrácené od kůže a nepropustné pro účinnou látku, zásobníku pro účinnou látku, samolepicího fixačního zařízení pro přilepení systému na kůži, ochranné vrstvy, zakrývající popřípadě plochy systému na straně kůže, která je opět odstranitelná, a nejméně jedné integrované membrány, umístěné vzdáleně a rovnoběžně s plochou uvolňované účinné látky, která je umístěna v zásobníku účinné látky.
Dosavadní stav techniky
Transdermální terapeutické systémy si získaly zatím své pevné místo v léčení nejrůznějších onemocnění. Jejich hlavní přednost spočívá v tom, že za obejití primární pasáže játry, ke které dochází nutně při podávání účinných látek perorálně, působí účinná látka po permeaci kůží přímo systemicky a vhodným stanovením systému lze dosáhnout velmi konstantní plazmatické hladiny. Toto je důležité zejména u účinných látek, které mají velmi krátký poločas rozpadu a proto je u nich nutný konstantní přívod účinné látky.
Vzhledem k tomu, že se systém aplikuje externě, může bez výměny velmi dlouho - u některých systémů, které se prodávají, až jeden týden - plnit tímto způsobem svou funkci, která je jim přisuzována. Toto není při použití perorálních systémů vůbec možné, neboť působením trávení opouští organismus nejdéle za den.
Takovéto transdermální systémy sestávají obvykle ze zadní vrstvy, nepropustné pro účinnou látku, zásobníku účinné látky, fixačního uspořádání pro ukotvení systému a ochranné fólie, kterou lze odstranit a která je na straně kůže. Výhodné provedení fixačního uspořádání spočívá v tom, že strana systému přivrácená ke kůži je vytvořena alespoň částečně jako samolepicí.
Zásobník může mít v takovýchto systémech tvar sáčku, který obsahuje tekutou nebo rozpuštěnou účinnou látku, nebo to může být útvar, vytvořený větším počtem fólií, který obsahuje účinnou látku v přípravku, obsahujícím polymer.
Systémy, které byly uvedeny jako poslední, se také nazývají matricové systémy a všechna následující provedení se týkají systémů tohoto druhu.
Jestliže zásobník takovéhoto matricového systému sestává z jedné jediné homogenní vrstvy a mezi stranou, přivrácenou po aplikaci ke kůži, a kůží samotnou nejsou žádné další vrstvy, řídící uvolňování účinné látky, pak systém sám řídí uvolňování účinné látky. Když je matrice přesycená účinnou látkou, tak podle rovnice 1, a když se nejedná o tento případ, pak podle rovnice 2.
Q = /DDR./CDR.CSDR/-C.t/ 2 rovnice 1
Q = 2.CDR/DDR.t/l/2 rovnice 2
Q = v době t uvolněné množství účinné látky, t = čas,
DDr = difuzní koeficient účinné látky v matrici,
CDR = koncentrace účinné látky v zásobníku,
- 1 CZ 284770 B6
Csdr = rozpustnost při nasycení účinné látky v zásobníku.
Vzhledem ktomu, že Q je přímo úměrné druhé odmocnině času, nazývá se tato rovnice také zákon kořene t. Uvolňování účinné látky není u těchto systémů konstantní a s časem se rychle snižuje.
Jestliže se požaduje konstantnější uvolňování účinné látky, může se toto dosáhnout použitím tak zvaných řídicích membrán.
Takovýto systém sestává ze zadní vrstvy, zásobníku účinné látky, řídicí membrány, samolepicí vrstvy pro upevnění systému na kůži a ochranné fólie, která se dá opět odstranit.
Q = Co.e'D/1 ‘ rovnice 3
Co= počáteční koncentrace účinné látky,
D = difuzní koeficient účinné látky v membráně, = tloušťka membrány.
U některých skupin účinných látek mohou být ale konstatní uvolňovaná množství a konstantní plazmatické hladiny spíše nežádoucí. K těmto patří například prostředky, ovlivňující krevní tlak a krevní oběh, prostředky pro uklidnění a pro spaní, psychofarmaka, analgetika, účinné látky proti angíně pectoris, antiastmatika a látky usnadňující odvykání škodlivých návyků, jako například závislosti na nikotinu.
U těchto látek by bylo výhodné, kdyby bylo možné dosáhnout plazmatickou hladinu odpovídající potřebě. Některé účinné látky se kromě toho nepodávají stále, nýbrž jen když je to zapotřebí a v pokud možno velmi dlouhých časových odstupech. Takovou látkou, která se již prodává jako transdermální systém, je například skopolamin proti nevolnostem při cestování.
Jinými účinnými látkami, u nichž lze uvažovat takovéto příležitostné použití, jsou například analgetika, psychofarmaka, prostředky pro uklidnění, prostředky pro spaní nebo prostředky, snižující chuť k jídlu.
U transdermálních aplikací takovýchto látek musí transdermální systém přitom vyvolávat během doby aplikace proměnný přívod účinné látky kůží, přičemž počáteční dávka zabezpečuje rychlý nástup účinku a udržovací dávka dostatečně dlouhou konstantnost nebo předem naprogramovaný úbytek hladiny účinné látky v plazmě.
Transdermální terapeutický systém pro řešení tohoto problému byl již popsán v EP-A 0 227 252. Tam se uvede účinná látka v zásobníku do styku jen s takovým množstvím urychlovače penetrace, aby se urychlená penetrace udržela pouze během definované počáteční fáze aplikace. Nedostatkem při tom je, že se pro každou účinnou látku musí najít vhodný urychlovač penetrace.
Jiné řešení problému se navrhuje v DE-OS 36 42 931. Tam jsou uspořádány nejméně dvě vedle sebe ležící a navzájem oddělené komory náplasti s rozdílnými koncentracemi účinné látky, takže v první fázi aplikace představuje uvolňování účinné látky ze všech komor vysokou počáteční dávku, zatím co po vyprázdnění komor s nižšími koncentracemi účinných látek přispívají k uvolňování účinné látky již jen komory s vyšší koncentrací účinné látky a tím působí uvolňování nižší udržovací dávky. Tento systém je již z hlediska konstrukce komor nákladný a vyžaduje s ohledem na rozdílné nastavení koncentrací v komorách zvláštní opatření.
V EP-A 0 249 343 je popsán transdermální terapeutický systém, který má nejméně jednu membránu, umístěnou ve vzdálenosti od plochy uvolňování, integrovanou do zásobníku účinné látky. Tato membrána řídí svou permeabilitou uvolňování účinné látky.
-2CZ 284770 B6
Je proto úlohou vynálezu vyvinout náplast, jakožto terapeutický systém pro podávání účinné látky na kůži, s odstupňovaným uvolňováním účinné látky, který se vyhne nutné přítomnosti urychlovače penetrace, poskytuje možnosti, které dosavadní stav techniky zatím neumožňoval, řídí uvolňování účinné látky a dá se jednoduše vyrobit.
Podstata vynálezu
Úloha je podle vynálezu vyřešena transdermálním systémem, obsahujícím účinnou látku, pro řízené, odstupňované podávání účinných látek na kůži, s vysokou počáteční dávkou s nízkou udržovací dávkou, sestávající ze zadní vrstvy odvrácené od kůže a nepropustné pro účinnou látku, zásobníku účinné látky, samolepicího fixačního zařízení pro přilepení na kůži, ochranné vrstvy, zakrývající popřípadě plochy systému na straně kůže, která je opět odstranitelná, a nejméně jedné do zásobníku integrované membrány, umístěné vzdáleně a rovnoběžně s plochou uvolňování účinné látky, jehož podstata spočívá v tom, že permeabilita membrány pro účinnou látku nebo účinné látky, které se mají uvolňovat, je rovna nule, nebo je větší než nula, a plocha membrány je menší než plocha uvolňování účinné látky ze systému.
Pod pojmem membrána se v této souvislosti rozumí plochý ohebný útvar, jehož propustnost pro podíly účinné látky, obsažené v zásobníku, může být i nulová. Pod pojmem membrána lze tedy rozumět například i tenkou kovovou fólii. Obvykle je tloušťka takové membrány jen zřídka větší než 50 pm, avšak pro speciální případy nejsou vyloučeny ani tlustší membrány.
Obvyklé tloušťky membrán jsou 20 až 100 pm.
Membrána je integrována do zásobníku neboje do něho uložena.
Podle jedné formy provedení je membrána pro uvolňování určité účinné látky nebo určitých účinných látek nepropustná. Podle další formy provedení je membrána pro účinnou látku nebo pro účinné látky omezeně propustná. Podle vynálezu se mohou kombinovat i dvě membrány, které mají rozdílnou permeabilitu pro látky, které se mají uvolňovat, z nichž nejméně jedna má menší plochu než je uvolňovací plocha systému. Pro tento případ je výhodné, aby membrána, která má menší plochu než je uvolňovací plocha systému, byla pro určitou látku nebo pro určité látky, které se mají uvolňovat, nepropustná a tvoří součást zásobníku.
Účinná látka nebo účinné látky mohou být v zásobníku přítomny buď v koncentraci nepřevyšující koncentraci nasycení, nebo v koncentraci převyšující koncentraci nasycení.
Zásobník může opět sestávat z různých vrstev rozdílného složení.
Pro všechny složky takovéhoto systému se v principu mohou použít stejné materiály, které jsou pro obdobné systémy popsány. Tyto materiály jsou odborníkovi známé.
Zadní vrstva může sestávat z ohebného nebo neohebného materiálu a může být vytvořena jednovrstvá nebo vícevrstvá. Látky, které se mohou používat pro její výrobu, jsou polymemí látky, jako například polyethylen, polypropylen, polyethylentereftalát, polyurethan nebo polyamid. Jako další materiály se mohou používat i kovové fólie, jako například hliníková fólie, samotná nebo povlečená polymemím substrátem. Mohou se používat i textilní plošné útvary, jestliže složky obsažené v zásobníku nemohou tento opustit na základě svých fyzikálních parametrů jako plynná fáze.
-3CZ 284770 B6
Pro ochrannou fólii, která se dá opět oddělit, se mohou v principu používat stejné materiály, ale musí být dodatečně upraveny tak, aby byly nelepivé. Nelepivá úprava se může dosáhnout speciální silikonací.
Zásobník, popřípadě vrstvy zásobníku, sestávají zpolymemí matrice a účinné látky nebo účinných látek, přičemž polymemí matrice je sama o sobě tak lepivá, že zaručuje u vícevrstvého uspořádání jeho soudržnost. Polymemí materiál matrice může být například na bázi polymerů, jako například kaučuku, kaučuku podobných homopolymerů, kopolymerů nebo blokových polymerů, esterů kyseliny polyakrylové a jejích kopolymerů, polyurethanů, kopolymerů ethylenu a polysiloxanů. V zásadě přichází v úvahu všechny polymery, které se používají při výrobě lepidel, lepících tlakem a fyziologicky nezávadných. Rovněž je nutné používat i přísady, jejichž povaha závisí na použitém polymeru a účinné látce nebo účinných látkách. Podle své funkce se dají rozdělit na změkčovadla, lepidla, látky zprostředkující resorpci, stabilizátory nebo plniva. Fyziologicky nezávadné látky, které zde přichází v úvahu, jsou odborníkovi známé.
Pro membrány se mohou používat všechny fyziologicky nezávadné materiály tvaru fólie, které mají pro účel použití vhodnou propustnost pro účinnou látku nebo účinné látky, popřípadě pomocné látky. Zejména vhodné jsou membrány na bázi polyethylenu, polyamidu, kopolymerů ethylenu s vinylacetátem a polysiloxanů.
Přehled obrázků na výkresech
Vynález je dále blíže vysvětlen pomocí obrázků. Tyto ukazují:
obr. 1 řez systémem s řídicí membránou podle stavu techniky, obr. 2 forma provedení systému podle vynálezu, obr. 3 ukazuje jiný pohled na matrici z obr. 2 s membránou, která tvoří součást matrice, obr. 4 různé formy provedení membrány, obr. 5a řez formou provedení podle vynálezu, která představuje kombinaci nepropustné membrány s membránou s vyšší permeabilitou, obr. 5b půdorys formy provedení z obr. 5a, obr. 6 grafické znázornění poměrů uvolňování formy provedení s membránou, která tvoří součást zásobníku, je nepropustná pro účinnou látku a má tvar, znázorněný na obr. 4, přičemž kumulované množství účinné látky je znázorněno jako funkce času, obr. 7 způsob uvolňování u stejného systému jako na obr. 6, ale v grafickém znázornění množství uvolňované účinné látky pro systém a pro hodinu jako funkce času, obr. 8 způsob uvolňování u systému podle vynálezu v grafickém znázornění s membránou, která je omezeně propustná pro účinnou látku, přičemž je znázorněno kumulativní uvolňování účinné látky v čase, obr. 9 uvolňované množství u stejného sytému jako na obr. 8 pro systém a pro hodinu jako funkce času, v grafickém znázornění.
-4CZ 284770 B6
Příklady provedení vynálezu
Systém, popsaný na obr. 1, sestává ze zadní vrstvy 11, zásobníku 12 účinné látky, řídicí membrány 13, samolepicí vrstvy pro upevnění systému na kůži 14 a ochranné fólie 15. která se dá opět oddělit.
Podle vynálezu má samolepicí vrstva 14 stejnou formulaci jako zásobník 12, takže v principu je membrána 13 součástí zásobníku 12 a zásobník 12 je možné si představit jako vytvořený ze dvou částí.
Pomocí membrány se dosáhne toho, že když účinná látka v zásobníku 12 je v koncentraci přesycení, probíhá uvolňování podle kinetiky O. řádu, to znamená, po dobu aplikace dochází ke konstantnímu uvolňování, a jestliže je účinná látka přítomna v koncentraci, která je nižší než koncentrace přesycená, podle kinetiky 1. řádu podle rovnice 3.
Na obr. 2 je znázorněno principiální uspořádání systému podle vynálezu. Sestává ze zadní vrstvy 21, zásobníku 22, membrány 23, samolepicího nátěru 24 kůže a z ochranné fólie 25, která se dá opět odstranit.
Membrána 23 je menší než plocha zásobníku 22, neboť má uprostřed kruhové vybrání.
Na obr. 3 je membrána 31 spojena se zásobníkem 32 v jeden celek, který je rozdělen tímto na dvě poloviny 33 a 34. Jestliže je provedení zásobníku 32 samolepicí, tak může přirozeně samolepicí nátěr 24, lepící na kůži, odpadnout. Skutečnost, podmíněná tím, že plocha membrány je vždy menší než celková plocha zásobníku 32, je příčinou, že plocha zásobníku 32, nezakrytá membránou 31 a vrstvy lepící na kůži, popřípadě obě části zásobníku 32 jsou v přímém styku s kůží.
Obr. 4 ukazuje několik příkladů geometrického uspořádání takové membrány podle vynálezu, kde jsou bud’ šrafované plochy nebo nešrafované plochy membrán.
Formy provedení podle vynálezu, znázorněné na obr. 3 a 4, jsou zejména vhodné pro syntézy a pouze jednou membránou, nepropustnou pro účinnou látku, například jak je provedena na obr. 4.1 v souladu s obr. 3, kde tvoří celek se zásobníkem.
Uvedený systém se nejdříve chová jako obvyklý matricový systém, to znamená, že se účinná látka uvolňuje celou uvolňovací plochou podle tak zvaného zákonu kořene t. Jestliže je ale část zásobníku, která leží pod plochou membrány, tak dalece vyprázdněna, že zóna ochuzení dosáhla membránu, mění se drasticky jeho chování ve srovnání s běžnými matricovými systémy. Na ploše, která odpovídá svou velikostí velikosti membrány, se snižuje velmi rychle uvolňování účinné látky, zatímco na částech plochy, které nejsou zakryty membránou, je uvolňování nezmenšené podle zákona kořene t, a to až do té doby, kdy ochuzovací zóna dosáhne rubovou vrstvu. Přídavná počáteční dávka pochází tedy z plochy ležící pod membránou. Pomocí změn absolutních velikostí plochy a poměru mezi plochou membrány a celkovou plochou zásobníku se dá ovlivnit počáteční a udržovací dávka v širokém rozmezí.
Takovéto chování při uvolňování účinné látky lze přirozeně dosáhnout i tím, že se zásobníku dá stupňovitá geometrie. Tato má ale tu nevýhodu, že se takový systém dá obtížněji vyrobit a že na základě plastické tvarovatelnosti obvyklých formulací zásobníku si takovýto systém nepodrží stupňovité uspořádání.
Zejména výhodné je provedení 4.5, neboť vzhledem k velkému počtu děr, které jsou v membráně, nedochází k žádným problémům při nastavování polohy.
-5CZ 284770 B6
Změnou poměrů plochy membrány k celkové ploše s volbou membrán s různou permeabilitou pro účinnou látku se dá, jak je dále ukázáno, ovlivňovat chování systému při uvolňování v širokém rozmezí. Zejména je možné podávat velmi vysoké počáteční dávky.
Obr. 5a a 5b ukazují v řezu a v půdorysu formu provedení podle vynálezu, která vykazuje kombinaci dvou rozdílných membrán.
Zejména vtipná je například kombinace jedné membrány s permeabilitou O s jednou membránou s větší permeabilitou. Takový systém je znázorněn na obr. 5a. Sestává z nepropustné zadní vrstvy 51, zásobníku 52, membrány 53 s permeabilitou větší než O pro účinnou látku nebo účinné látky a ochranné vrstvy 55, která se dá opět odstranit.
Obě membrány 53, 54 jsou znázorněny ještě jednou na obr. 5b v půdorysu. Membrána 53 s permeabilitou O musí mít přirozeně menší rozměr plochy než je celková plocha systému a omezuje tak maximální uvolňování účinné látky na část plochy z celkové plochy uvolňování, odpovídající její velikosti, neboť podíl účinné látky, který je nad ní, jí nemůže projít.
U membrány s permeabilitou větší než O dochází u části plochy z celkové plochy uvolňování k uvolňování účinné látky podle kinetiky nultého a prvního řádu.
Obě membrány 53, 54 nemusí uvnitř systému ležet bezpodmínečně ve stejné rovině. Jejich přesná poloha se řídí podle okamžitých požadavků.
Jestliže membrána 53 s permeabilitou O leží blíže uvolňovací plochy, může být druhá membrána 54, aniž by se změnilo chování při uvolňování, co se týká plochy, stejně velká jako celková uvolňovací plocha, neboť tato nad nepropustnou membránou nevyvolá žádný účinek.
Na obr. 6 a 7 je znázorněno chování takovýchto systémů s membránou, nepropustnou pro účinnou látku, při uvolňování, například skopolaminová náplast. Pro všechny dále popsané vzory platí, že obra účinné látky je 450 pg/cm2 a plošná hmotnost samolepicího zásobníku je
12,5 mg/cm2.
Na obr. 6 je znázorněno kumulované uvolněné množství skopolaminu jako funkce času.
Křivka I odpovídá normálnímu 2 cm2 velkému systému bez membrány a slouží pro srovnání.
Křivka II odpovídá vcelku 3 cm2 velkému systému, v jehož zásobníku je uspořádána jako jeho celek nepropustná membrána. Membrána má plochu 1 cm2 a dělí zásobník na jednu vrstvu s plošnou hmotností 10,4 mg/cm2 a jednu vrstvu s plošnou hmotností 2,1 mg/cm2.
Křivka III odpovídá systému s celkovou plochou 4 cm2 a plochou membrány 2 cm2.
Jasně je vidět, že u systému s membránou dochází vesměs k většímu uvolňování účinné látky ze systému. To, že je zvýšené uvolňování účinné látky omezeno samozřejmě jen na počáteční fázi uvolňování, lze lépe seznati z obr. 7, na kterém je vyneseno množství uvolňované účinné látky pro systém a hodinu jako funkce času, to znamená jako flux (tok).
Tento systém se zejména dobře hodí, když se chtějí kombinovat relativně vysoké počáteční dávky s udržovací dávkou, která nemusí být bezpodmínečně konstantní.
Obr. 8 a 9 ukazují formu provedení podle vynálezu s membránou, která je omezeně propustná pro účinnou látku, například skopolaminovou náplast a tato je vylíčena za stejných podmínek, jako na obr. 6 a 7.
-6CZ 284770 B6
Kumulativní uvolňování je znázorněno na obr. 8 a flux (tok) je znázorněn na obr. 9. Křivka I, popřípadě flux I, odpovídá 2 cm2 velkému systému, který obsahuje stejně velkou membránu (srovnání), křivka Π, popřípadě flux II, odpovídají 2,5 cm2 velkému systému s 2 cm2 velkou membránou, a křivka III, popřípadě flux III, odpovídají 3 cm2 velkému systému s 2 cm2 velkou membránou.
Rovněž systém, odpovídající křivce I a fluxu I, může uvolňovat určitou počáteční dávku. Tato počáteční dávka odpovídá uvolňování podle zákona kořene t podle rovnice 1 a 2, a uvolňování probíhá do té doby, dokud membrána nedosáhne ochuzovací zónu účinné látky.
Oba druhé systémy s membránou, jejíž plocha je menší než uvolňovací plocha systému, a které znázorňují vynález, demonstrují ale to, jak jednoduše se může počáteční dávka zvýšit. V tomto případě následuje po počáteční dávce konstantní udržovací dávka, jejíž výše závisí na permeabilitě membrány a ploše membrány.
Výroba systémů (vzorků) podle vynálezu, znázorněných na obr. 6 až 9.
230 g polyakrylového lepidla (50 % octanu), g skopolaminové báze, g Cetiolu S, g methanolu, se smísilo a směs se homogenizovala. Touto směsí byla povlečena 100 μ tlustá silikonizovaná polyesterová fólie 400 μ (film I) a 100 μ tlustá polyesterová fólie (film II) a filmy se suší 15 minut při 50 °C. Film I měl po usušení plošnou hmotnost 103 g/m2 a film II měl plošnou hmotnost 21 g/m2.
Na film II byla nakašírovaná membrána s kruhovým vybráním odpovídající velikosti a na tuto film I.
Silikonizovaná polyesterová fólie filmu I byla stažena a nahrazena 15 μ tlustou silikonizovanou fólií.
Potom byly vyraženy jednotlivé vzorky tak, aby se získala odpovídající celková plocha a vybrání leželo ve středu.
Provedení uvolňování in vitro
Uvolňování bylo provedeno při 32 °C metodou Paddle-over-disk pomocí 50 ml fyziologického roztoku kuchyňské soli. Pro odběr vzorku bylo veškeré uvolněné médium kompletně vyměněno a obsah byl změřen metodou HPLC.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Transdermální systém, obsahující účinnou látku, pro řízené odstupňované podávání účinných látek na kůži s vysokou počáteční dávkou a nízkou udržovací dávkou, sestávající ze zadní vrstvy (11, 21, 51) odvrácené od kůže a nepropustné pro účinnou látku, zásobníku (12, 22, 32, 33, 34, 52) pro účinnou látku, samolepicího fixačního zařízení pro přilepení systému na kůži, ochranné vrstvy (15, 25, 55), zakrývající popřípadě plochy systému na straně kůže, která je opět odstranitelná, a nejméně jedné do zásobníku (12, 22, 32, 33, 34, 52) integrované membrány (13, 23, 31, 53, 54), umístěné odsazené a rovnoběžně s plochou systému na straně kůže pro uvolňování účinné látky, vyznačující se tím, že permeabilita membrány (13, 23, 31, 53, 54) pro účinnou látku nebo účinné látky, které se mají uvolňovat, je rovná nule nebo je větší než nula a plocha membrány (13, 23, 31, 53, 54) je menší než plocha uvolňování účinné látky ze systému.
- 2. Terapeutický systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že má alespoň dvě membrány (13, 23, 53, 54), které mají rozdílnou permeabilitu pro uvolňování určitých účinných látek, a nejméně jedna z nich, například membrána (53), má menší plochu než je plocha uvolňování systému.
- 3. Transdermální systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že membrána (53), jejíž plocha je menší než plocha uvolňování systému, má permeabilitu pro uvolňování určitých účinných látek rovnou nule.
- 4. Transdermální systém podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že zásobník (12, 22, 32, 33, 34, 52) obsahuje účinnou látku nebo účinné látky v koncentraci, nepřevyšující koncentraci nasycení.
- 5. Transdermální systém podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že zásobník (12, 22, 32, 33, 34, 52) obsahuje účinnou látku nebo účinné látky v koncentraci, převyšující koncentraci nasycení.
- 6. Transdermální systém podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že části zásobníku (12, 22, 32, 33, 34, 52), obsahující účinnou látku, sestávají z několika vrstev s různým složením.
- 7. Použití transdermálního systému podle jednoho z nároků 1 až 6 pro místní nebo systemické podávání účinné látky kůží v kosmetice.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3908431A DE3908431A1 (de) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | Transdermales system mit gestufter wirkstoffabgabe und verwendung fuer die lokale oder systemische wirkstoffverabreichung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9001136A2 CS9001136A2 (en) | 1991-11-12 |
| CZ284770B6 true CZ284770B6 (cs) | 1999-02-17 |
Family
ID=6376396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS901136A CZ284770B6 (cs) | 1989-03-15 | 1990-03-08 | Způsob výroby transdermálního therapeutického systému s odstupňovaným uvolňováním účinné látky a použití pro lokální nebo systemické podávání účinných látek |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0387693B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0693921B2 (cs) |
| KR (1) | KR960005148B1 (cs) |
| AT (1) | ATE143276T1 (cs) |
| AU (1) | AU625402B2 (cs) |
| CA (1) | CA2012123C (cs) |
| CZ (1) | CZ284770B6 (cs) |
| DD (1) | DD292383A5 (cs) |
| DE (2) | DE3908431A1 (cs) |
| DK (1) | DK0387693T3 (cs) |
| ES (1) | ES2095216T3 (cs) |
| FI (1) | FI901290A7 (cs) |
| GR (1) | GR3022033T3 (cs) |
| HR (1) | HRP930662A2 (cs) |
| HU (1) | HU206991B (cs) |
| IL (1) | IL93678A (cs) |
| MY (1) | MY107420A (cs) |
| NO (1) | NO300087B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ232895A (cs) |
| PH (1) | PH26276A (cs) |
| PL (1) | PL162693B1 (cs) |
| PT (1) | PT93430B (cs) |
| SI (1) | SI9010493B (cs) |
| SK (1) | SK279357B6 (cs) |
| YU (1) | YU48228B (cs) |
| ZA (1) | ZA901941B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4341444C2 (de) * | 1993-12-04 | 1996-03-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE4438989C2 (de) * | 1994-09-16 | 1999-02-25 | Lohmann Therapie Syst Lts | Scopolaminpflaster |
| US5714162A (en) * | 1994-09-16 | 1998-02-03 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Scopolamine patch |
| DE19705138A1 (de) * | 1997-02-11 | 1998-08-13 | Lohmann Therapie Syst Lts | Dehnbares transdermales therapeutisches System |
| DE19733981A1 (de) * | 1997-08-06 | 1999-02-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System (TTS) zur Abgabe von Wirkstoff durch die Haut an einen Organismus und Verfahren zur Applikation auf der Haut |
| DE19738643C2 (de) * | 1997-09-04 | 2001-10-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Scopolaminbase und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE10056014A1 (de) * | 2000-11-11 | 2002-05-16 | Beiersdorf Ag | Mehrschichtige Trägerkonstruktion für wirkstofhaltige Pflastersyteme |
| DE10056012A1 (de) * | 2000-11-11 | 2002-05-16 | Beiersdorf Ag | Flexible Barrierefolie für ein Trägermaterial für medizinische Zwecke |
| DE102004020463A1 (de) * | 2004-04-26 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Wirkstoffabgabesystem aus einem wirkstoffhaltigen Pflaster und mindestens einem Wirkstoffabgaberegulierungsmittel |
| AU2012240329A1 (en) | 2011-04-04 | 2013-10-10 | The Procter & Gamble Company | Personal care article |
| PH12014500361A1 (en) | 2011-08-15 | 2021-07-12 | Procter & Gamble | Conformable personal care articles |
| CN104202987B (zh) | 2011-08-15 | 2017-09-01 | 宝洁公司 | 个人护理方法 |
| US9907738B2 (en) | 2013-06-27 | 2018-03-06 | The Procter & Gamble Company | Personal care compositions and articles |
| DE102018216244A1 (de) | 2018-09-24 | 2020-03-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit Barriereschicht |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5755157A (en) * | 1980-09-19 | 1982-04-01 | Nitto Electric Ind Co | Drug member having transcataneous absorbing property |
| IE53703B1 (en) * | 1982-12-13 | 1989-01-18 | Elan Corp Plc | Drug delivery device |
| US4698062A (en) * | 1985-10-30 | 1987-10-06 | Alza Corporation | Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents |
| US4666441A (en) * | 1985-12-17 | 1987-05-19 | Ciba-Geigy Corporation | Multicompartmentalized transdermal patches |
| DE3634016A1 (de) * | 1986-04-17 | 1987-10-29 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| ES2028074T3 (es) * | 1986-06-13 | 1992-07-01 | Alza Corporation | Activacion por humedad de un sistema de suministro transdermico de farmacos. |
| US4781924A (en) * | 1987-11-09 | 1988-11-01 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
-
1989
- 1989-03-15 DE DE3908431A patent/DE3908431A1/de active Granted
-
1990
- 1990-03-07 AU AU50765/90A patent/AU625402B2/en not_active Ceased
- 1990-03-07 MY MYPI90000358A patent/MY107420A/en unknown
- 1990-03-07 PH PH40155A patent/PH26276A/en unknown
- 1990-03-08 SK SK1136-90A patent/SK279357B6/sk unknown
- 1990-03-08 CZ CS901136A patent/CZ284770B6/cs unknown
- 1990-03-08 AT AT90104406T patent/ATE143276T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-08 IL IL9367890A patent/IL93678A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-08 DE DE59010514T patent/DE59010514D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-08 EP EP90104406A patent/EP0387693B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-08 ES ES90104406T patent/ES2095216T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-08 DK DK90104406.5T patent/DK0387693T3/da active
- 1990-03-09 NO NO901128A patent/NO300087B1/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-12 JP JP2058241A patent/JPH0693921B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-13 HU HU901422A patent/HU206991B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-13 DD DD90338650A patent/DD292383A5/de unknown
- 1990-03-13 NZ NZ232895A patent/NZ232895A/xx unknown
- 1990-03-14 PL PL28430190A patent/PL162693B1/pl unknown
- 1990-03-14 YU YU49390A patent/YU48228B/sh unknown
- 1990-03-14 PT PT93430A patent/PT93430B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 CA CA002012123A patent/CA2012123C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-14 SI SI9010493A patent/SI9010493B/sl unknown
- 1990-03-14 ZA ZA901941A patent/ZA901941B/xx unknown
- 1990-03-14 KR KR1019900003563A patent/KR960005148B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-15 FI FI901290A patent/FI901290A7/fi not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-04-01 HR HR930662A patent/HRP930662A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-12-13 GR GR960403458T patent/GR3022033T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5500222A (en) | Transdermal administration of oxybutynin | |
| EP0400078B1 (en) | Printed transdermal drug delivery device | |
| EP0249343B1 (en) | Moisture activation of transdermal drug delivery system | |
| US4906463A (en) | Transdermal drug-delivery composition | |
| US5662925A (en) | Transdermal delivery system with adhesive overlay and peel seal disc | |
| KR910002250B1 (ko) | 피부에 유효약제를 조절하여 투여하는 유효약제-함유 플래스터 | |
| ES2427041T5 (es) | Sistemas transdérmicos que contienen matrices adhesivas multicapa para modificar la administración de fármacos | |
| JP2588039B2 (ja) | 段階的な活性物質放出を呈する皮膚経由医療薬として使用されるプラスタ及びその製造方法 | |
| PL163843B1 (pl) | Zestaw leczniczy do podawania substancji czynnych przez skóre PL PL PL PL | |
| CZ284770B6 (cs) | Způsob výroby transdermálního therapeutického systému s odstupňovaným uvolňováním účinné látky a použití pro lokální nebo systemické podávání účinných látek | |
| KR20050044656A (ko) | 장기간 수송 편의성이 향상된 경피 치료 시스템 | |
| AU2003226695B2 (en) | Assembled unit consisting of individually separable transdermal therapeutic systems | |
| US5176917A (en) | Transdermal system exhibiting graduated drug release and its use for the local or systemic administration of active substances | |
| JPH08337521A (ja) | 経皮薬剤放出デバイス | |
| NZ240096A (en) | Fragrance releasing device |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic |