SK279357B6 - Transdermal system and use thereof - Google Patents
Transdermal system and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK279357B6 SK279357B6 SK1136-90A SK113690A SK279357B6 SK 279357 B6 SK279357 B6 SK 279357B6 SK 113690 A SK113690 A SK 113690A SK 279357 B6 SK279357 B6 SK 279357B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- membrane
- active substance
- release
- area
- active
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
SK 279357 Β6SK 279357 Β6
Oblasť technikyTechnical field
Vynález sa týka transdermálneho systému, obsahujúceho účinnú látku na riadené, odstupňované podávanie účinných látok na kožu, s vysokou počiatočnou dávkou a nízkou udržovanou dávkou, pozostávajúcou zo zadnej vrstvy odvrátenej od kože a neprepúšťajúcej účinnú látku, zásobníka pre účinnú látku, samolepiaceho fixačného zariadenia na prilepenie systému na kožu, ochrannej vrstvy, prípadne prípadne plochy systému na strane kože, ktorá je opäť odstrániteľná a najmenej jednej integrovanej membrány umiestnenej vzdialene a rovnobežne s plochou uvoľňovanej účinnej látky, ktorá je umiestnená v zásobníku účinnej látky.The invention relates to a transdermal system comprising an active ingredient for the controlled, graduated administration of the active ingredients to the skin, with a high initial dose and a low sustained dose, consisting of a backsheet away from the skin and impervious to the active ingredient, an active substance reservoir, a self-adhesive a skin system that is removable and at least one integrated membrane located remotely and parallel to the active substance release surface located in the drug reservoir.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Transdermálne terapeutické systémy si získali zatiaľ svoje pevné miesto v liečení najrôznejších onemocnení. Ich hlavná prednosť spočíva v tom, že za obídenie primárnej pasáže pečeňou, ku ktorému dochádza nutne pri podávaní účinných látok perorálne, pôsobí účinná látka po permeácii kožou priamo systematicky a vhodným stanovením systému možno dosiahnuť veľmi konštantnej plasmatickej hladiny. Toto je dôležité najmä pri účinných látkach, ktoré majú veľmi krátky polčas rozpadu a preto je pri nich potrebný konštantný prívod účinnej látky.Transdermal therapeutic systems have so far gained a firm place in the treatment of various diseases. Their main advantage lies in the fact that bypassing the primary passage through the liver, which necessarily occurs when the active substances are administered orally, the active substance acts directly systemically after permeation through the skin, and a very constant plasma level can be achieved by appropriate system design. This is particularly important for active substances which have a very short half-life and therefore require a constant active substance supply.
Vzhľadom na to, že sa systém aplikuje externe, môže byť bez výmeny veľmi dlho - pri niektoiých systémoch, ktoré sa predávajú až jeden týždeň - plniť týmto spôsobom svoju funkciu, ktorá je im prisudzovaná. Toto nie je pri použití perorálnych systémov vôbec možné, lebo pôsobením trávenia opúšťajú organizmus najdlhšie za deň.Because the system is applied externally, it can take a long time - for some systems that are sold for up to a week - to replace the function assigned to them without replacement. This is not possible at all with the use of oral systems, as they leave the organism the longest per day by digestion.
Takéto transdermálne systémy pozostávajú obvykle zo zadnej vrstvy, neprepúšťajúcej účinnú látku, zásobníka účinnej látky, fixačného usporiadania na zakotvenie systému a ochrannej fólie, ktorú možno odstrániť a ktorá je na strane kože. Výhodné uskutočnenie fixačného usporiadania spočíva v tom, že strana systému privrátená ku koži je vytvorená aspoň čiastočne ako samolepiaca.Such transdermal systems typically consist of a drug-impermeable backsheet, drug reservoir, anchoring fixation arrangement, and a protective film that can be removed and which is on the skin side. A preferred embodiment of the fixation arrangement is that the side of the system facing the skin is at least partially self-adhesive.
Zásobník môže mať v takýchto systémoch tvar vrecka, ktorý obsahuje tekutú alebo rozpustenú účinnú látku, alebo to môže byť útvar vytvorený väčším počtom ťólií, ktorý obsahuje účinnú látku v prípravku obsahujúceho polymér.In such systems, the reservoir may be in the form of a pouch that contains a liquid or dissolved active ingredient, or it may be a multi-thiol formation containing the active ingredient in a polymer-containing formulation.
Systémy, ktoré boli uvedené ako posledné, sa tiež nazývajú matricové systémy a všetky nasledujúce uskutočnenia sa týkajú systémov tohto druhu.The systems that were mentioned last are also called matrix systems and all the following embodiments relate to systems of this kind.
Ak zásobník takéhoto matricového systému pozostáva z jednej jedinej homogénnej vrstvy a medzi stranou privrátenou po aplikácii na kožu a kožou samotnou nie sú žiadne ďalšie vrstvy riadiace uvoľňovanie účinnej látky, tak systém sám riadi uvoľňovanie účinnej látky, keď je matrica presýtená účinnou látkou, potom podľa rovnice 1, prípadne keď nejde o tento prípad, tak podľa rovnice 2.If the reservoir of such a matrix system consists of one single homogeneous layer and there are no other active substance release controlling layers between the side facing the skin and the skin itself, the system itself controls the active substance release when the matrix is supersaturated with the active substance, then according to 1 or, if not, according to equation 2.
Q = (DDr . (Cdr. Csdr) C. t)1/2 rovnica 1Q = (D D r. (Cdr. Csdr) C. t) 1/2 equation 1
Q = 2 . CDR (Ddr . i )1C rovnica 2Q = 2. C DR (D dr . I) 1C equation 2
Q : v čase t uvoľnené množstvo účinnej látky t časQ: at the time t the amount of active substance released t time
Ddr : difúzny koeficient uvoľnenej látky v matrici CDR : koncentrácia účinnej látky v zásobníku Csdr : rozpustnosť pri nasýtení účinnej látky v zásobníkuD dr : diffusion coefficient of the released substance in the matrix C DR : concentration of the active substance in the reservoir Csdr: solubility at saturation of the active substance in the reservoir
Vzhľadom na to, že Q je priamo úmerné druhej odmocnine času, nazýva sa táto rovnica tiež zákon koreňa t. Uvoľňovanie účinnej látky nie je pri týchto systémoch konštantné a s časom sa rýchlo znižuje.Since Q is proportional to the square root of time, this equation is also called the root law t. The release of the active ingredient is not constant in these systems and decreases rapidly with time.
Ak sa požaduje konštantnejšie uvoľňovanie účinnej látky, môže sa toho dosiahnuť použitím takzvaných riadiacich membrán.If a more constant release of the active ingredient is desired, this can be achieved by using so-called control membranes.
Takýto systém pozostáva zo zadnej vrstvy, zásobníka účinnej látky, riadiacej membrány, samolepiacej vrstvy na upevnenie systému na kožu a ochrannej fólie, ktorá sa dá opäť odstrániť.Such a system consists of a backing layer, an active substance reservoir, a control membrane, a self-adhesive skin-fixing layer and a protective film which can be removed again.
Q = Co . e D/l' rovnica 3Q = Co. e D / l 'equation 3
Co = počiatočná koncentrácia účinnej látkyCo = initial concentration of active substance
D = diťúzny koeficient účinnej látky v membráne = hrúbka membrányD = Diffusion coefficient of the active substance in the membrane = membrane thickness
Pri niektoiých skupinách účinných látok môžu byť ale konštantné uvoľňované množstvá a konštantné plasmatické hladiny skôr nežiaduce. K týmto patria napríklad prostriedky ovplyvňujúce krvný tlak a krvný obeh, prostriedky na upokojenie a na spanie, psychofarmaká, analgetiká, účinné látky proti angíne pektoris, antiastmatiká a látky uľahčujúce odvykanie náruživosti ako napríklad nikotín.However, with some groups of active ingredients, constant amounts released and constant plasma levels may be rather undesirable. These include, for example, agents affecting blood pressure and blood circulation, tranquillizers, sleep aids, psychopharmaceuticals, analgesics, anti-angina pectoris, antiasthmatics, and anti-aging agents such as nicotine.
Pri týchto látkach by bolo výhodné, keby bolo možné dosiahnuť plasmatickú hladinu zodpovedajúcej potrebe. Niektoré účinné látky sa okrem toho nepodávajú stále, ale len keď je to potrebné a pokiaľ možno vo veľmi dlhých časových odstupoch. Takouto látkou, ktorá sa už predáva ako transdermálny systém, je napríklad skopolamín proti nevoľnostiam pri cestovaní.With these agents, it would be advantageous to achieve a plasma level appropriate to the need. In addition, some active substances are not continuously administered, but only when necessary and preferably at very long intervals. Such a substance, which is already marketed as a transdermal system, is, for example, scopolamine for travel sickness.
Inými účinnými látkami, pri ktorých možno uvažovať takomto príležitostnom použití, sú napríklad analgetiká, psychofarmaká, prostriedky na upokojenie, prostriedky na spanie alebo prostriedky znižujúce chuť najedlo.Other active substances which can be considered for such occasional use are, for example, analgesics, psychopharmaceuticals, soothing agents, sleeping agents or appetite reducing agents.
Pri transdermálnych aplikáciách takýchto látok musí transdermálny systém pri tom vyvolávať počas aplikácie premenný prívod účinnej látky kožou, pričom počiatočná dávka sa stará o rýchly nástup účinku a udržovacia dávka o dostatočne dlhú konštantnosť alebo vopred naprogramovaný úbytok hladiny účinnej látky' v plazme.In the transdermal application of such agents, the transdermal system must induce a variable delivery of the active ingredient through the skin during application, the initial dose providing for a rapid onset of action and a maintenance dose of sufficiently long constant or pre-programmed plasma levels of the active ingredient.
Transdermálny terapeutický systém na riešenie tohto problému bol už opísaný v EP-A 0 227 252. Tam sa uvedie účinná látka v zásobníku len s takým množstvom urýchľovača penetrácie do styku, aby sa urýchlená penetrácia udržala len počas definovanej počiatočnej fázy aplikácie. Nedostatkom pritom je, že sa pre každú účinnú látku musí nájsť vhodný urýchľovač penetrácie.A transdermal therapeutic system to solve this problem has already been described in EP-A 0 227 252. There, the active ingredient is brought into the reservoir with only a sufficient amount of penetration enhancer to maintain the accelerated penetration only during a defined initial application phase. A drawback is that a suitable penetration accelerator must be found for each active substance.
Iné riešenie problému navrhuje v DE-OS 36 42 931. Tam sú usporiadané najmenej dve vedľa seba ležiace a navzájom oddelené komory náplasti s rozdielnymi koncentráciami účinnej látky, tak že v prvej fáze aplikácie predstavuje uvoľňovanie účinnej látky zo všetkých komôr vysokú počiatočnú dávku, zatiaľ čo po vyprázdnení komôr s nižšími koncentráciami účinných látok prispievajú na uvoľňovanie nižšej udržiavacej dávky. Tento systém je už z hľadiska konštrukcie komôr nákladný a vyžaduje vzhľadom na rozdielne nastavenie koncentrácií v komorách zvláštne opatrenie. V EP-A 0 249 343 je opísaný transdermálny, terapeutický systém, ktorý má najmenej jednu membránu, umiestnenú vo vzdialenosti od plochy uvoľňovania, integrovanú do zásobníka účinnej látky. Táto membrána riadi svojou permeabilitou uvoľňovanie účinnej látky.Another solution to the problem is proposed in DE-OS 36 42 931. There are at least two side-by-side and spaced apart chambers of the patch with different active substance concentrations, so that in the first application phase the release of the active substance from all chambers represents a high initial dose. after emptying the chambers with lower active compound concentrations, they contribute to the release of a lower maintenance dose. This system is already expensive in terms of chamber design and requires special precautions due to the different concentration settings in the chambers. EP-A 0 249 343 discloses a transdermal therapeutic system having at least one membrane located at a distance from the release area integrated into the drug reservoir. This membrane, by its permeability, controls the release of the active ingredient.
Je preto úlohou vynálezu vyvinúť náplasť ako terapeutický systém na podávanie účinnej látky na kožu s odstupňovaným uvoľňovaním účinnej látky, ktorý sa vyhne nutnej prítomnosti uiýchľovača penetrácie, poskytuje možnosti, ktoré doterajší stav techniky zatiaľ neumožňoval, riadi uvoľňovanie účinnej látky a dá sa jednoducho vyrobiť.SUMMARY OF THE INVENTION It is therefore an object of the present invention to provide a plaster as a therapeutic system for delivering a sustained release active ingredient to the skin that avoids the inevitable presence of a penetration enhancer, provides possibilities that the prior art does not allow, controls the release of the active, and is easy to manufacture.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Úloha je podľa vynálezu vyriešená transdermálnym systémom, obsahujúcim účinnú látku, na riadené, odstupňované podávanie účinných látok na kožu, s vysokou počiatočnou dávkou a nízkou udržovanou dávkou, pozostávajúcou zo zadnej vrstvy odvrátenej od kože a neprepúšťajúcej účinnú látku, zásobníka účinnej látky, samolepiaceho fixačného zariadenia na prilepenie na kožu, ochrannej vrstvy, zakrývajúcej prípadne plochy systému na strane kože, ktorá je opäť odstrániteľná a najmenej jednej integrovanej membrány umiestnenej vzdialene a rovnobežne s plochou uvoľňovania účinnej látky, ktorého podstata spočíva v tom, že permeabilita membrány pre účinnú látku alebo účinné látky, ktoré sa majú uvoľňovať, sa rovná nule alebo je väčšia ako nula a plocha membrány je menšia ako plocha uvoľňovania účinnej látky zo systému.The object is achieved according to the invention by an active substance-containing transdermal system for the controlled, staggered administration of the active substances to the skin, with a high initial dose and a low sustained dose consisting of a backsheet away from the skin and impervious to the active substance. for adhering to the skin, protective layer, optionally covering the skin-side surface of the system, which is again removable, and at least one integrated membrane located remote and parallel to the active substance release area, characterized in that the membrane permeability to the active substance or active substances to be released is equal to or greater than zero and the membrane area is smaller than the release area of the active substance from the system.
Pod pojmom membrána sa v tejto súvislosti rozumie plochý ohybný útvar, ktorej priepustnosť na podiely účinnej látky obsiahnutej v zásobníku, môže byť aj nulová. Pod pojmom membrána môžeme teda rozumieť napríklad aj tenkú kovovú fóliu. Obvykle je hrúbka takejto membrány len zriedka väčšia ako 50 pm, ale pre špeciálne prípady nie sú vylúčené ani hrubšie membrány.The term membrane in this context is understood to be a flat, flexible structure, the permeability of which to the proportions of the active substance contained in the reservoir can be zero. Thus, for example, a thin metal foil can also be understood as a membrane. Usually, the thickness of such a membrane is rarely greater than 50 µm, but in special cases even thicker membranes are not excluded.
Obvyklé hrúbky membrán sú 20 až 100 pm.Typical membrane thicknesses are 20 to 100 µm.
Membrána je integrovaná do zásobníka alebo je do neho uložená.The diaphragm is integrated into or stored in the cartridge.
Podľa jednej formy uskutočnenia je membrána na uvoľňovanie určitej účinnej látky alebo určitých účinných látok nepriepustná. Podľa ďalšej formy uskutočnenia je membrána na účinnú látku alebo na účinne látky obmedzene priepustná. Podľa vynálezu sa môžu kombinovať aj dve membrány, ktoré majú rozdielnu permeabilitu na látky, ktoré sa majú uvoľňovať, z ktorých najmenej jedna má menšiu plochu ako je uvoľňovacia plocha systému. Pre tento prípad je výhodné, aby membrána, ktorá má menšiu plochu ako je uvoľňovacia plocha systému, bola pre určitú látku alebo pre určité látky, ktoré sa majú uvoľňovať, nepriepustná a tvorí súčasť zásobníka.According to one embodiment, the membrane for the release of the active substance or drugs is impermeable. According to another embodiment, the membrane for the active substance or active substances is limited in permeability. According to the invention, two membranes having different permeability to the substances to be released may also be combined, at least one of which has a smaller area than that of the system. In this case, it is preferred that the membrane having a smaller area than the release area of the system is impermeable to the substance or substances to be released and forms part of the container.
Účinná látka alebo účinné látky môžu byť v zásobníku prítomné buď v koncentrácii neprevyšujúcej koncentráciu nasýtenia, alebo v koncentrácii prevyšujúcej koncentráciu nasýtenia.The active ingredient (s) may be present in the reservoir either at a concentration not exceeding the saturation concentration or at a concentration above the saturation concentration.
Zásobník môže opäť pozostávať z rôznych vrstiev rozdielneho zloženia.The container can again consist of different layers of different composition.
Pre všetky zložky takéhoto systému sa v princípe môžu použiť rovnaké materiály, ktoré sú pre podobné systémy opísané. Tieto materiály sú odborníkovi známe.In principle, the same materials as described for similar systems can be used for all components of such a system. These materials are known to the person skilled in the art.
Zadná vrstva môže pozostávať z ohybného alebo neohybného materiálu a môže byť vytvorená jednovrstvová alebo viacvrstvová. Látky, ktoré sa môžu používať na jej výrobu sú polyméme látky, ako napríklad polyetylén, polypropylén, polyetyléntereftalát, polyuretán alebo polyamid. Ako ďalšie materiály sa môžu používať aj kovové fólie ako napríklad hliníková fólia, samotná alebo povlečená polymémym substrátom. Môžu sa používať aj textilné plošné útvary, ak zložky obsiahnuté v zásobníku nemôžu tento opustiť na základe svojich fyzikálnych dát ako plynná fáza.The backsheet may consist of a flexible or rigid material and may be formed in a single layer or multilayer. The substances which can be used for its production are polymeric substances such as polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, polyurethane or polyamide. Metal foils such as aluminum foil, alone or coated with a polymeric substrate, can also be used as other materials. Textile fabrics may also be used if the constituents contained in the reservoir cannot leave the reservoir on the basis of their physical data as a gas phase.
Na ochrannú fóliu, ktorá sa dá opäť oddeliť, sa môžu v princípe používať rovnaké materiály, ale táto musí byť dodatočne upravená tak, aby bola nelepivá. Nelepivá úprava sa môže dosiahnuť špeciálnou silikonáciou.In principle, the same materials can be used for a protective film that can be separated again, but it must be subsequently rendered non-sticky. Non-stick treatment can be achieved by special siliconization.
Zásobník, prípadne vrstvy zásobníka pozostávajú z polymémej matrice a účinnej látky alebo účinných látok, pričom polyméma matrica je sama o seba taká lepivá, že zaručuje pri viacvrstvovom usporiadaní jeho súdržnosť.The reservoir (s) of the reservoir (s) consist of a polymer matrix and the active substance (s), the polymer matrix itself being so sticky that it ensures its cohesion in a multilayered configuration.
Polymémy materiál matrice môže byť napríklad na báze polymérov, ako napríklad kaučuku, kaučuku podobných homopolyméroch, kopolyméroch alebo blokových polyméroch, esteroch kyseliny polyakrylovej a jej kopolyméroch, polyuretánoch, kopolyméroch etylénu a polysiloxanoch. V zásade prichádzajú do úvahy všetky polyméry, ktoré sa používajú pri výrobe lepidiel lepiacim tlakom a sú fyziologicky vyhovujúce. Tiež je nutné používať aj prísady, ktorých povaha závisí od použitého polyméru a účinnej látky alebo účinných látok. Podľa svojej funkcie sa dajú rozdeliť na zmäkčovadlá, lepidlá, látky sprostredkujúce resorbciu, stabilizátory alebo plnivá. Fyziologicky vhodné látky, ktoré tu prichádzajú do úvahy sú odborníkovi známe.For example, the polymeric matrix material may be based on polymers such as rubber, rubber-like homopolymers, copolymers or block polymers, polyacrylic acid esters and copolymers thereof, polyurethanes, ethylene copolymers and polysiloxanes. In principle, all polymers which are used in the production of adhesives by adhesive pressure and which are physiologically suitable are suitable. It is also necessary to use additives whose nature depends on the polymer used and the active substance (s). Depending on their function, they can be classified as plasticizers, adhesives, resorption agents, stabilizers or fillers. Physiologically acceptable substances which are suitable for this purpose are known to the person skilled in the art.
Na membrány sa môžu používať všetky fyziologicky vyhovujúce materiály tvaru fólie, ktoré majú pre cieľ použitia vhodnú priepustnosť a pre účinnú látku alebo účinné látky, prípadne pomocné látky. Vhodné sú najmä membrány na báze polyetylénu, polyamidu, kopolymérov etylénu s vinylacetátom a polysiloxanov.All physiologically acceptable foil-shaped materials having suitable permeability for the target of use and the active substance (s) or excipients (s) may be used for the membranes. Particularly suitable are membranes based on polyethylene, polyamide, copolymers of ethylene with vinyl acetate and polysiloxanes.
Prehľad obrázkov na výkresochBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
Vynález je ďalej bližšie vysvetlený pomocou obrázkov. Tieto ukazujú :The invention is explained in more detail below by means of the figures. These show:
obr. 1 rez systémom s riadiacou membránou, obr. 2 forma uskutočnenia systému podľa vynálezu, obr. 3 ukazuje iný pohľad na matricu z obr. 2 s membránou, ktorá tvorí súčasť matrice, obr. 4 rôzne formy uskutočnenia membrány, obr. 5 a rez formou uskutočnenia podľa vynálezu, ktorá predstavuje kombináciu neprepúšťajúcej membrány s vyššou permeabilitou, obr. 5b pôdorys formy uskutočnenia z obr. 5a, obr. 6 grafické znázornenie pomerov uvoľňovania formy uskutočnenia s membránou, ktorá tvorí súčasť zásobníka, neprepúšťa účinnú látku a má tvar znázornený na obr. 4, pričom kumulované množstvo účinnej látky je znázornené ako funkcia času, obr. 7 spôsob uvoľňovania pri rovnakom systéme ako na obr. 6, ale v grafickom znázornení množstva uvoľňovanej účinnej látky pre systém a pre hodinu ako funkcie času, obr. 8 spôsob uvoľňovania pri systéme podľa vynálezu, v grafickom znázornení, s membránou, ktorá obmedzene prepúšťa účinnú látku, pričom je znázornené kumulatívne uvoľňovanie účinnej látky za čas, obr. 9 uvoľňované množstvo pri rovnakom systéme ako na obr. 8 pre systém a pre hodinu ako funkcia času, v grafickom znázornení.Fig. 1 shows a section through a control membrane system, FIG. 2 shows an embodiment of the system according to the invention, FIG. 3 shows another view of the matrix of FIG. 2 with the membrane forming part of the matrix, FIG. 4 shows various embodiments of the membrane, FIG. FIG. 5b is a plan view of the embodiment of FIG. 5a; FIG. 6 is a graphical representation of the release rates of the embodiment with the membrane forming part of the cartridge, impervious to the active ingredient, and having the shape shown in FIG. 4, the cumulative amount of active ingredient being shown as a function of time, FIG. 7 shows a release method for the same system as in FIG. 6, but in a graphical representation of the amount of active substance released for the system and per hour as a function of time, FIG. Fig. 8 is a graphical representation of the release method of the system according to the invention with a membrane which permits limited permeation of the active substance, showing the cumulative release of active substance over time; 9 shows the amount released in the same system as in FIG. 8 for the system and for the hour as a function of time, in graphical representation.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Systém popísaný na obr. 1 pozostáva zo zadnej vrstvy 11, zásobníka 12 účinnej látky, riadiacej membrány 13, samolepiacej vrstvy na upevnenie systému na kožu 14 a ochrannej fólie 15, ktorá sa dá opäť oddeliť.The system described in FIG. 1 consists of a backing layer 11, an active substance reservoir 12, a control membrane 13, a self-adhesive layer for attaching the system to the skin 14 and a protective film 15 which can be detached again.
Podľa vynálezu má samolepiaca vrstva 14 rovnakú formuláciu ako zásobník 12, takže v princípe je membrána 13 súčasťou zásobníka 12 a zásobník 12 si je možné predstaviť ako vytvorený z dvoch častí.According to the invention, the self-adhesive layer 14 has the same formulation as the cartridge 12, so that in principle the membrane 13 is part of the cartridge 12 and the cartridge 12 can be imagined to be formed in two parts.
Pomocou membrány sa dosiahne to, že keď účinná látka v zásobníku 12 je v koncentrácii presýtenia, prebieha uvoľňovanie podľa kinetiky 0. rádu, to znamená, počas aplikácie dochádza ku konštantnému uvoľňovaniu a ak je účinná látkaBy means of the membrane, it is achieved that when the active substance in the reservoir 12 is at a supersaturation concentration, the release proceeds according to the order of kinetics of the order of 0, i.e. a constant release occurs during application and if the active substance is
SK 279357 Β6 prítomná v koncentrácii, ktorá je nižšia ako koncentrácia presýtenia, podľa kinetiky 1. rádu podľa rovnice 3.2796 present in a concentration that is less than the supersaturation concentration, according to the first order kinetics of Equation 3.
Na obr. 2 je znázornené principiálne usporiadanie systému podľa vynálezu. Pozostáva zo zadnej vrstvy 21, zásobníka 22, membrány 23, samolepiaceho náteru 24 kože a z ochrannej fólie 25, ktorá sa dá opäť odstrániť.In FIG. 2 shows the principle arrangement of the system according to the invention. It consists of a backing layer 21, a reservoir 22, a membrane 23, a self-adhesive skin coating 24 and a protective film 25 which can be removed again.
Membrána 23 je menšia ako plocha zásobníka 22, lebo má v prostriedku kruhové vybranie.The membrane 23 is smaller than the surface of the cartridge 22 because it has a circular recess in the middle.
Na obr. 3 je membrána 31 spojená so zásobníkom 32 v jeden celok, ktorý je rozdelený týmto na dve polovice 33 a 34. Ak je formulácia zásobníka 32 samolepiaca, tak môže prirodzene samolepiaci náter 24, lepiaci na kožu, odpadnúť. Skutočnosť, podmienená tým, že plocha membrány je vždy menšia ako celková plocha zásobníka 32 je príčinou, že plocha zásobníka 32 nezakrytá membránou 31 je príčinou, že plocha zásobníka 32 vrstvy lepiacej na kožu prípadne na obidve časti zásobníka 32 sú v priamom styku.In FIG. 3, the diaphragm 31 is connected to the container 32 in one piece, which is divided into two halves 33 and 34. If the formulation of the container 32 is self-adhesive, naturally a self-adhesive skin adhesive 24 may be omitted. The fact that the area of the membrane is always smaller than the total area of the container 32 causes the area of the container 32 not covered by the membrane 31 to cause the surface of the container 32 of the skin adhesive layer or both parts of the container 32 to be in direct contact.
Obr. 4 ukazuje niekoľko prípadov geometrického usporiadania takej membrány podľa vynálezu, kde sú buď šrafované plochy alebo nešrafované plochy membrán.Fig. 4 shows several cases of geometrical arrangement of such a membrane according to the invention where either the hatched areas or the unhatched areas of the membranes are.
Formy uskutočnenia podľa vynálezu, znázornené na obr. 3 a 4 sú najmä vhodné pre syntézy a len jednou membránou, neprepúšťajúcou účinnú látku, napríklad ako je uskutočnená na obr. 4.1 v súlade s obr. 3, kde tvorí celok so zásobníkom.The embodiments of the invention shown in FIG. 3 and 4 are particularly suitable for syntheses and with only one membrane impermeable to the active substance, for example as shown in FIG. 4.1 in accordance with FIG. 3 where it is integral with the container.
Uvedený systém sa najprv chová ako obvyklý matricový systém, to znamená, že sa účinná látka uvoľňuje celou uvoľňovacou plochou podľa takzvaného zákona koreňa t. Ak je ale časť zásobníka, ktorá leží pod plochou membrány, tak ďaleko vyprázdnená, že zóna ochudobnenia dosiahla membránu, mení sa drasticky jeho chovanie v zrovnaní s bežnými matricovými systémami. Na ploche, ktorá zodpovedá svojou veľkosťou membrány, znižuje sa veľmi rýchlo uvoľňovanie účinnej látky, zatiaľ čo na častiach plochy, ktoré nie sú zakryté membránou je uvoľňovanie nezmenšené podľa zákona koreňa t a to až do toho času, keď ochudobňovacia zóna dosiahne rubovú vrstvu. Prídavná počiatočná dávka pochádza teda z plochy ležiacej pod membránou. Pomocou zmien absolútnych veľkostí plochy a pomeru medzi plochou membrány a celkovou plochou zásobníkom sa dá ovplyvniť počiatočná a udržovacia dávka v širokom rozmedzí.Said system first behaves as a conventional matrix system, i.e. the active substance is released by the entire release surface according to the so-called root law t. However, if the portion of the container that lies below the membrane surface is so far emptied that the depletion zone has reached the membrane, its behavior changes drastically in comparison with conventional matrix systems. On the surface corresponding to the membrane size, the release of the active substance is very rapidly reduced, whereas on the parts of the surface which are not covered by the membrane the release is not reduced by law of the root t until the depletion zone reaches the backing layer. Thus, the additional initial dose comes from the area below the membrane. By varying the absolute area sizes and the ratio between the membrane area and the total area of the container, the initial and maintenance dose can be influenced within a wide range.
Takéto chovanie pri uvoľňovaní účinnej látky možno prirodzene dosiahnuť aj tým, že sa zásobníku dá stupňovitá geometria. Táto má ale tú nevýhodu, že sa takýto systém dá namáhavejšie vyrobiť a že na základe plastickej tvarovateľnosti obvyklých formulácií zásobníka si takýto systém nepodrží stupňovité usporiadanie.Naturally, such a release behavior can also be achieved by giving the container a stepped geometry. However, this has the disadvantage that such a system is more difficult to manufacture and that, due to the plastic formability of conventional cartridge formulations, such a system does not maintain a stepwise configuration.
Najmä výhodné je uskutočnenie 4.5, lebo vzhľadom na veľký počet dier, ktoré sú v membráne, nedochádza na žiadne problémy pri nastavovaní polohy.Embodiment 4.5 is particularly preferred because, due to the large number of holes that are in the membrane, there are no positioning problems.
Zmenou pomerov plochy membrány na celkovú plochu a voľbou membrán s rôznou permeabilitou pre účinnú látku, sa dá, ako je ďalej ukázané, ovplyvňovať chovanie systému pri uvoľňovaní v širokom rozmedzí. Najmä je možné podávať veľmi vysoké počiatočné dávky.By varying the membrane area ratios to the total area and selecting membranes with different permeability to the active agent, the release behavior over a wide range can be influenced as shown below. In particular, very high initial doses may be administered.
Obr. 5a a 5b ukazujú v reze a v pôdoryse formu uskutočnenia podľa vynálezu, ktorá má kombináciu dvoch rozdielnych membrán.Fig. 5a and 5b show, in cross-section and plan view, an embodiment of the invention having a combination of two different membranes.
Najmä vtipná je napríklad kombinácia jednej membrány s permeabilitou „O“ s jednou membránou s väčšou permeabilitou. Takýto systém je znázornený na obr. 5a. Pozostáva z neprepúšťajúcej zadnej vrstvy 51, zásobníka 52 membrány 53 s permeabilitou väčšou ako 0 pre účinnú látku 54 alebo účinné látky 54 a ochrannej vrstvy 55, ktorá sa dá opäť odstrániť.Especially funny is the combination of one membrane with "O" permeability with one membrane with greater permeability. Such a system is shown in FIG. 5a. It consists of an impermeable backsheet 51, a reservoir 52 of a membrane 53 with a permeability greater than 0 for the active ingredient 54 or the active ingredient 54 and a protective layer 55 that can be removed again.
Obidve membrány 53 sú znázornené ešte raz na obr. 5b v pôdoryse. Membrána 53 s permeabilitou 0 musí mať prirodzene menší rozmer plochy ako je celková plocha systému a obmedzuje tak maximálne uvoľňovanie účinnej látky na časť plochy z celkovej plochy uvoľňovania zodpovedajúcej jej veľkosti, lebo podiel účinnej látky, ktorý je nad ňou, nemôže ňou prejsť.Both membranes 53 are shown once again in FIG. 5b in plan view. The membrane 53 with permeability 0 must naturally have a smaller area area than the total area of the system, thus limiting the maximum release of the active agent to a portion of the area of the total release area corresponding to its size, since the active agent portion above it cannot pass.
Membrána s permeabilitou väčšou ako 0 vedie na časť plochy z celkovej plochy uvoľňovania, ktorá jej zodpovedá, na uvoľňovanie účinnej látky podľa kinetiky nultého a prvého rádu.A membrane with a permeability greater than 0 results in the release of the active ingredient according to the zero and first order kinetics of the area of the total release area corresponding to it.
Obidve membrány nemusia vnútri systému ležať bezpodmienečne v rovnakej rovine. Ich presná poloha sa riadi podľa okamžitých požiadaviek a ďalším prostriedkom je dodatočné dosiahnutie požadovaného chovania pri uvoľňovaní účinnej látky.Both membranes need not necessarily lie in the same plane inside the system. Their exact position is controlled according to immediate requirements and another means is to additionally achieve the desired release behavior of the active ingredient.
Ak membrána s permeabilitou 0 leží blízko uvoľňovacej plochy, môže byť druhá membrána, pri nezmenenom chovaní pri uvoľňovaní, čo sa týka plochy rovnako veľká ako celková uvoľňovacia plocha, lebo táto nad nepriepustnou membránou nevyvolá žiaden účinok.If the membrane with permeability 0 lies close to the release surface, the second membrane, with unchanged release behavior in terms of surface area, may be as large as the total release surface, as this will not produce any effect over the impermeable membrane.
Na obr. 6 a 7 je znázornené chovanie takýchto systémov s membránou neprepúšťajúcou účinnú látku, pri uvoľňovaní, napríklad skopolaminová náplasť. Pre všetky ďalej opísané vzory platí, že obsah účinnej látky je 450 pg/cm2 a plošná hmotnosť samolepiaceho zásobníka je 12,5 mg/cm2.In FIG. Figures 6 and 7 show the release behavior of such systems with a membrane impermeable to the active substance, for example scopolamine patch. For all of the designs described below, the active ingredient content is 450 pg / cm 2 and the basis weight of the self-adhesive container is 12.5 mg / cm 2 .
Na obr. 6 je znázornené kumulované uvoľnené množstvo skopolamínu ako funkcia času.In FIG. 6 shows the cumulated released amount of scopolamine as a function of time.
Krivka I zodpovedá normálnemu 2 cm2 veľkému systému bez membrány a slúži na porovnanie.Curve I corresponds to a normal 2 cm 2 large membrane-free system and is for comparison.
Krivka II zodpovedá vcelku 3 cm2 veľkému systému, v ktorého zásobníku je usporiadaná ako jeho celok nepriepustná membrána. Membrána má plochu 1 cm2 a delí zásobník na jednu vrstvu s plošnou hmotnosťou 10,4 mg/cm2 a jednu vrstvu s plošnou hmotnosťou 2,1 mg/cm2.The curve II corresponds in total to a 3 cm 2 large system in which the container is arranged as a whole an impermeable membrane. The membrane has an area of 1 cm 2 and divides the container into one layer with a basis weight of 10.4 mg / cm 2 and one layer with a basis weight of 2.1 mg / cm 2 .
Krivka III zodpovedá systému s celkovou plochou 4 cm2 a plochou membrány 2 cm2.Curve III corresponds to a system with a total area of 4 cm 2 and a membrane area of 2 cm 2 .
Jasne je vidieť, že pri systéme s membránou dochádza zhruba na väčšie uvoľňovanie účinnej látky zo systému. To, že je zvýšené uvoľňovanie účinnej látky obmedzené samozrejme len na počiatočnej fáze uvoľňovanie, možno lepšie poznať z obr. 7, na ktorom je vynesené množstvo uvoľňovanej účinnej látky pre systém a hodinu nanesené ako funkcia času, to znamená ako flux (tok).It can be clearly seen that, in a membrane system, there is about a greater release of the active substance from the system. The fact that the increased release of the active ingredient is, of course, limited to the initial release phase is better understood from FIG. 7, in which the amount of active substance released for the system and hour is plotted as a function of time, i.e. flux.
Tento systém sa najmä dobre hodí, keď sa chcú kombinovať relatívne vysoké počiatočné dávky s udržovacou dávkou, ktorá nemusí byť bezpodmienečne konštantná.This system is particularly well suited when it is desired to combine relatively high initial doses with a maintenance dose which may not necessarily be constant.
Obr. 8 a 9 ukazujú formu uskutočnenia podľa vynálezu s membránou, ktorá obmedzene prepúšťa účinnú látku, napríklad skopolamínovú náplasť a táto je vylíčená za rovnakých podmienok ako na obr. 6 a 7.Fig. Figures 8 and 9 show an embodiment of the invention with a membrane which permits limited release of the active substance, for example scopolamine patch, and is described under the same conditions as in FIG. 6 and 7.
Kumulatívne uvoľňovanie je znázornené na obr. 8 a flux (tok) je znázornený na obr. 9. Krivka I prípadne flux I zodpovedajú 2 cm2 veľkému systému, ktorý obsahuje rovnako veľkú membránu (porovnanie), krivka II prípadne flux II zodpovedajú 2,5 cm2 veľkému systému s 2 cm2 veľkou membránou a krivka III prípadne flux III zodpovedajú 3 cm2 veľkému systému s 2 cm* veľkou membránou.The cumulative release is shown in FIG. 8 and the flux is shown in FIG. 9. Curve I or flux I correspond to a 2 cm 2 system containing an equally sized membrane (comparison), curve II or flux II correspond to a 2.5 cm 2 system with a 2 cm 2 large membrane and curve III or flux III correspond to 3 cm 2 large system with 2 cm * large membrane.
Rovnako systém zodpovedajúci krivke I a fluxu I môže uvoľňovať určitú počiatočnú dávku. Táto počiatočná dávka zodpovedá uvoľňovaniu podľa zákona koreňa t podľa rovnice 1 a 2, a uvoľňovanie prebieha do toho času, dokiaľ membrána nedosiahne ochudobňovaciu zónu účinnej látky.Likewise, the system corresponding to curve I and flux I can release a certain initial dose. This initial dose corresponds to the root release t according to equations 1 and 2, and the release takes place until the membrane reaches the depot zone of the active substance.
Obidva druhé systémy s membránou, ktorých plocha je menšia ako uvoľňovacia plocha systému a ktoré znázorňujú vynález, demonštrujú ale to, ako jednoduchšie sa môže po čiatočná dávka zvýšiť. V tomto prípade nasleduje po počiatočnej dávke konštantná udržovacia dávka, ktorej výška závisí od permeability membrány a plochy membrány.The two second membrane systems, the area of which is smaller than the release area of the system and which illustrate the invention, demonstrate, however, how simpler the initial dose can be increased. In this case, the initial dose is followed by a constant maintenance dose, the height of which depends on the permeability of the membrane and the membrane area.
Výroba systémov (vzoriek) podľa vynálezu použitých na obr. 6 a 9.The production of the systems (samples) of the invention used in FIG. 6 and 9.
230 g polyakrylového lepidla (50 % octanu), g skopolamínovej bázy, gCetioluS, g metanolu sa miesilo a zmes sa homogenizovala. Touto zmesou bola povlečená 100 μ hrubá, silikonizovaná polyesterová fólia 400 μ (film I) a 100 μ hrubá polyesterová fólia (film II) a filmy sa sušia 15 minút pri 50 °C. Film I mal po usušení plošnú hmotnosť 103 g/m2 a film II mal plošnú hmotnosť 21 g/m2.230 g of polyacrylic adhesive (50% acetate), g scopolamine base, gCetiolS, g methanol were mixed and the mixture was homogenized. This mixture was coated with 100 μ thick, siliconized polyester film 400 μ (film I) and 100 μ thick polyester film (film II), and the films were dried at 50 ° C for 15 minutes. Film I after drying had a basis weight of 103 g / m 2 and Film II had a basis weight of 21 g / m 2 .
Na film II bola nakašírovaná membrána s kruhovým vybraním zodpovedajúca veľkosti a na túto film I.A film of size II was laminated on film II and film I was laminated.
Silikonizovaná polyesterová fólia filmu I bola stiahnutá a nahradená 15 μ hrubou silikonizovanou fóliou.The siliconized polyester film of film I was removed and replaced with a 15 μ thick siliconized film.
Potom boli vyradené jednotlivé vzorky tak, aby sa získala zodpovedajúca celková plocha a vybranie ležalo v strede.The individual samples were then discarded to obtain the corresponding total area and the recess centered.
Uskutočnenie in vitroIn vitro
Uvoľňovanie bolo uskutočnené pri 32 °C metódou Paddle-over-disk pomocou 50 ml fyziologického roztoku kuchynskej soli. Na odber vzorky bolo všetko uvoľnené, médium kompletne vymenené a obsah bol zmeraný metódou HPLC.The release was performed at 32 ° C by the paddle-over-disk method with 50 ml saline. For sampling, everything was released, the medium was completely changed, and the content was measured by HPLC.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3908431A DE3908431A1 (en) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | TRANSDERMAL SYSTEM WITH STAGE SUBSTANCE DELIVERY AND USE FOR LOCAL OR SYSTEMIC DISPENSER |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK279357B6 true SK279357B6 (en) | 1998-10-07 |
Family
ID=6376396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1136-90A SK279357B6 (en) | 1989-03-15 | 1990-03-08 | Transdermal system and use thereof |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0387693B1 (en) |
| JP (1) | JPH0693921B2 (en) |
| KR (1) | KR960005148B1 (en) |
| AT (1) | ATE143276T1 (en) |
| AU (1) | AU625402B2 (en) |
| CA (1) | CA2012123C (en) |
| CZ (1) | CZ284770B6 (en) |
| DD (1) | DD292383A5 (en) |
| DE (2) | DE3908431A1 (en) |
| DK (1) | DK0387693T3 (en) |
| ES (1) | ES2095216T3 (en) |
| FI (1) | FI901290A0 (en) |
| GR (1) | GR3022033T3 (en) |
| HR (1) | HRP930662A2 (en) |
| HU (1) | HU206991B (en) |
| IL (1) | IL93678A (en) |
| MY (1) | MY107420A (en) |
| NO (1) | NO300087B1 (en) |
| NZ (1) | NZ232895A (en) |
| PH (1) | PH26276A (en) |
| PL (1) | PL162693B1 (en) |
| PT (1) | PT93430B (en) |
| SI (1) | SI9010493B (en) |
| SK (1) | SK279357B6 (en) |
| YU (1) | YU48228B (en) |
| ZA (1) | ZA901941B (en) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4341444C2 (en) * | 1993-12-04 | 1996-03-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Active substance-containing plaster and process for its production |
| AU3512595A (en) * | 1994-09-13 | 1996-03-29 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Method for inhibiting sexually transmitted diseases using magaining antimicrobials or squalamine compounds |
| US5714162A (en) * | 1994-09-16 | 1998-02-03 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Scopolamine patch |
| DE4438989C2 (en) * | 1994-09-16 | 1999-02-25 | Lohmann Therapie Syst Lts | Scopolamine patches |
| DE19705138A1 (en) * | 1997-02-11 | 1998-08-13 | Lohmann Therapie Syst Lts | Stretchy transdermal therapeutic system |
| DE19733981A1 (en) * | 1997-08-06 | 1999-02-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermal therapeutic system (TTS) for the delivery of active ingredient through the skin to an organism and method for application to the skin |
| DE19738643C2 (en) * | 1997-09-04 | 2001-10-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermal therapeutic system with the active ingredient scopolamine base and process for its preparation |
| DE10056012A1 (en) * | 2000-11-11 | 2002-05-16 | Beiersdorf Ag | Carrier material for medical applications, preferably for transdermal therapeutic system, has aluminum film between carrier and self-adhesive coating |
| DE10056014A1 (en) * | 2000-11-11 | 2002-05-16 | Beiersdorf Ag | Laminated plaster with active substance, used as transdermal therapeutic system, has impermeable barrier layer on side away from skin and separable carrier layer with adhesive on side towards skin |
| DE102004020463A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Drug delivery system consisting of a drug-containing patch and at least one Wirkstoffabgaberegulierungsmittel |
| MX355295B (en) | 2011-04-04 | 2018-04-12 | Procter & Gamble | Personal care article. |
| US9763547B2 (en) | 2011-08-15 | 2017-09-19 | The Procter & Gamble Company | Personal care articles having multi-zone compliant personal care compositions |
| CN104202987B (en) | 2011-08-15 | 2017-09-01 | 宝洁公司 | Personal nursing method |
| BR112015032340A2 (en) | 2013-06-27 | 2017-07-25 | Procter & Gamble | personal care compositions and articles |
| DE102018216244A1 (en) | 2018-09-24 | 2020-03-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system with barrier layer |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5755157A (en) * | 1980-09-19 | 1982-04-01 | Nitto Electric Ind Co | Drug member having transcataneous absorbing property |
| IE53703B1 (en) * | 1982-12-13 | 1989-01-18 | Elan Corp Plc | Drug delivery device |
| US4698062A (en) * | 1985-10-30 | 1987-10-06 | Alza Corporation | Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents |
| US4666441A (en) * | 1985-12-17 | 1987-05-19 | Ciba-Geigy Corporation | Multicompartmentalized transdermal patches |
| DE3634016A1 (en) * | 1986-04-17 | 1987-10-29 | Lohmann Gmbh & Co Kg | AREA-BASED THERAPEUTIC SYSTEM, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND ITS USE |
| DE3775830D1 (en) * | 1986-06-13 | 1992-02-20 | Alza Corp | ACTIVATING A TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM THROUGH MOISTURE. |
| US4781924A (en) * | 1987-11-09 | 1988-11-01 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
-
1989
- 1989-03-15 DE DE3908431A patent/DE3908431A1/en active Granted
-
1990
- 1990-03-07 MY MYPI90000358A patent/MY107420A/en unknown
- 1990-03-07 AU AU50765/90A patent/AU625402B2/en not_active Ceased
- 1990-03-07 PH PH40155A patent/PH26276A/en unknown
- 1990-03-08 SK SK1136-90A patent/SK279357B6/en unknown
- 1990-03-08 IL IL9367890A patent/IL93678A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-08 CZ CS901136A patent/CZ284770B6/en unknown
- 1990-03-08 EP EP90104406A patent/EP0387693B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-08 ES ES90104406T patent/ES2095216T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-08 AT AT90104406T patent/ATE143276T1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-08 DK DK90104406.5T patent/DK0387693T3/en active
- 1990-03-08 DE DE59010514T patent/DE59010514D1/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-09 NO NO901128A patent/NO300087B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-12 JP JP2058241A patent/JPH0693921B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-13 NZ NZ232895A patent/NZ232895A/en unknown
- 1990-03-13 HU HU901422A patent/HU206991B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-13 DD DD90338650A patent/DD292383A5/en unknown
- 1990-03-14 PT PT93430A patent/PT93430B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 ZA ZA901941A patent/ZA901941B/en unknown
- 1990-03-14 SI SI9010493A patent/SI9010493B/en unknown
- 1990-03-14 KR KR1019900003563A patent/KR960005148B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 PL PL28430190A patent/PL162693B1/en unknown
- 1990-03-14 CA CA002012123A patent/CA2012123C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-14 YU YU49390A patent/YU48228B/en unknown
- 1990-03-15 FI FI901290A patent/FI901290A0/en not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-04-01 HR HR930662A patent/HRP930662A2/en not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-12-13 GR GR960403458T patent/GR3022033T3/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5603947A (en) | Method and device for providing nicotine replacement therapy transdermally/transbuccally | |
| EP0409910B1 (en) | Laminated composite for transdermal administration of fentanyl | |
| US5500222A (en) | Transdermal administration of oxybutynin | |
| AU607172B2 (en) | Diffusion matrix for transdermal drug administration | |
| US5186939A (en) | Laminated composite for transdermal administration of fentanyl | |
| JP2588039B2 (en) | Plaster used as a transdermal medicament exhibiting a gradual release of active substance and method for producing the same | |
| SK279357B6 (en) | Transdermal system and use thereof | |
| PL163843B1 (en) | Medical unit for administering active substances through the skin | |
| JPH0374205B2 (en) | ||
| JPS61145113A (en) | Percutaneous system for thymolol | |
| KR20050044656A (en) | Transdermal therapeutic system provided with improved long-term carrying comfort | |
| EP0144486A2 (en) | Controlled-release drugsystem and process for preparing it | |
| US5176917A (en) | Transdermal system exhibiting graduated drug release and its use for the local or systemic administration of active substances | |
| JP3172395B2 (en) | Transdermal drug release device | |
| SK67498A3 (en) | Surface-stabilised pharmaceutical preparation for application on the skin |