JPH0316571A - 段階的な薬物放出を呈する皮膚経由医療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 く発明の技術分野〉 本発明は段階的な薬物放出を伴う皮膚経由システム及び
その人間及び獣医学的な局部的又は全身的な皮膚経由薬
物投与、又は化粧料の為の使用方法に関する。

く従来技術〉 皮膚経由医療システムは各種の疾病の処置において完全
に確立された状態になっている。その主な長所は活性物
質が皮膚を通じての浸透後に直ちに全身的に有効となり
、活性物質の経口投与の場合に常に発生する最初に肝臓
を通過することを回避することであり、又、非常に一定
な血清レベルが、システムが適当に設計されている限り
達成されることである。これは短い半威期間を有し従っ
て薬物の一定な新規の補給を必要とする活性物質に関し
ては特に重要なことである。

このシステムは外部に投与されるので、意図された機能
は非常に長い期間にわたって実施し得、市販されている
ある種のシステムにおいては投与場所に一週間にもわた
って残留し得る。この効果は経口システムでは消化のた
めに遅くとも一日後には生体を去るので事実上達成する
ことは出来ない。

この種の皮膚経由システムは通常活性物質不透過のバッ
キング層と、活性物質リザーバと、システムを皮膚に固
着する固定部材と、システムの皮膚側にある取り外し自
在な保護フォイルとから成る。皮膚側の固定装置の好ま
しい実施例においては、少なくともその一部が自己接着
性であるとされている。

これらのシステムにおいては、リザーバは液体又は溶解
された活性物質を入れているバッグの形か、ポリマ含有
調剤としての活性物質を含むフォイル状の物品となし得
る。

この後者のシステムをマトリックスシステムとも称され
るが、以下の記載はこの種類のシステムに関するもので
ある。

この種のマトリックスシステムのリザーバが只一つの一
様な層から成り、活性物質の放出を制御するこれ以外の
層が投与後に皮膚に面する側面と皮膚自体との間に存在
しない場合には、このシステムは活性物質の放出を次の
ように制御する：若しマトリックスが過飽和されている
場合にはこれは式１によって行われ、そうでない場合に
は式２によって行われる。

・・・　式、１ １／２ Ｑ−２＊Ｃ　　＊　　（ＤＤＲ＊ｔ／３．１４）ＤＲ ・・・　式、２ Ｑ　　：時刻ｔに放出される活性物質量ｔ　　二時間 Ｄ　　；マトリックス内の活性物質の拡散係数ＤＲ Ｃ　　：リザーバ内の活性物質濃度 ＤＲ Ｃ　　：リザーバ内での活性物質の飽和溶解度ＳＤＩ？ Ｑが時間の平方根に正比例するので、これらの式は又ル
ートｔ法則とも呼ばれている。

この様なシステムにおいては活性物質の放出は一定では
なく時間と共に急激に減少する。

さらに一定な活性物質放出を望むならば、これはいわゆ
る制御メンブレンの使用によって達或される。

この種のシステムはバッキング層、活性物質リザーバ、
制御メンブレン、システムを皮膚に固定する感圧接着層
、及び取り外し自在保護層とから成る。

Ｑ−Ｃ　　＊ｅ−”’＊ｔ　　　　　　式、３０ Ｃｏ一活性物質の初期濃度 Ｄ　−メンブレン内の活性物質の拡散係数ｌ　−メンブ
レンの厚み ある群の活性物質に対しては一定の放出割合と一定の血
漿レベルは望まれない可能性がある。例えば、血圧と循
環器に影響する薬剤の場合、沈静及び催眠剤、精神薬理
剤、鎮痛剤、安静狭心症剤、抗喘息性剤及び薬物常用者
の治療を行う薬剤、例えばニコチン、がその例である。

更に、ある種の薬物は一定に投与はしないが、恐らく非
常に大きい時間間隔で必要が生じる。例えば皮膚経由シ
ステムとして既に市販されているこの種の物質は運動障
害症に対するスコボラミンである。

この種の一時的投与に適当するその他の活性物質は、例
えば鎮痛剤、精神薬理剤、鎮静剤、催眠剤、又は食欲抑
制剤、である。

この柚の物質の皮膚経由投与の場合、皮膚経由システム
は投与の期間中皮膚を通しての変化する活性物質流束を
作用させて、この際、初期投与は急激な効果の開始、及
び維持投与は十分に長い期間血漿レベルを一定に、或い
は予定の減少割合で行わねばならない。

この問題を解決するための皮膚経由治療システムがＥＰ
−ＡＯ２２７２５２に記載されている。

この場合、リザーバ中の活性物質は投与の定められた初
期相においてのみ加速的な浸透を′維持するために十分
なだけの量の浸透加速剤の一定量と接触させる。この場
合各活性物質に適当な浸透加速剤を配分しなければなら
ないと言うことは短所である。

この問題に対する別の解決法がＤＥ−ＯＳ３６４２９３
１に提案されている。この場合、相並んでおり、相互に
分離されている少なくとも２種のプラスタチャンバを設
けて夫々別々の活性物質濃度としておき、最初の投与相
においてはすべてのチェンバからの活性物質の放出が高
い初期投与を果たし、一方、低活性物質濃度のチャンバ
が空になって以後は、高い活性物質濃度を有するチャン
バのみが放出に寄与して、低い維持投与を行う。

このシステムは単にこのチェンバ構造の為に高価で、チ
ェンバ内の濃度の各種調節のために特殊な対策が必要で
ある。

従って、やむをえずに使用する浸透加速剤をさけて、従
来技術を越えて活性物質放出を制御する付加的な可能性
を提供し、更に、簡単な要領で製造することの出来る活
性物質の皮膚への投与の為の段階的な薬物放出を伴う医
療システムに使用するプラスタを提供することが本発明
の目的である。

く発明の開示〉 本発明によれば、この目的は、活性物質含有リザーバが
放出面に平行に位置する少なくとも１メンブレンを有し
、前記メンブレンの表面はその寸広を放出面積よりも小
さくする事によって驚異的に達成される。

即ち、本允明の主題は、制御された、段階的に活性物質
を皮膚に投与する皮膚経由システムであって、これが高
い初期投与と低い維持投与とを示し、皮膚から離れて位
置し活性物質を透過しないバッキング層と、放出面に平
行に位置する少なくとも１枚のメンブレンを有する活性
物質リザーバと、システムを皮膚に固着するための感圧
接着固定部材と、皮膚に面するシステムの表面を必要に
応じて覆う取り外し自在の保護層とを有して成り、メン
ブレン表面はシステムの放出表面よりも小さいものであ
る。

この場合、メンブレンとは平らなフレキシブルな物品で
活性物質リザーバの成分に対する透過率がゼロにもなり
得るものを意味する。即ち、例えば、薄い金属フォイル
もメンブレンの用語を構成している。通常、この種のメ
ンブレンは厚み５０ミクロンを越えることは希であるが
、特別な場合更に厚めのメンブレンも除外されるもので
はない。

通常のメンブレン厚は２０乃至１００μｍである。

メンブレンはメンブレンの中に取込まれ或いは哩め込ま
れるか、又はリザーバの皮膚側に密着隣接している。

本発明の実施例によれば、メンブレンは放出されるべき
１種又は複数種の活性物質に対して不透過である。別の
実施例によれば、メンブレンは１種又は複数種の活性物
質に対して限定的な透過性を示す。本発明によれば、放
出されるべき物質に対して相違した透過性を有する２枚
のメンブレンを組合わせることも可能である。この場合
、これらのメンブレンの内の少なくとも１枚はシステム
の放出面積よりも小さい表面を有する。この場合、前記
小メンブレンリザーバ中に取込まれ、放出が予定されて
いる１種又は複数種の物質に対して不透過であることが
有利である。

ＩＦＩ又は複数種の活性物質はリザーバ中に飽和濃度以
下の濃度で又は飽和濃度を越える濃度で存在し得る。

リザーバ自体は各種の組成の若干数の層で構成し得る。

原則としては、通常のシステムに記載されているのと同
一の材料がこの種のシステムの全ての部品に対して使用
し得る。これらの物質は当業者の周知の所である。

バッキング層はフレキシブルな又はフレキシブルでない
材料で形成し得、単層又は多層に構戊可能である。その
製造に適当している物質は例えば、ポリエチレン、ポリ
プロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタ
ン、又はポリアミドのようなポリメリック物質である。

その他の材料としては、金属フォイル例えばアルミニウ
ムフォイル単独で又はポリメリック物質の被覆の状態で
使用し得る。リザーバの構成部品がその物理的な特性の
為にリザーバからガスを放出できないならば、布帛製品
も又使用可能である。

原則として同一の材料が取り外し自在の保護フォイルに
も使用し得るが、これらは更に剥離性を持っているべき
である。

この剥離処理は特別なシリコーン処理によって達成され
る。

リザーバ又はリザーバ層は夫々ポリメリックマトリック
スと１８ｉ又はそれ以上の活性物質とから成り、ポリメ
リックマトリックスは、多層構造の接着性が保証される
ような自己接着性を示す。マトリックスのポリメリック
物質は例えば、ゴム、ゴム状合成ホモ、コ、またはブロ
ックポリマ、ポリアクリル酸エステル及びそのコボリマ
、ポリウレタン、エチレン及びポリシロキサンのコポリ
マ、のようなポリマで作り得る。原則として、感圧接着
剤の製造に使用され、生理的に受入れ可能な全てのボリ
マは適当なものである。添加剤も使用可能であるがその
性質は使用するボリマと１種又はそれ以上の活性物質と
に依存している。その機能に従ってこれはソフナ、タツ
キファイア、再吸収剤、安定剤、又はフィラに分類可能
である。この目的に適当しており且つ生理的に受け入れ
可能な物質は当業者の周知する所である。

１種又は複数種の活性物質及び補助物質に対して適当な
透過性を有する全ての生理的に受入れ可能なフォイル状
の材料はメンブレンの製造に適当している。ポリエチレ
ン、ボリアミド、エチレンービニルーアセテートーコボ
リマ、及びボリシロキサンは特に適当している。

く実施例〉 以下において本発明は更に図示説明するが、これらは図
面に限定されるものではない。

第１図に示すシステムはバッキング層（１１）、活性物
質含有リザーバ（１２）、制御メンブレン（１３）、皮
膚にシステムを固着させる感圧接着層（１４）、及び取
り外し自在保護フォイル（１５）とから成る。

ある場合、感圧接着層（１４）はリザーバ（１２）と同
一の処方を有し、メンプレンがリザーバ中に取込まれて
、従って２部分で作られたリザーバを考えることが出来
る。

活性物質がリザーバ中に過飽和の状態で存在していると
すると、メンブレンによってカイネテイック０　（ｋ１
ｎｅｔｉｅ　Ｏ）が達成される。オーダ（ｏｒｄｅｒ）
　、即ち投与期間中一定の放出、又、活性物質がこの濃
度以下の場合にはカイネテイック１による放出が行われ
、オーダは式３となる。

第２図は本発明によるシステムの全体的な構造を示す。

これはバッキング層（２１）、リザーバ（２２）、メン
ブレン（２３）、自己接着性スキンコート（２４）　、
及び取り外し自在保護フォイル（２５）とから或る。

メンブレン（２３）は、これが中央円形孔を有するので
リザーバ表面よりも小さい。

第３図においてメンブレン（３１）はリザーバ（３２）
に取込まれているが、これは、その理由によって２部分
（３３及び３４）に分割される。

リザーバ成分が自己接着的だとすると、当然第２図の自
己接着スキンコート（２４）は省略される。

メンブレンの面積はリザーバの全面積よりも常に小さい
と言う事実によって、リザーバと皮膚、又はリザーバと
感圧接着層、又はリザーバの両部分、は、いずれも、メ
ンプレンによって覆われていない表面で直接接触を行っ
ている。

第４図は本発明によるこの種のメンプレンの若干の幾何
学的形状を示すが、斜線を施した部分、又はそれの無い
部分、のどれもがメンブレンである。

第３図及び第４図に示すような本発明による実施例は、
例えば第４．１図に示すような活性物質不透過で第３図
によるリザーバの中に一体化された只一つのメンブレン
を有するシステムに対して特に好適している。

最初に、このシステムは通常のマトリックスシステムに
類似の振舞いをする、即ち、活性物質はいわゆるルート
ｔ４則に従って全放出面から放出される。しかし、メン
ブレン領域の下にあるリザバ部材が欠乏領域のメンブレ
ン到達のために空になると、通常のマトリックスシステ
ムと比較してのリザーバの振舞いが劇的に変化する。活
性物質の放出はメンブレンと同一の寸法を有する表面か
ら急激に威少し、一方、メンブレンによって覆われてい
ない一部の表面では欠乏領域がバッキング層に達するま
ではルートｔ法則に従って減少なしに放出を継続する。

即ち、補助初期投与はメンブレンの下に位置する領域か
ら開始される。領域寸法の絶対値とメンブレン表面とリ
ザーバの全面積との間の関係を変化する事によって、初
期投与と維持投与の量は広い範囲内で変化させる事がで
きる。

実際問題としては、この様な放出特性は、リザーバに階
段状の形状を与えても達成可能である。

しかし、これは、この種のシステムが製造が更に困難で
ある事、及び通常のリザーバ形成を行うプラスチックの
変形性のために、この種のシステムはその階段状の形状
を維持し得ない。

実施例４．５は、メンブレン内の孔の多様性のために位
置決めに関して問題がないので、特に有利である、 メンブレン面積と全面積との比を変化させて、及び活性
物質に対する各種の透過率のメンブレンを選定する事に
よって、システムの放出特性を広い範囲で変化させ得る
ことは、以下に説明の通りである。特に非常に高い初期
投与を行うことも可能である。

第５ａ図及び第５ｂ図とは、２個の相違したメンブレン
の組合わせを有する本発明の実施例の断面図と上面図と
を示す。透過率ｒＯＪのメンブレンと高い透過率のメン
ブレンとの組合わせは特に好ましい′。この様なシステ
ムを第５ａ図に示す。

これは不透過バッキング層（５１）　リザーバ（５２）
　、１又は複数種の活性物質に対して透過率０のメンブ
レン（５３）、１又は複数種の活性物質に対して透過率
が０より大きいメンブレン（５４）　、及び取り外し自
在保護層（５５）から成る。

両メンブレンを上面図で今一度第５ｂ図に示す。

実際には、透過率０のメンブレンは、メンブレンの上に
位置する活性物質はこれを通過することは出来ないので
、システムの全放出面積より小さくすべきで、これによ
ってメンブレン寸法に対応した全放出面積のこの一部領
域上の最大活性物質放出を限定している。

透過率がＯよりも大きいメンブレンは、その寸法に応じ
た全放出表面の一部領域でオーダＯまたは１のカイネテ
イックスに従って活性物質の放出を行う。

両メンブレンはシステム内で必ずしも同一平面内にある
必要はない。その正確な位置は個々の要求によって定ま
り、所望の放出特性を達成するのは付加的装置である。

透過率Ｏのメンブレンが放出面のすぐ近くに位置すると
、他方のメンブレンは、このメンブレンが作用をしない
ので、これが不透過メンブレンの上に位置する場合には
、放出特性に影響を及ぼす串なしに全放出面積と同一の
大きさとする。

第６図と第７図とは、例示としてスコボラミンプラスタ
を選んだが、活性物質の不透過なメンブレンを有するシ
ステムの放出特性を示す。以下の処方は以下に説明する
全てのサンプルに対して適用する：活性物質量は４５０
μｇ　／　ｃ一で、自己接着リザーバの単位面積当り重
量は１２．５■／　ｃｄである。

第６図は時間の関数としてのスコボラミンの積算放出量
を示す。

曲線Ｉはメンプレン無しの２０−サイズの通常のシステ
ムに対応するもので比較の役をするものである。

曲線■は全寸法３ｃ一のシステムに対応する不透過メン
ブレンがリザーバ中に採用されている。メンプレンは面
積１　ｃｄでリザーバを１０．４■／　ｃｊの面積重量
を有する層と２，１■／Ｃ一の面積重量を有する今一つ
の層とに区分している。

曲線■は全面積４ｄ，メンブレン面積２０一のシステム
に対応している。

全体として、メンブレンを設けたシステムの活性物質放
出は高いと言う事が明らかに認識できる。

しかし、第７図において、この高い活性物質放出は放出
の初期相においてのみ適用できると言う事がさらに明瞭
に認識できる。第７図はシステム当りの時間の関数とし
ての放出割合、即ち流束が表示されている。

即ち、このシステムは、高い初期投与を必ずしも一定で
ある必要性のない維持投与と組み合わせる場合に特に便
利である。

第８図と第９図とは活性物質に対する透過率が限定され
ているメンブレンを有する本発明による実施例を示すが
、例示として第６図および第７図に関して説明したのと
同一の状況の下でスコポラミンプラスタを使用した。

積算放出量を第８図に示し、流束を第９図に示す。曲線
Ｉ即ち流束１は同一寸法のメンブレンを有する２ｃ一の
システム（比較用）に対応し、曲線■即ち流束■は２ｃ
一のメンブレンを有する２．５０一のシステムに対応し
、更に曲線■即ち流束■は２ｃ一のメンブレンを有する
３ｃｌｌＩのシステムに対応する。

曲線Ｉ即ち流束Ｉのシステムも若干の初期投与を放出し
得る。この初期投与は式１及び２によ゛るルートｔ法則
に対応するものであるが、これは活性物質の欠乏領域が
メンブレンに到達するまでつずく。

メンブレンを有するその他の２システムは、これらのメ
ンブレンはシステムの放出面積よりも小さい面積を有す
るが、やはり本発明を表示するものであり、その初期投
与を非常に容易に増加させ得る。この場合、初期投与は
一定の維持投与を従えているが、その量はメンブレンの
表面の透過率に応じて変化する。

２３０ｇのポリアクリレート樹脂接着剤（酢酸エステル
中５０％） ６ｇのスコボラミンベース １０ｇのセチオールＳ　（ｃｅｔｌｏｌ　Ｓ）５０ｇの
メタノール を混合の上一様化する。

１００μの厚みのシリコーン化ポリエステルフォイルに
この屈合物を４００μ（フィルムｌ）及び１００μ（フ
ィルム■）のフイルムとして塗布し、これらのフィルム
を５０℃で１５分間乾燥する。乾燥後、フィルムＩは単
位面積当りｆｆｉ　ｍ　１　０３　ｇ／ｒｒ？、又、フ
ィルム■は２　１　ｇ／ｉを有した。

適当な寸法の円形の孔を有するメンブレンがフィルム■
の上に重ねられ、その上に次にフイルムＩを積層する。

フィルムＩのシリコーン化ポリエステルフォイルを除去
して１５μ厚さのシリコーン化していないフォイルと交
換する。

個々のサンプルは適当な全面積を有し、孔が中心に位置
するようにポンチ抜きする。

試験管内放出パフォーマンス 放出は５０ｍｌの生理的食塩水を使用してパドルオーバ
ーディスク法によって３２℃で行った。サンプルを定量
するために全放出媒体を完全に交換して含有量はＨＰＬ
Ｃ法によって定量した。

【図面の簡単な説明】

第１図は従来技術による制御メンブレンを設けたシステ
ムの断面を示し、第２図は本発明によるシステムの実施
例を示し、第３図はマトリックスの中に取り込まれたメ
ンブレンを有する第２図のマトリックスの別な図を示し
、第４図は各種のメンブレンの実施例を示し、第５ａ図
は高い透過率を有するメンブレンと不透過メンブレンと
の組み合わせを示す本発明の実施例の断面図を示し、第
５ｂ図は第５ａ図の実施例の上面図を示し、第６図は、
第４図に示す様な形状の、リザーバに取り込まれ活性物
質を透過しないメンブレンを有する実施例の放出特性を
模式的に示すが、活性物質の放出量の積算値を時間の関
数として示すものであり、第７図は第６図に示すものと
同一のシステムの放出特性を、１システム当たり１時間
毎に時間の関数として活性物質放出割合として模式的に
示すものであり、第８図は活性物質に対して限定的な透
過率を有するメンブレンを有する本発明によるシステム
の放出特性を時間に対して活性物質放出量積算値をプロ
ットした図を示し、第９図は１特開当たり１システム当
たりの第８図に示すのと同一システムの放出割合を模式
的に示す。 １１、２１、５１：バッキング層、１２、２２、３２、
５２：リザーバ、１３：感圧接着剤、１４：皮膚、１５
、２５、５５：除去可能保護層、２３、３１、５３、５
４：メンブレン、２４；スキンコート、３３、３４：リ
ザーバ各部。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）皮膚から離れて位置し活性物質に不透過なバッキ
   ング層と、放出表面に平行に位置する少なくとも１枚の
   メンブレンを有する活性物質リザーバと、システムを皮
   膚に固着するための感圧接着固定部材と、皮膚に面する
   システムの表面を所望に応じて被覆する取り外し可能保
   護層とを有する高い初期投与と低い維持投与とを示す活
   性物質の皮膚への制御された段階的な投与を行う皮膚経
   由システムにおいて、メンブレン表面がシステムの放出
   表面よりも小さいことを特徴とする皮膚経由システム。
2. （２）メンブレンはリザーバ中へ取り込まれるか又はリ
   ザーバの皮膚側に密着隣接していることを特徴とする請
   求項１記載の皮膚経由システム。
3. （３）メンブレンは放出さるべき１種又は複数種の活性
   物質に不透過性であることを特徴とする請求項１から２
   記載の皮膚経由システム。
4. （４）メンブレンは放出さるべき１種又は複数種の活性
   物質に限定された透過性を有することを特徴とする請求
   項１から２記載の皮膚経由システム。
5. （５）放出すべき活性物質に対する透過率の相違する少
   なくとも２枚のメンブレンを有し、前記メンブレンの少
   なくとも一方はシステムの放出面よりも小さい表面を有
   することを特徴とする請求項１記載の皮膚経由システム
   。
6. （６）システムの放出面よりも小さい面を有するメンブ
   レンは放出すべき物質に対して不透過性で、リザーバ中
   に取込まれていることを特徴とする請求項５記載の皮膚
   経由システム。
7. （７）リザーバは１種又は複数種の活性物質を飽和濃度
   を越えない濃度で有することを特徴とする前出請求項の
   任意１項記載の皮膚経由システム。
8. （８）リザーバは１種又は複数種の活性物質を飽和濃度
   を越える濃度で有することを特徴とする前出請求項の任
   意１項記載の皮膚経由システム。
9. （９）リザーバの薬品保持部材は各種成分の若干層から
   成ることを特徴とする前出請求項の任意１項記載の皮膚
   経由システム。
10. （１０）人間又は動物の医療用に、又は美粧用に活性物
    質の局部的又は全身的な投与のための請求項１乃至９記
    載の皮膚経由システムの使用方法。