SK279357B6 - Transdermálny systém a jeho použitie - Google Patents

Transdermálny systém a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK279357B6
SK279357B6 SK1136-90A SK113690A SK279357B6 SK 279357 B6 SK279357 B6 SK 279357B6 SK 113690 A SK113690 A SK 113690A SK 279357 B6 SK279357 B6 SK 279357B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
membrane
active substance
release
area
active
Prior art date
Application number
SK1136-90A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Mller
Original Assignee
Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg filed Critical Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg
Publication of SK279357B6 publication Critical patent/SK279357B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Description

SK 279357 Β6
Oblasť techniky
Vynález sa týka transdermálneho systému, obsahujúceho účinnú látku na riadené, odstupňované podávanie účinných látok na kožu, s vysokou počiatočnou dávkou a nízkou udržovanou dávkou, pozostávajúcou zo zadnej vrstvy odvrátenej od kože a neprepúšťajúcej účinnú látku, zásobníka pre účinnú látku, samolepiaceho fixačného zariadenia na prilepenie systému na kožu, ochrannej vrstvy, prípadne prípadne plochy systému na strane kože, ktorá je opäť odstrániteľná a najmenej jednej integrovanej membrány umiestnenej vzdialene a rovnobežne s plochou uvoľňovanej účinnej látky, ktorá je umiestnená v zásobníku účinnej látky.
Doterajší stav techniky
Transdermálne terapeutické systémy si získali zatiaľ svoje pevné miesto v liečení najrôznejších onemocnení. Ich hlavná prednosť spočíva v tom, že za obídenie primárnej pasáže pečeňou, ku ktorému dochádza nutne pri podávaní účinných látok perorálne, pôsobí účinná látka po permeácii kožou priamo systematicky a vhodným stanovením systému možno dosiahnuť veľmi konštantnej plasmatickej hladiny. Toto je dôležité najmä pri účinných látkach, ktoré majú veľmi krátky polčas rozpadu a preto je pri nich potrebný konštantný prívod účinnej látky.
Vzhľadom na to, že sa systém aplikuje externe, môže byť bez výmeny veľmi dlho - pri niektoiých systémoch, ktoré sa predávajú až jeden týždeň - plniť týmto spôsobom svoju funkciu, ktorá je im prisudzovaná. Toto nie je pri použití perorálnych systémov vôbec možné, lebo pôsobením trávenia opúšťajú organizmus najdlhšie za deň.
Takéto transdermálne systémy pozostávajú obvykle zo zadnej vrstvy, neprepúšťajúcej účinnú látku, zásobníka účinnej látky, fixačného usporiadania na zakotvenie systému a ochrannej fólie, ktorú možno odstrániť a ktorá je na strane kože. Výhodné uskutočnenie fixačného usporiadania spočíva v tom, že strana systému privrátená ku koži je vytvorená aspoň čiastočne ako samolepiaca.
Zásobník môže mať v takýchto systémoch tvar vrecka, ktorý obsahuje tekutú alebo rozpustenú účinnú látku, alebo to môže byť útvar vytvorený väčším počtom ťólií, ktorý obsahuje účinnú látku v prípravku obsahujúceho polymér.
Systémy, ktoré boli uvedené ako posledné, sa tiež nazývajú matricové systémy a všetky nasledujúce uskutočnenia sa týkajú systémov tohto druhu.
Ak zásobník takéhoto matricového systému pozostáva z jednej jedinej homogénnej vrstvy a medzi stranou privrátenou po aplikácii na kožu a kožou samotnou nie sú žiadne ďalšie vrstvy riadiace uvoľňovanie účinnej látky, tak systém sám riadi uvoľňovanie účinnej látky, keď je matrica presýtená účinnou látkou, potom podľa rovnice 1, prípadne keď nejde o tento prípad, tak podľa rovnice 2.
Q = (DDr . (Cdr. Csdr) C. t)1/2 rovnica 1
Q = 2 . CDR (Ddr . i )1C rovnica 2
Q : v čase t uvoľnené množstvo účinnej látky t čas
Ddr : difúzny koeficient uvoľnenej látky v matrici CDR : koncentrácia účinnej látky v zásobníku Csdr : rozpustnosť pri nasýtení účinnej látky v zásobníku
Vzhľadom na to, že Q je priamo úmerné druhej odmocnine času, nazýva sa táto rovnica tiež zákon koreňa t. Uvoľňovanie účinnej látky nie je pri týchto systémoch konštantné a s časom sa rýchlo znižuje.
Ak sa požaduje konštantnejšie uvoľňovanie účinnej látky, môže sa toho dosiahnuť použitím takzvaných riadiacich membrán.
Takýto systém pozostáva zo zadnej vrstvy, zásobníka účinnej látky, riadiacej membrány, samolepiacej vrstvy na upevnenie systému na kožu a ochrannej fólie, ktorá sa dá opäť odstrániť.
Q = Co . e D/l' rovnica 3
Co = počiatočná koncentrácia účinnej látky
D = diťúzny koeficient účinnej látky v membráne = hrúbka membrány
Pri niektoiých skupinách účinných látok môžu byť ale konštantné uvoľňované množstvá a konštantné plasmatické hladiny skôr nežiaduce. K týmto patria napríklad prostriedky ovplyvňujúce krvný tlak a krvný obeh, prostriedky na upokojenie a na spanie, psychofarmaká, analgetiká, účinné látky proti angíne pektoris, antiastmatiká a látky uľahčujúce odvykanie náruživosti ako napríklad nikotín.
Pri týchto látkach by bolo výhodné, keby bolo možné dosiahnuť plasmatickú hladinu zodpovedajúcej potrebe. Niektoré účinné látky sa okrem toho nepodávajú stále, ale len keď je to potrebné a pokiaľ možno vo veľmi dlhých časových odstupoch. Takouto látkou, ktorá sa už predáva ako transdermálny systém, je napríklad skopolamín proti nevoľnostiam pri cestovaní.
Inými účinnými látkami, pri ktorých možno uvažovať takomto príležitostnom použití, sú napríklad analgetiká, psychofarmaká, prostriedky na upokojenie, prostriedky na spanie alebo prostriedky znižujúce chuť najedlo.
Pri transdermálnych aplikáciách takýchto látok musí transdermálny systém pri tom vyvolávať počas aplikácie premenný prívod účinnej látky kožou, pričom počiatočná dávka sa stará o rýchly nástup účinku a udržovacia dávka o dostatočne dlhú konštantnosť alebo vopred naprogramovaný úbytok hladiny účinnej látky' v plazme.
Transdermálny terapeutický systém na riešenie tohto problému bol už opísaný v EP-A 0 227 252. Tam sa uvedie účinná látka v zásobníku len s takým množstvom urýchľovača penetrácie do styku, aby sa urýchlená penetrácia udržala len počas definovanej počiatočnej fázy aplikácie. Nedostatkom pritom je, že sa pre každú účinnú látku musí nájsť vhodný urýchľovač penetrácie.
Iné riešenie problému navrhuje v DE-OS 36 42 931. Tam sú usporiadané najmenej dve vedľa seba ležiace a navzájom oddelené komory náplasti s rozdielnymi koncentráciami účinnej látky, tak že v prvej fáze aplikácie predstavuje uvoľňovanie účinnej látky zo všetkých komôr vysokú počiatočnú dávku, zatiaľ čo po vyprázdnení komôr s nižšími koncentráciami účinných látok prispievajú na uvoľňovanie nižšej udržiavacej dávky. Tento systém je už z hľadiska konštrukcie komôr nákladný a vyžaduje vzhľadom na rozdielne nastavenie koncentrácií v komorách zvláštne opatrenie. V EP-A 0 249 343 je opísaný transdermálny, terapeutický systém, ktorý má najmenej jednu membránu, umiestnenú vo vzdialenosti od plochy uvoľňovania, integrovanú do zásobníka účinnej látky. Táto membrána riadi svojou permeabilitou uvoľňovanie účinnej látky.
Je preto úlohou vynálezu vyvinúť náplasť ako terapeutický systém na podávanie účinnej látky na kožu s odstupňovaným uvoľňovaním účinnej látky, ktorý sa vyhne nutnej prítomnosti uiýchľovača penetrácie, poskytuje možnosti, ktoré doterajší stav techniky zatiaľ neumožňoval, riadi uvoľňovanie účinnej látky a dá sa jednoducho vyrobiť.
Podstata vynálezu
Úloha je podľa vynálezu vyriešená transdermálnym systémom, obsahujúcim účinnú látku, na riadené, odstupňované podávanie účinných látok na kožu, s vysokou počiatočnou dávkou a nízkou udržovanou dávkou, pozostávajúcou zo zadnej vrstvy odvrátenej od kože a neprepúšťajúcej účinnú látku, zásobníka účinnej látky, samolepiaceho fixačného zariadenia na prilepenie na kožu, ochrannej vrstvy, zakrývajúcej prípadne plochy systému na strane kože, ktorá je opäť odstrániteľná a najmenej jednej integrovanej membrány umiestnenej vzdialene a rovnobežne s plochou uvoľňovania účinnej látky, ktorého podstata spočíva v tom, že permeabilita membrány pre účinnú látku alebo účinné látky, ktoré sa majú uvoľňovať, sa rovná nule alebo je väčšia ako nula a plocha membrány je menšia ako plocha uvoľňovania účinnej látky zo systému.
Pod pojmom membrána sa v tejto súvislosti rozumie plochý ohybný útvar, ktorej priepustnosť na podiely účinnej látky obsiahnutej v zásobníku, môže byť aj nulová. Pod pojmom membrána môžeme teda rozumieť napríklad aj tenkú kovovú fóliu. Obvykle je hrúbka takejto membrány len zriedka väčšia ako 50 pm, ale pre špeciálne prípady nie sú vylúčené ani hrubšie membrány.
Obvyklé hrúbky membrán sú 20 až 100 pm.
Membrána je integrovaná do zásobníka alebo je do neho uložená.
Podľa jednej formy uskutočnenia je membrána na uvoľňovanie určitej účinnej látky alebo určitých účinných látok nepriepustná. Podľa ďalšej formy uskutočnenia je membrána na účinnú látku alebo na účinne látky obmedzene priepustná. Podľa vynálezu sa môžu kombinovať aj dve membrány, ktoré majú rozdielnu permeabilitu na látky, ktoré sa majú uvoľňovať, z ktorých najmenej jedna má menšiu plochu ako je uvoľňovacia plocha systému. Pre tento prípad je výhodné, aby membrána, ktorá má menšiu plochu ako je uvoľňovacia plocha systému, bola pre určitú látku alebo pre určité látky, ktoré sa majú uvoľňovať, nepriepustná a tvorí súčasť zásobníka.
Účinná látka alebo účinné látky môžu byť v zásobníku prítomné buď v koncentrácii neprevyšujúcej koncentráciu nasýtenia, alebo v koncentrácii prevyšujúcej koncentráciu nasýtenia.
Zásobník môže opäť pozostávať z rôznych vrstiev rozdielneho zloženia.
Pre všetky zložky takéhoto systému sa v princípe môžu použiť rovnaké materiály, ktoré sú pre podobné systémy opísané. Tieto materiály sú odborníkovi známe.
Zadná vrstva môže pozostávať z ohybného alebo neohybného materiálu a môže byť vytvorená jednovrstvová alebo viacvrstvová. Látky, ktoré sa môžu používať na jej výrobu sú polyméme látky, ako napríklad polyetylén, polypropylén, polyetyléntereftalát, polyuretán alebo polyamid. Ako ďalšie materiály sa môžu používať aj kovové fólie ako napríklad hliníková fólia, samotná alebo povlečená polymémym substrátom. Môžu sa používať aj textilné plošné útvary, ak zložky obsiahnuté v zásobníku nemôžu tento opustiť na základe svojich fyzikálnych dát ako plynná fáza.
Na ochrannú fóliu, ktorá sa dá opäť oddeliť, sa môžu v princípe používať rovnaké materiály, ale táto musí byť dodatočne upravená tak, aby bola nelepivá. Nelepivá úprava sa môže dosiahnuť špeciálnou silikonáciou.
Zásobník, prípadne vrstvy zásobníka pozostávajú z polymémej matrice a účinnej látky alebo účinných látok, pričom polyméma matrica je sama o seba taká lepivá, že zaručuje pri viacvrstvovom usporiadaní jeho súdržnosť.
Polymémy materiál matrice môže byť napríklad na báze polymérov, ako napríklad kaučuku, kaučuku podobných homopolyméroch, kopolyméroch alebo blokových polyméroch, esteroch kyseliny polyakrylovej a jej kopolyméroch, polyuretánoch, kopolyméroch etylénu a polysiloxanoch. V zásade prichádzajú do úvahy všetky polyméry, ktoré sa používajú pri výrobe lepidiel lepiacim tlakom a sú fyziologicky vyhovujúce. Tiež je nutné používať aj prísady, ktorých povaha závisí od použitého polyméru a účinnej látky alebo účinných látok. Podľa svojej funkcie sa dajú rozdeliť na zmäkčovadlá, lepidlá, látky sprostredkujúce resorbciu, stabilizátory alebo plnivá. Fyziologicky vhodné látky, ktoré tu prichádzajú do úvahy sú odborníkovi známe.
Na membrány sa môžu používať všetky fyziologicky vyhovujúce materiály tvaru fólie, ktoré majú pre cieľ použitia vhodnú priepustnosť a pre účinnú látku alebo účinné látky, prípadne pomocné látky. Vhodné sú najmä membrány na báze polyetylénu, polyamidu, kopolymérov etylénu s vinylacetátom a polysiloxanov.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Vynález je ďalej bližšie vysvetlený pomocou obrázkov. Tieto ukazujú :
obr. 1 rez systémom s riadiacou membránou, obr. 2 forma uskutočnenia systému podľa vynálezu, obr. 3 ukazuje iný pohľad na matricu z obr. 2 s membránou, ktorá tvorí súčasť matrice, obr. 4 rôzne formy uskutočnenia membrány, obr. 5 a rez formou uskutočnenia podľa vynálezu, ktorá predstavuje kombináciu neprepúšťajúcej membrány s vyššou permeabilitou, obr. 5b pôdorys formy uskutočnenia z obr. 5a, obr. 6 grafické znázornenie pomerov uvoľňovania formy uskutočnenia s membránou, ktorá tvorí súčasť zásobníka, neprepúšťa účinnú látku a má tvar znázornený na obr. 4, pričom kumulované množstvo účinnej látky je znázornené ako funkcia času, obr. 7 spôsob uvoľňovania pri rovnakom systéme ako na obr. 6, ale v grafickom znázornení množstva uvoľňovanej účinnej látky pre systém a pre hodinu ako funkcie času, obr. 8 spôsob uvoľňovania pri systéme podľa vynálezu, v grafickom znázornení, s membránou, ktorá obmedzene prepúšťa účinnú látku, pričom je znázornené kumulatívne uvoľňovanie účinnej látky za čas, obr. 9 uvoľňované množstvo pri rovnakom systéme ako na obr. 8 pre systém a pre hodinu ako funkcia času, v grafickom znázornení.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Systém popísaný na obr. 1 pozostáva zo zadnej vrstvy 11, zásobníka 12 účinnej látky, riadiacej membrány 13, samolepiacej vrstvy na upevnenie systému na kožu 14 a ochrannej fólie 15, ktorá sa dá opäť oddeliť.
Podľa vynálezu má samolepiaca vrstva 14 rovnakú formuláciu ako zásobník 12, takže v princípe je membrána 13 súčasťou zásobníka 12 a zásobník 12 si je možné predstaviť ako vytvorený z dvoch častí.
Pomocou membrány sa dosiahne to, že keď účinná látka v zásobníku 12 je v koncentrácii presýtenia, prebieha uvoľňovanie podľa kinetiky 0. rádu, to znamená, počas aplikácie dochádza ku konštantnému uvoľňovaniu a ak je účinná látka
SK 279357 Β6 prítomná v koncentrácii, ktorá je nižšia ako koncentrácia presýtenia, podľa kinetiky 1. rádu podľa rovnice 3.
Na obr. 2 je znázornené principiálne usporiadanie systému podľa vynálezu. Pozostáva zo zadnej vrstvy 21, zásobníka 22, membrány 23, samolepiaceho náteru 24 kože a z ochrannej fólie 25, ktorá sa dá opäť odstrániť.
Membrána 23 je menšia ako plocha zásobníka 22, lebo má v prostriedku kruhové vybranie.
Na obr. 3 je membrána 31 spojená so zásobníkom 32 v jeden celok, ktorý je rozdelený týmto na dve polovice 33 a 34. Ak je formulácia zásobníka 32 samolepiaca, tak môže prirodzene samolepiaci náter 24, lepiaci na kožu, odpadnúť. Skutočnosť, podmienená tým, že plocha membrány je vždy menšia ako celková plocha zásobníka 32 je príčinou, že plocha zásobníka 32 nezakrytá membránou 31 je príčinou, že plocha zásobníka 32 vrstvy lepiacej na kožu prípadne na obidve časti zásobníka 32 sú v priamom styku.
Obr. 4 ukazuje niekoľko prípadov geometrického usporiadania takej membrány podľa vynálezu, kde sú buď šrafované plochy alebo nešrafované plochy membrán.
Formy uskutočnenia podľa vynálezu, znázornené na obr. 3 a 4 sú najmä vhodné pre syntézy a len jednou membránou, neprepúšťajúcou účinnú látku, napríklad ako je uskutočnená na obr. 4.1 v súlade s obr. 3, kde tvorí celok so zásobníkom.
Uvedený systém sa najprv chová ako obvyklý matricový systém, to znamená, že sa účinná látka uvoľňuje celou uvoľňovacou plochou podľa takzvaného zákona koreňa t. Ak je ale časť zásobníka, ktorá leží pod plochou membrány, tak ďaleko vyprázdnená, že zóna ochudobnenia dosiahla membránu, mení sa drasticky jeho chovanie v zrovnaní s bežnými matricovými systémami. Na ploche, ktorá zodpovedá svojou veľkosťou membrány, znižuje sa veľmi rýchlo uvoľňovanie účinnej látky, zatiaľ čo na častiach plochy, ktoré nie sú zakryté membránou je uvoľňovanie nezmenšené podľa zákona koreňa t a to až do toho času, keď ochudobňovacia zóna dosiahne rubovú vrstvu. Prídavná počiatočná dávka pochádza teda z plochy ležiacej pod membránou. Pomocou zmien absolútnych veľkostí plochy a pomeru medzi plochou membrány a celkovou plochou zásobníkom sa dá ovplyvniť počiatočná a udržovacia dávka v širokom rozmedzí.
Takéto chovanie pri uvoľňovaní účinnej látky možno prirodzene dosiahnuť aj tým, že sa zásobníku dá stupňovitá geometria. Táto má ale tú nevýhodu, že sa takýto systém dá namáhavejšie vyrobiť a že na základe plastickej tvarovateľnosti obvyklých formulácií zásobníka si takýto systém nepodrží stupňovité usporiadanie.
Najmä výhodné je uskutočnenie 4.5, lebo vzhľadom na veľký počet dier, ktoré sú v membráne, nedochádza na žiadne problémy pri nastavovaní polohy.
Zmenou pomerov plochy membrány na celkovú plochu a voľbou membrán s rôznou permeabilitou pre účinnú látku, sa dá, ako je ďalej ukázané, ovplyvňovať chovanie systému pri uvoľňovaní v širokom rozmedzí. Najmä je možné podávať veľmi vysoké počiatočné dávky.
Obr. 5a a 5b ukazujú v reze a v pôdoryse formu uskutočnenia podľa vynálezu, ktorá má kombináciu dvoch rozdielnych membrán.
Najmä vtipná je napríklad kombinácia jednej membrány s permeabilitou „O“ s jednou membránou s väčšou permeabilitou. Takýto systém je znázornený na obr. 5a. Pozostáva z neprepúšťajúcej zadnej vrstvy 51, zásobníka 52 membrány 53 s permeabilitou väčšou ako 0 pre účinnú látku 54 alebo účinné látky 54 a ochrannej vrstvy 55, ktorá sa dá opäť odstrániť.
Obidve membrány 53 sú znázornené ešte raz na obr. 5b v pôdoryse. Membrána 53 s permeabilitou 0 musí mať prirodzene menší rozmer plochy ako je celková plocha systému a obmedzuje tak maximálne uvoľňovanie účinnej látky na časť plochy z celkovej plochy uvoľňovania zodpovedajúcej jej veľkosti, lebo podiel účinnej látky, ktorý je nad ňou, nemôže ňou prejsť.
Membrána s permeabilitou väčšou ako 0 vedie na časť plochy z celkovej plochy uvoľňovania, ktorá jej zodpovedá, na uvoľňovanie účinnej látky podľa kinetiky nultého a prvého rádu.
Obidve membrány nemusia vnútri systému ležať bezpodmienečne v rovnakej rovine. Ich presná poloha sa riadi podľa okamžitých požiadaviek a ďalším prostriedkom je dodatočné dosiahnutie požadovaného chovania pri uvoľňovaní účinnej látky.
Ak membrána s permeabilitou 0 leží blízko uvoľňovacej plochy, môže byť druhá membrána, pri nezmenenom chovaní pri uvoľňovaní, čo sa týka plochy rovnako veľká ako celková uvoľňovacia plocha, lebo táto nad nepriepustnou membránou nevyvolá žiaden účinok.
Na obr. 6 a 7 je znázornené chovanie takýchto systémov s membránou neprepúšťajúcou účinnú látku, pri uvoľňovaní, napríklad skopolaminová náplasť. Pre všetky ďalej opísané vzory platí, že obsah účinnej látky je 450 pg/cm2 a plošná hmotnosť samolepiaceho zásobníka je 12,5 mg/cm2.
Na obr. 6 je znázornené kumulované uvoľnené množstvo skopolamínu ako funkcia času.
Krivka I zodpovedá normálnemu 2 cm2 veľkému systému bez membrány a slúži na porovnanie.
Krivka II zodpovedá vcelku 3 cm2 veľkému systému, v ktorého zásobníku je usporiadaná ako jeho celok nepriepustná membrána. Membrána má plochu 1 cm2 a delí zásobník na jednu vrstvu s plošnou hmotnosťou 10,4 mg/cm2 a jednu vrstvu s plošnou hmotnosťou 2,1 mg/cm2.
Krivka III zodpovedá systému s celkovou plochou 4 cm2 a plochou membrány 2 cm2.
Jasne je vidieť, že pri systéme s membránou dochádza zhruba na väčšie uvoľňovanie účinnej látky zo systému. To, že je zvýšené uvoľňovanie účinnej látky obmedzené samozrejme len na počiatočnej fáze uvoľňovanie, možno lepšie poznať z obr. 7, na ktorom je vynesené množstvo uvoľňovanej účinnej látky pre systém a hodinu nanesené ako funkcia času, to znamená ako flux (tok).
Tento systém sa najmä dobre hodí, keď sa chcú kombinovať relatívne vysoké počiatočné dávky s udržovacou dávkou, ktorá nemusí byť bezpodmienečne konštantná.
Obr. 8 a 9 ukazujú formu uskutočnenia podľa vynálezu s membránou, ktorá obmedzene prepúšťa účinnú látku, napríklad skopolamínovú náplasť a táto je vylíčená za rovnakých podmienok ako na obr. 6 a 7.
Kumulatívne uvoľňovanie je znázornené na obr. 8 a flux (tok) je znázornený na obr. 9. Krivka I prípadne flux I zodpovedajú 2 cm2 veľkému systému, ktorý obsahuje rovnako veľkú membránu (porovnanie), krivka II prípadne flux II zodpovedajú 2,5 cm2 veľkému systému s 2 cm2 veľkou membránou a krivka III prípadne flux III zodpovedajú 3 cm2 veľkému systému s 2 cm* veľkou membránou.
Rovnako systém zodpovedajúci krivke I a fluxu I môže uvoľňovať určitú počiatočnú dávku. Táto počiatočná dávka zodpovedá uvoľňovaniu podľa zákona koreňa t podľa rovnice 1 a 2, a uvoľňovanie prebieha do toho času, dokiaľ membrána nedosiahne ochudobňovaciu zónu účinnej látky.
Obidva druhé systémy s membránou, ktorých plocha je menšia ako uvoľňovacia plocha systému a ktoré znázorňujú vynález, demonštrujú ale to, ako jednoduchšie sa môže po čiatočná dávka zvýšiť. V tomto prípade nasleduje po počiatočnej dávke konštantná udržovacia dávka, ktorej výška závisí od permeability membrány a plochy membrány.
Výroba systémov (vzoriek) podľa vynálezu použitých na obr. 6 a 9.
230 g polyakrylového lepidla (50 % octanu), g skopolamínovej bázy, gCetioluS, g metanolu sa miesilo a zmes sa homogenizovala. Touto zmesou bola povlečená 100 μ hrubá, silikonizovaná polyesterová fólia 400 μ (film I) a 100 μ hrubá polyesterová fólia (film II) a filmy sa sušia 15 minút pri 50 °C. Film I mal po usušení plošnú hmotnosť 103 g/m2 a film II mal plošnú hmotnosť 21 g/m2.
Na film II bola nakašírovaná membrána s kruhovým vybraním zodpovedajúca veľkosti a na túto film I.
Silikonizovaná polyesterová fólia filmu I bola stiahnutá a nahradená 15 μ hrubou silikonizovanou fóliou.
Potom boli vyradené jednotlivé vzorky tak, aby sa získala zodpovedajúca celková plocha a vybranie ležalo v strede.
Uskutočnenie in vitro
Uvoľňovanie bolo uskutočnené pri 32 °C metódou Paddle-over-disk pomocou 50 ml fyziologického roztoku kuchynskej soli. Na odber vzorky bolo všetko uvoľnené, médium kompletne vymenené a obsah bol zmeraný metódou HPLC.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Transdermálny systém, obsahujúci účinnú látku na riadené, odstupňované podávanie účinných látok na kožu, s vysokou počiatočnou dávkou a nízkou udržovacou dávkou, pozostávajúci zo zadnej vrstvy (11, 21) odvrátenej od koži a neprepúšťajúcej účinnú látku, zásobníka (12, 14) pre účinnú látku, samolepiaceho fixačného zariadenia na prilepenie systému na kožu, ochrannej vrstvy (15, 25), zakrývajúcu prípadne plochy systému na strane kože, ktorá je opäť odstrániteľná a najmenej jednej integrovanej membrány (13, 23) umiestnenej vzdialene a rovnobežne s plochou uvoľňovania účinnej látky, vyznačujúci sa tým, že permeabilita membrány (15, 23) na účinnú látku alebo účinné látky, ktoré sa majú uvoľňovať, sa rovná nule alebo je väčšia ako nula a plocha membrány (13, 23) je menšia ako plocha uvoľňovania účinnej látky zo systému.
  2. 2. Transdermálny systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že má aspoň dve membrány (13, 23), (53, 54), ktoré majú rozdielnu permeabilitu na uvoľňovanie určitých účinných látok, a najmenej jedna z nich, napríklad membrána (53) má menšiu plochu ako je plocha uvoľňovania systému.
  3. 3. Transdermálny systém podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že membrána (53), ktorej plocha je menšia ako plocha uvoľňovania systému, má permeabilitu na uvoľňovanie určitý ch účinných látok rovnú 0.
  4. 4. Transdermálny systém podľa jedného z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že zásobník (12, 14, 22, 24, 33, 34, 52) obsahuje účinnú látku alebo účinné látky v koncentrácii neprevyšujúcej koncentráciu nasýtenia.
  5. 5. Transdermálny systém podľa jedného z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že zásobník (12, 14, 22, 24, 33, 34, 52) obsahuje účinnú látku alebo účinné látky v koncentrácii prevyšujúcej koncentráciu nasýtenia.
  6. 6. Transdermálny systém podľa jedného z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že časti zásobníka (12, 14, 22, 24, 33, 34, 52), obsahujúce účinnú látku pozostávajú z niekoľkých vrstiev s rôznym zložením.
  7. 7. Použitie transdermálneho systému podľa jedného z nárokov 1 až 6 na miestne alebo systematické podávanie účinnej látky kožou v kozmetike.
SK1136-90A 1989-03-15 1990-03-08 Transdermálny systém a jeho použitie SK279357B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3908431A DE3908431A1 (de) 1989-03-15 1989-03-15 Transdermales system mit gestufter wirkstoffabgabe und verwendung fuer die lokale oder systemische wirkstoffverabreichung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK279357B6 true SK279357B6 (sk) 1998-10-07

Family

ID=6376396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1136-90A SK279357B6 (sk) 1989-03-15 1990-03-08 Transdermálny systém a jeho použitie

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0387693B1 (sk)
JP (1) JPH0693921B2 (sk)
KR (1) KR960005148B1 (sk)
AT (1) ATE143276T1 (sk)
AU (1) AU625402B2 (sk)
CA (1) CA2012123C (sk)
CZ (1) CZ284770B6 (sk)
DD (1) DD292383A5 (sk)
DE (2) DE3908431A1 (sk)
DK (1) DK0387693T3 (sk)
ES (1) ES2095216T3 (sk)
FI (1) FI901290A0 (sk)
GR (1) GR3022033T3 (sk)
HR (1) HRP930662A2 (sk)
HU (1) HU206991B (sk)
IL (1) IL93678A (sk)
MY (1) MY107420A (sk)
NO (1) NO300087B1 (sk)
NZ (1) NZ232895A (sk)
PH (1) PH26276A (sk)
PL (1) PL162693B1 (sk)
PT (1) PT93430B (sk)
SI (1) SI9010493B (sk)
SK (1) SK279357B6 (sk)
YU (1) YU48228B (sk)
ZA (1) ZA901941B (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4341444C2 (de) * 1993-12-04 1996-03-14 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltiges Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung
WO1996008270A2 (en) * 1994-09-13 1996-03-21 Magainin Pharmaceuticals Inc. Method for inhibiting sexually transmitted diseases using magaining antimicrobials or squalamine compounds
DE4438989C2 (de) * 1994-09-16 1999-02-25 Lohmann Therapie Syst Lts Scopolaminpflaster
US5714162A (en) * 1994-09-16 1998-02-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Scopolamine patch
DE19705138A1 (de) * 1997-02-11 1998-08-13 Lohmann Therapie Syst Lts Dehnbares transdermales therapeutisches System
DE19733981A1 (de) * 1997-08-06 1999-02-11 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System (TTS) zur Abgabe von Wirkstoff durch die Haut an einen Organismus und Verfahren zur Applikation auf der Haut
DE19738643C2 (de) 1997-09-04 2001-10-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Scopolaminbase und Verfahren zu seiner Herstellung
DE10056014A1 (de) * 2000-11-11 2002-05-16 Beiersdorf Ag Mehrschichtige Trägerkonstruktion für wirkstofhaltige Pflastersyteme
DE10056012A1 (de) * 2000-11-11 2002-05-16 Beiersdorf Ag Flexible Barrierefolie für ein Trägermaterial für medizinische Zwecke
DE102004020463A1 (de) * 2004-04-26 2005-11-10 Grünenthal GmbH Wirkstoffabgabesystem aus einem wirkstoffhaltigen Pflaster und mindestens einem Wirkstoffabgaberegulierungsmittel
AU2012240329A1 (en) 2011-04-04 2013-10-10 The Procter & Gamble Company Personal care article
WO2013025761A1 (en) 2011-08-15 2013-02-21 The Procter & Gamble Company Conformable personal care articles
MX2014001896A (es) 2011-08-15 2014-05-27 Procter & Gamble Metodos para el cuidado personal.
MX354696B (es) 2013-06-27 2018-03-15 Procter & Gamble Articulos para el cuidado personal.
DE102018216244A1 (de) 2018-09-24 2020-03-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System mit Barriereschicht

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5755157A (en) * 1980-09-19 1982-04-01 Nitto Electric Ind Co Drug member having transcataneous absorbing property
IE53703B1 (en) * 1982-12-13 1989-01-18 Elan Corp Plc Drug delivery device
US4698062A (en) * 1985-10-30 1987-10-06 Alza Corporation Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents
US4666441A (en) * 1985-12-17 1987-05-19 Ciba-Geigy Corporation Multicompartmentalized transdermal patches
DE3634016A1 (de) * 1986-04-17 1987-10-29 Lohmann Gmbh & Co Kg Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
ES2028074T3 (es) * 1986-06-13 1992-07-01 Alza Corporation Activacion por humedad de un sistema de suministro transdermico de farmacos.
US4781924A (en) * 1987-11-09 1988-11-01 Alza Corporation Transdermal drug delivery device

Also Published As

Publication number Publication date
PT93430B (pt) 1996-06-28
NO300087B1 (no) 1997-04-07
EP0387693A3 (de) 1990-12-19
ZA901941B (en) 1990-12-28
CA2012123C (en) 1997-05-20
FI901290A0 (fi) 1990-03-15
DE3908431A1 (de) 1990-09-27
KR960005148B1 (ko) 1996-04-22
DE59010514D1 (de) 1996-10-31
DK0387693T3 (da) 1997-03-17
PL162693B1 (en) 1993-12-31
HUT53816A (en) 1990-12-28
HRP930662A2 (en) 1994-10-31
IL93678A0 (en) 1990-12-23
PH26276A (en) 1992-04-10
MY107420A (en) 1995-12-30
NZ232895A (en) 1991-09-25
JPH0693921B2 (ja) 1994-11-24
CZ284770B6 (cs) 1999-02-17
ES2095216T3 (es) 1997-02-16
SI9010493B (sl) 1999-02-28
DE3908431C2 (sk) 1991-07-04
AU5076590A (en) 1990-09-20
IL93678A (en) 1995-01-24
JPH0316571A (ja) 1991-01-24
KR900013993A (ko) 1990-10-22
HU206991B (en) 1993-03-01
ATE143276T1 (de) 1996-10-15
YU48228B (sh) 1997-08-22
AU625402B2 (en) 1992-07-09
GR3022033T3 (en) 1997-03-31
SI9010493A (sl) 1998-06-30
YU49390A (sh) 1992-07-20
HU901422D0 (en) 1990-06-28
EP0387693B1 (de) 1996-09-25
NO901128D0 (no) 1990-03-09
PT93430A (pt) 1990-11-07
NO901128L (no) 1990-09-17
CS9001136A2 (en) 1991-11-12
DD292383A5 (de) 1991-08-01
EP0387693A2 (de) 1990-09-19
CA2012123A1 (en) 1990-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5603947A (en) Method and device for providing nicotine replacement therapy transdermally/transbuccally
EP0409910B1 (en) Laminated composite for transdermal administration of fentanyl
US5500222A (en) Transdermal administration of oxybutynin
AU607172B2 (en) Diffusion matrix for transdermal drug administration
US5186939A (en) Laminated composite for transdermal administration of fentanyl
JP2588039B2 (ja) 段階的な活性物質放出を呈する皮膚経由医療薬として使用されるプラスタ及びその製造方法
SK279357B6 (sk) Transdermálny systém a jeho použitie
PL163843B1 (pl) Zestaw leczniczy do podawania substancji czynnych przez skóre PL PL PL PL
JPH0374205B2 (sk)
JPS61145113A (ja) チモロール用経皮的系
KR20050044656A (ko) 장기간 수송 편의성이 향상된 경피 치료 시스템
EP0144486A2 (en) Controlled-release drugsystem and process for preparing it
US5176917A (en) Transdermal system exhibiting graduated drug release and its use for the local or systemic administration of active substances
JP3172395B2 (ja) 経皮薬剤放出デバイス
SK67498A3 (en) Surface-stabilised pharmaceutical preparation for application on the skin