DD292383A5 - METHOD FOR THE PRODUCTION OF A TRANSDERMAL SYSTEM FOR THE CONTROLLED, DISPOSED ADMINISTRATION OF ACTIVE SUBSTANCES - Google Patents
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- DD292383A5 DD292383A5 DD90338650A DD33865090A DD292383A5 DD 292383 A5 DD292383 A5 DD 292383A5 DD 90338650 A DD90338650 A DD 90338650A DD 33865090 A DD33865090 A DD 33865090A DD 292383 A5 DD292383 A5 DD 292383A5
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Abstract
Description
Hierzu 5 Seiten ZeichnungenFor this 5 pages drawings
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Systems mit gestufter Wirkstoffabgabe und seine Verwendung für die lokale oder systemische dermale Wirkstoffverabreichung in der Human- oder Tiermedizin oder der Kosmetik.The invention relates to a method for producing a transdermal system with graded release of active ingredient and its use for local or systemic dermal administration of active ingredients in human or veterinary medicine or cosmetics.
Transdermale therapeutische Systeme haben sich mittlerweile ihren festen Platz in der Behandlung der verschiedensten Krankheiten erobert. Ihr Hauptvorteil liegt darin, daß unter Umgehung der primären Leberpassage, die bei oral verabreichten Wirkstoffen gezwungenermaßen stattfindet, der Wirkstoff nach Permeation durch die Haut direkt systemisch zur Wirkung kommt und daß durch eine geeignete Auslegung des Systems sehr konstante Plasmaspiegel erreicht werden können. Dies ist besonders wichtig bei Wirkstoffen, die eine kurze Halbwertszeit besitzen und deshalb eine konstante Neuzufuhr an Wirkstoff notwendig machen.Transdermal therapeutic systems have meanwhile conquered their place in the treatment of various diseases. Their main advantage is that bypassing the primary liver passage, which is forcibly administered to orally administered drugs, the drug will be directly systemic after permeation through the skin, and very consistent plasma levels can be achieved by proper design of the system. This is especially important for drugs that have a short half-life and therefore require a constant recharge of drug.
Da das System extern appliziert wird, kann es ohne Wechsel sehr lange - bei einigen im Handel erhältlichen Systemen bis zu einer Woche- auf diese Weise seine ihm zugedachte Funktion erfüllen. Dies ist mit oralen Systemen schlechterdings unmöglich, da sie durch die Verdauungstätigkeit nach längstens einem Tag den Organismus verlassen haben.Because the system is externally applied, it can perform its intended function for a long time without replacement - in some commercially available systems up to a week - in this way. This is absolutely impossible with oral systems, since they have left the organism after at least one day of digestion.
Solche transdermalen Systeme bestehen üblicherweise aus einer für den Wirkstoff undurchlässigen Rückschicht, einem Wirkstoff reservoir, einer Fixiereinrichtung zur Verankerung des Systems auf der Haut und einer wiederentfernbaren Schutzfolie für die Hautseite des Systems. Eine bevorzugte Ausführung der Fixiereinrichtung besteht darin, daß die Hautseite des Systems zumindest teilweise selbstklebend ausgerüstet ist.Such transdermal systems usually consist of a drug-impermeable backing layer, an active agent reservoir, a fixation device for anchoring the system to the skin and a removable protective film for the skin side of the system. A preferred embodiment of the fixing device is that the skin side of the system is at least partially self-adhesive.
Das Reservoir kann in solchen Systemen die Form eines Beutels haben, der den flüssigen oder gelösten Wirkstoff enthält, oder ein mehr folienartiges Gebilde sein, das den Wirkstoff in einer polymerhaltigen Zubereitung enthält.The reservoir in such systems may be in the form of a bag containing the liquid or dissolved active ingredient, or a more sheet-like structure containing the active ingredient in a polymer-containing preparation.
Die letzterwähnten Systeme werden auch Matrixsysteme genannt und alle folgenden Ausführungen beziehen sich auf Systeme dieser Art.The last-mentioned systems are also called matrix systems and all subsequent statements relate to systems of this type.
Besteht das Reservoir eines solchen Matrixsystems aus einer einzigen homogenen Schicht und liegen keine weiteren die Wirkstoffabgabe steuernden Schichten zwischen der nach Applikation der Haut zugewandten Seite des Reservoirs und der Haut selbst, so steuert das System die Wirkstoffabgabe, wenn die Matrix an Wirkstoff übersättigt ist nach Gleichung 1 bzw. wenn es dies nicht der Fall ist nach Gleichung 2.If the reservoir of such a matrix system consists of a single homogeneous layer and no further drug delivery-controlling layers between the side facing the skin after application of the reservoir and the skin itself, the system controls the drug delivery when the matrix of active ingredient is supersaturated according to equation 1 or if this is not the case according to equation 2.
Q=(DDRMCDR-CS0f,]*CSDR*t) Gl. 1Q = (D DR MC DR -C S0f ,] * C SD R * t) Eq. 1
Q = 2*CDR*(DDR»t/3,14) GI.2Q = 2 * C DR * (D DR »t / 3,14) GI.2
Q: zur Zeit t freigesetzte Menge WirkstoffQ: amount of active ingredient released at time t
t: Zeitt: time
D0R: Diffusionskoeffizient des Wirkstoffs in der MatrixD 0 R: diffusion coefficient of the drug in the matrix
CDR: Konzentration des Wirkstoffs in dem ReservoirC DR : Concentration of the drug in the reservoir
CSDR: Sättigungslöslichkeit des Wirkstoffs im ReservoirC SDR : saturation solubility of the drug in the reservoir
Da Q direkt proportional der Qudratwurzel aus der Zeit ist, nennt man diese Gleichungen auch das Wurzel-t-Gesetz. Die Wirkstoffabgabe ist bei diesen Systemen nicht konstant und nimmt mit der Zeit schnell ab.Since Q is directly proportional to the Qudrat root of time, these equations are also called the Root-T-Law. Drug release is not constant in these systems and decreases rapidly over time.
Ist eine konstantere Wirkstoffabgabe erwünscht, kann dies durch die Verwendung von sogenannten Steuermembranen erreicht werden.If a more constant release of active ingredient is desired, this can be achieved by the use of so-called control membranes.
Ein solches System besteht aus einer Rückschicht, dem Wirkstoffreservoir, der Steuermembran, einer Haftklebeschicht zur Befestigung des Systems auf der Haut und einer wiederentfernbaren Schutzfolie.Such a system consists of a backing layer, the drug reservoir, the control membrane, a pressure-sensitive adhesive layer for attaching the system to the skin and a removable protective film.
-D/l * t Q =Co*e GI.3-D / l * t Q = Co * e GI.3
Co = Anfangskonzentration des WirkstoffsCo = initial concentration of the active ingredient
D = DiffusionskoeffizientdesWirkstoffsinderMembranD = diffusion coefficient of the active agent in the membrane
I = Dicke der MembranI = thickness of the membrane
Bei einigen Wirkstoffgruppen können jedoch konstante Abgaberaten und konstante Plasmaspiegel eher unerwünscht sein. Dazu gehören z. B. den Blutdruck und Kreislauf beeinflussende Mittel, Beruhigungs- und Schlafmittel, Psychopharmaka, Schmerzmittel, Wirkstoffe gegen Angina Pectoris, Antiasthmatika und die Suchtentwöhnung erleichternde Stoffe wie i. 2, Nicotin.For some groups of drugs, however, constant release rates and constant plasma levels may be undesirable. These include z. As the blood pressure and circulatory influencing agents, sedatives and hypnotics, psychotropic drugs, analgesics, anti-anginal drugs, anti-asthmatic drugs and addiction-facilitating substances such as i. 2, nicotine.
Bei diesen Substanzen ist es von Vorteil, wenn an den Bedarf angepaßte Plasmaspiegel erreicht werden könnten.For these substances it is advantageous if plasma levels adapted to the needs could be achieved.
Einige Wirkstoffe werden zudem nicht ständig verabreicht, sondern nur bei Bedarf in möglicherweise sehr großen zehiichert Abständen. Eine solche Substanz, die schon als transdermales System auf dem Markt ist, ist z. B. Scopolamin gegen Reisebeschwerden.In addition, some drugs are not constantly administered, but only when needed in possibly very large toe intervals. Such a substance, which is already on the market as a transdermal system, is z. B. scopolamine against travel difficulties.
Andere Wirkstoffe, für die eine solche gelegentliche Anwendung denkbar ist, sind z. B. Schmerzmittel, Psychopharmaka,, Beruhigungsmittel, Schlafmittel oder Appetitzügler.Other agents for which such an occasional application is conceivable, for. As analgesics, psychotropic drugs, sedatives, hypnotics or appetite suppressants.
Bei der transdermalen Applikation von solchen Substanzen muß das transdermale System dabei einen über den Applikationszeitraum variablen Wirkstoffflux durch die Haut bewirken, wobei eine Initialdosis für einen raschen Wirkungseintritt sorgt und eine Erhaltungsdosis für eine genügend lange Konstanz oder vorprogrammiertes Abfallen der Plasmaspiegel.In the transdermal administration of such substances, the transdermal system must cause a variable over the application period drug flux through the skin, with an initial dose for a rapid onset of action and a maintenance dose for a sufficiently long constancy or preprogrammed drop in plasma levels.
Ein transdermales therapeutisches System zur Lösung dieses Problems ist schon im EP-A O 227 252 beschrieben worden.A transdermal therapeutic system for solving this problem has already been described in EP-A 0 227 252.
Dort wird der Wirkstoff in einem Reservoir nur mit soviel Penetrationsbeschleuniger in Kontakt gebracht, daß die beschleunigte Penetration nur während einer definierten Anfangsphase der Applikation aufrechterhalten wird. Nachteilig ist hier, daß für jeder Wirkstoff ein geeigneter Penetrationsbeschleuniger gefunden werden muß.There, the active ingredient is brought into contact with a reservoir only with so much penetration accelerator that the accelerated penetration is maintained only during a defined initial phase of the application. The disadvantage here is that a suitable penetration accelerator must be found for each active ingredient.
Eine andere Problemlösung wird in der DE-OS 3642931 vorgeschlagen. Dort sind zumindest zwei nebeneinanderliegende und voneinander getrennte Kammern des Pflasters mit unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen versehen, so daß in der ersten Phase der Applikation die Freigabe des Wirkstoffs aus allen Kammern eine hohe Initialdosis darstellt, während nach Entleerung der Kammern mit niedriger Wirkstoffkonzentration nur noch die Kammern mit höherer Wirkstoffkonzentration zur Freigat-e beitragen und somit eine niedrigere Erhaltungsdosis bewirken. Dieses System ist schon von der Kammerkonstruktion her aufwendig und bedarf bezüglich der verschiedenen Konzentrationseinstellungen in den Kammern besonderer Maßnahmen.Another problem solution is proposed in DE-OS 3642931. There are at least two adjacent and separate chambers of the patch provided with different drug concentrations, so that in the first phase of the application, the release of the drug from all chambers represents a high initial dose, while after emptying the chambers with low drug concentration only the chambers with higher Contribute drug release to release and thus cause a lower maintenance dose. This system is already complicated by the chamber design and requires special measures regarding the different concentration settings in the chambers.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten transdermalen Systems zur gesteuerten, abgestuften Verabreichung von Wirkstoffen an die Haut mit hoher Initialdosis und niedriger Erhaltungsdosis.The object of the invention is to provide an improved transdermal system for the controlled, graded administration of active ingredients to the skin with high initial dose and low maintenance dose.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Pflaster als therapeutisches System zur Verabreichung von Wirkstoff an die Haut mit einer abgestuften Wirkstoffabgabe bereitzustellen, das die zwingende Anwesenheit eines Penetrationsbeschleunigers vermeidet, über den bisherigen Stand der Technik hinaus zusätzliche Möglichkeiten bietet, die Wirkstoffabgabe zu steuern und in einfacher Weise herstellbar ist.The invention has for its object to provide a patch as a therapeutic system for the administration of active ingredient to the skin with a graded release of active ingredient, which avoids the compelling presence of a penetration accelerator, beyond the prior art provides additional opportunities to control drug delivery and in easy way to produce.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß überraschenderweise dadurch gelöst, daß das wirkstoffhaltige Reservoir parallel zur Freigabefläche mindestens eine Membran enthält, die in ihrer flächigen Dimensionierung kleiner als die Freigabefläche ist.The object is surprisingly achieved in that the active substance-containing reservoir parallel to the release surface contains at least one membrane which is smaller than the release surface in its planar dimensioning.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Systems zur gesteuerten, abgestuften Verabreichung von Wirkstoffen an die Haut mit hoher Initialdosis und niedrigerer Erhaltungsdosis, bestehend aus einer der Haut abgewandten, wirkstoffundurchlässigen Rückschicht, einem Wirkstoff reservoir, welches parallel zur Freigabefläche mindestens eine Membran enthält, einer haftklebenden Fixiereinrichtung für das System auf der Haut und gegebenenfalls die Flächen des Systems zur Haut hin abdeckenden, wiederablösbaren Schutzschicht, wobei die parallel zur Freigabefläche des Wirkstoff reservoirs angeordnete Membran entweder in das Reservoir integriert ist oder sich an das Reservoir hautseitig anschließt, und die Fläche der Membran kleiner als die Freigabefläche des Wirkstoffreservoirs ist.The invention therefore provides a process for producing a transdermal system for the controlled, graded administration of active ingredients to the skin with a high initial dose and lower maintenance dose, consisting of a skin-facing, drug-impermeable backing layer, a drug reservoir, which parallel to the release surface at least one membrane contains, a pressure-sensitive adhesive fixing device for the system on the skin and optionally the surfaces of the system to the skin covering, removable protective layer, wherein the parallel to the release surface of the active substance reservoir arranged membrane is either integrated into the reservoir or adjoins the reservoir skin side, and the area of the membrane is smaller than the release area of the drug reservoir.
Unter einer Membran wird in diesem Zusammenhang ein flächenförmiges flexibles Gebilde verstanden, dessen Durchlässigkeit für Bestandteile des Wirkstoffreservoirs auch Null sein kann. Unter den Begriff Membran fällt also auch z. B. auch eine dünne Metallfolie. Üblicherweise übersteigt die Dicke einer solchen Membran selten 50 μ, jedoch sind auch dickere Membranen in speziellen Fällen nicht ausgeschlossen.In this context, a membrane is understood to mean a sheet-like flexible structure whose permeability to constituents of the active substance reservoir can also be zero. Under the term membrane so also falls z. B. also a thin metal foil. Usually, the thickness of such a membrane rarely exceeds 50 μ, but even thicker membranes are not excluded in special cases.
Üblich sind Membrandicken von 20 bis ΙΟΟμηη.Common are membrane thicknesses of 20 to ΙΟΟμηη.
Die Membran kann entweder in das Reservoir integriert bzw. eingebettet sein oder sich hautseitig an das Reservoir anschließen.The membrane can either be integrated or embedded in the reservoir or connect to the reservoir on the skin side.
Gemäß einer Ausführungsform ist die Membran für den oder die zur Freigabe bestimmten Wirkstoffe undurchlässig. Nach einer weiteren Ausführungsform ist die Membran für den oder die Wirkstoffe begrenzt durchlässig. Erfindungsgemäß können auch zwei Membranen kombiniert werden, die einer unterschiedliche Permeabilität für die zur Abgabe bestimmten Stoffe besitzen, von denen wenigstens eine eine kleinere Fläche als die der Freigabefläche des Systems hat. Für diesen Fall ist es vorteilhaft, daß die Membran, die flächenmäßig kleiner als die Freigabefläche des Systems ist, für den oder die zur Abgabe bestimmten Stoffe undurchlässig und in das Reservoir integriert ist.In one embodiment, the membrane is impermeable to the release agent (s). According to a further embodiment, the membrane for the active substance or substances is permeable to a limited extent. According to the invention, it is also possible to combine two membranes which have a different permeability for the substances to be dispensed, at least one of which has a smaller area than the release area of the system. In this case it is advantageous that the membrane, which is smaller in area than the release surface of the system, is impermeable to the substance (s) intended to be dispensed and integrated into the reservoir.
Der oder die Wirkstoffe können im Reservoir entweder in einer die Sättigungskonzentration nicht übersteigenden oder in einer die Sättigungskonzentration übersteigenden Konzentration vorhanden sein.The active substance or substances may be present in the reservoir either in a concentration which does not exceed the saturation concentration or in a concentration which exceeds the saturation concentration.
Das Reservoir selbst kann wiederum aus verschiedenen Schichten unterschiedlicher Zusammensetzung bestehen.The reservoir itself may in turn consist of different layers of different composition.
Für alle Komponenten eines solchen Systems können prinzipiell die gleichen Materialien Verwendung finden, die für herkömmliche Systeme beschrieben sind. Diese Materialien sind dem Fachmann bekannt.For all components of such a system, in principle, the same materials can be used, which are described for conventional systems. These materials are known to the person skilled in the art.
Die Rückschicht kann aus flexiblem oder nicht flexiblem Material bestehen und ein- oder mehrschichtig aufgebaut sein.The backing layer can be made of flexible or non-flexible material and constructed in one or more layers.
Substanzen, die zu ihrer Herstellung verwendet werden können, sind polymere Substanzen, wie z. B. Polyethylen, Polypropylen, Polyethylenterephthalat, Polyurethan oder Polyamid. Als weitere Materialien können auch Metallfolien wie z. B. Aluminiumfolie, allein oder mit einem polymeren Substrat beschichtet, angewandt werden. Es können auch textile Flächengebilde verwendet werden, wenn die Bestandteile des Reservoirs dieses aufgrund ihrer physikalischen Daten nicht über die Gasphase verlassen können.Substances which can be used for their preparation are polymeric substances, such as. As polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, polyurethane or polyamide. As other materials and metal foils such. Aluminum foil, alone or coated with a polymeric substrate. It can also be used textile fabrics, if the components of the reservoir this can not leave because of their physical data on the gas phase.
Für die wiederentfernbare Schutzfolie können im Prinzip die gleichen Materialien verwendet, werden, jedoch muß sie zusätzlich abhäsiv ausgerüstet sein. Die abhäsive Ausrüstung kann durch eine spezielle Silikonisierung erreicht werden.For the wiederentfernbare protective film, in principle, the same materials are used, but they must be additionally equipped abhesive. The abhesive finish can be achieved through a special siliconization.
Das Reservoir bzw. die Schichten des Reservoirs bestehen aus einer Polymermatrix und dem oder den Wirkstoffen, wobei die Polymermatrix eine solche Eigenklebrigkeit besitzt, daß der Zusammenhalt bei mehrschichtigem Aufbau gewährleistet ist. Das Polymermaterial der Matrix kann z. B. aufgebaut sein auf Polymeren wie Kautschuk, kautschukähnlichen synthetischen Homo-, Co- oder Blockpolymeren, Polyacrylsäureestern und deren Copolymerisate, Polyurethane, Copolymere des Ethylens und Polysiloxanen. Grundsätzlich kommen alle Polymere in Frage, die bei der Herstellung von Haftklebern eingesetzt werden und physiologisch unbedenklich sind. Es können noch Zusätze verwandt werden, deren Natur von dem eingesetzten Polymer und dem oder den Wirkstoff(en) abhängt. Nach ihrer Funktion lassen sie sich einteilen in Weichmacher, Klebrigmacher, Resorptionsvermittler, Stabilisatoren oder Füllstoffe. Die hierfür in Frage kommenden, physiologisch unbedenklichen Substanzen sind dem Fachmann bekannt.The reservoir or the layers of the reservoir consist of a polymer matrix and the active substance (s), the polymer matrix having an intrinsic tackiness such as to ensure cohesion in the case of a multilayer structure. The polymer material of the matrix may, for. Example, be based on polymers such as rubber, rubber-like synthetic homo-, co- or block polymers, polyacrylic acid esters and their copolymers, polyurethanes, copolymers of ethylene and polysiloxanes. In principle, all polymers are used which are used in the production of pressure-sensitive adhesives and are physiologically harmless. It is also possible to use additives whose nature depends on the polymer used and the active substance (s). After their function they can be divided into plasticizers, tackifiers, absorption promoters, stabilizers or fillers. The physiologically acceptable substances which are suitable for this purpose are known to the person skilled in the art.
Für die Membranen können alle physiologisch unbedenklichen folienartigen Materialien eingesetzt werden, die für den Anwendungszweck die geeignete Durchlässigkeit für den oder die Wirkstoffe bzw. Hilfsstoffe aufweisen. Besonders geeignet sind Membranen auf der Basis von Polyethylen, Polyamid, Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren und Polysiloxanen.For the membranes, it is possible to use all physiologically acceptable film-like materials which have the appropriate permeability for the active ingredient or auxiliaries for the intended use. Particularly suitable are membranes based on polyethylene, polyamide, ethylene-vinyl acetate copolymers and polysiloxanes.
Ausführungsbeispielembodiment
Die Erfindung wird nachfolgend an einigen Beispielen näher erläutert. In der beiliegenden Zeichnung zeigenThe invention will be explained in more detail below with reference to some examples. In the accompanying drawing show
Fig. 1: einen Schnitt durch ein System mit einer Steuermembran nach dem Stand der Technik; Fig. 2: eine Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Systems,Fig. 1: a section through a system with a control membrane according to the prior art; 2 shows an embodiment of a system according to the invention,
Fig. 3: zeigt eine andere Ansicht der Matrix aus Figur 2 mit in die Matrix integrierter Membran, Fig. 4: verschiedene Ausführungsformen der Membran,3 shows a different view of the matrix from FIG. 2 with membrane integrated in the matrix, FIG. 4 shows different embodiments of the membrane, FIG.
Fig. 5 a: einen Schnitt durch eine Ausführungsform der Erfindung, die eine Kombination einer undurchlässigen Membran mitFig. 5 a: a section through an embodiment of the invention, comprising a combination of an impermeable membrane
einer Membran größerer Permeabilität aufweist, Fig. 5 b: eine Draufsicht auf die Ausführungsform von Figur 5a Fig. 6: in grafischer Darstellung das Freisetzungsverhalten einer Ausführungsform mit in das Reservoir integrierter, für den Wirkstoff undurchlässiger Membran einer Form, wie sie in Figur 4 dargestellt ist, wobei die kumulierte freigesetzteFIG. 5 b: a top view of the embodiment of FIG. 5 a FIG. 6: a graph showing the release behavior of an embodiment with an impermeable membrane of a form integrated into the reservoir, as shown in FIG is where the cumulative released
Menge Wirkstoff als Funktion der Zeit dargestellt ist, Fig. 7: das Freisetzungsverhalten des gleichen Systems wie in Figur 6, jedoch in grafischer Darstellung die Abgaberate desFIG. 7 shows the release behavior of the same system as in FIG. 6, but graphically shows the release rate of the
Wirkstoffs pro System und Stunde als Funktion der Zeit dargestellt, Fig. 8: in grafischer Darstellung das Freisetzungsverhalten eines erfindungsgemäßen Systems mit einer für den WirkstoffFIG. 8 is a graphic representation of the release behavior of a system according to the invention with one for the active ingredient. FIG
begrenzt durchlässigen Membran, wobei die kumulative Freisetzung des Wirkstoffs über die Zeit dargestellt ist, Fig. 9: in grafischer Darstellung die Abgaberate des gleichen Systems wie in Fig. 8 pro System und Stunde als Funktion derZeit.Figure 9 is a graph showing the rate of delivery of the same system as in Figure 8 per system and hour as a function of time. Figure 9 is a graph showing the release rate of the same system as in Figure 8 per system and hour as a function of time.
Das in Fig. 1 beschriebene System besteht aus einer Rückschicht 11, dem Wirkstoffreservoir 12, der Steuermembran 13, einer Haftklebeschicht 14 zur Befestigung des Systems auf der Haut und einer wiederentfembaren Schutzfolie 15.The system described in FIG. 1 consists of a backing layer 11, the active substance reservoir 12, the control membrane 13, a pressure-sensitive adhesive layer 14 for fastening the system to the skin and a removable protective film 15.
In manchen Fällen hat die Haftklebeschicht 14 die gleiche Formulierung wie das Reservoir 12, so daß im Prinzip die Membran 13 in das Reservoir 12 integriert ist und man sich deshalb das Reservoir 12 aus zwei Teilen aufgebaut denken kann.In some cases, the pressure-sensitive adhesive layer 14 has the same formulation as the reservoir 12, so that in principle the membrane 13 is integrated into the reservoir 12 and therefore the reservoir 12 can be constructed of two parts.
Durch die Membran 13 erreicht man, wenn der Wirkstoff in übersättigter Konzentration im Reservoir 12 vorliegt, eine Freisetzung nach einer Kinetik 0. Ordnung, d. h. eine konstante Freisetzung über den Applikationszeitraum, und wenn der Wirkstoff unterhalb dieser Konzentration vorliegt, eine Freigabe nach einer Kinetik 1 .Ordnung gemäß Gleichung 3.Through the membrane 13 is achieved when the active ingredient is present in supersaturated concentration in the reservoir 12, release after a kinetics 0 order, d. H. a constant release over the application period, and if the drug is below this concentration, release after a kinetics 1 order according to Equation 3.
In Fig. 2 ist der prinzipielle Aufbau eines erfindungsgemäßen Systems gezeigt. Es besteht aus einer Rückschicht 21, einem Reservoir 22, einer Membran 23, einem selbstklebenden Hautstrich 24 und einer wiederentfernbaren Schutzfolie 25.2, the basic structure of a system according to the invention is shown. It consists of a backing layer 21, a reservoir 22, a membrane 23, a self-adhesive skin line 24 and a removable protective film 25.
Die Membran 23 ist kleiner als die Fläche des Reservoirs 22, da sie in der Mitte über eine kreisförmige Aussparung verfügt.The membrane 23 is smaller than the surface of the reservoir 22, since it has a circular recess in the middle.
In Fig. 3 ist eine Membran 31 in das Reservoir 32 integriert, das dadurch in zwei Hälften 33 und 34 unterteilt wird. Ist die Reservoirformulierung selbstklebend, so kann natürlich der selbstklebende Hautstrich 24 von Fig.2 entfallen. Bedingt dadurch, daß die Fläche der Membran 31 immer kleiner als die Gesamtfläche des Reservoirs 32 ist, haben auf der nicht von der Membran 32 abgedeckten Fläche Reservoir 32 und Haut bzw. Reservoir 32 und Haftkleberschicht bzw. die beiden Teile des Reservoirs 33; 34 direkten Kontakt miteinander.In Fig. 3, a membrane 31 is integrated into the reservoir 32, which is thereby divided into two halves 33 and 34. If the reservoir formulation is self-adhesive, it goes without saying that the self-adhesive skin line 24 of FIG. 2 can be omitted. Due to the fact that the surface of the membrane 31 is always smaller than the total area of the reservoir 32, have on the not covered by the membrane 32 surface reservoir 32 and skin or reservoir 32 and pressure-sensitive adhesive layer or the two parts of the reservoir 33; 34 direct contact with each other.
Fig.4 zeigt einige Beispiele für die geometrische Gestaltung einer solchen Membran gemäß der Erfindung, wo entweder die schraffierten Flächen oder die nicht schraffierten Flächen Membranen sind.Figure 4 shows some examples of the geometric design of such a membrane according to the invention, where either the hatched areas or the non-hatched areas are membranes.
Die erfindungsgemäßen Ausführungsformen nach Fig.3 und 4 sind besonders geeignet für Systeme mit nur einer für den Wirkstoff undurchlässigen Membran, z. B. wie sie in Fig. 4.1 ausgeführt ist und entsprechend Fig.3 in das Reservoir 32 integriertThe embodiments according to the invention according to FIGS. 3 and 4 are particularly suitable for systems with only one membrane impermeable to the active substance, eg. B. as it is executed in Fig. 4.1 and according to Figure 3 integrated into the reservoir 32
Zunächst verhält sich dieses System wie ein gewöhnliches Matrixsystem, d. h. über die gesamte Freigabefläche wird der Wirkstoff nach dem sogenannten Wurzel-t-Gesetz abgegeben. Wenn jedoch der Reservoirteil, der unterhalb der Membranfläche liegt, soweit entleert ist, daß die Verarmungszone die Membran erreicht hat, ändert sich sein Verhalten im Vergleich zu einem herkömmlichen Matrixsystem drastisch. Auf der in ihrer Größe der Membran entsprechenden Fläche geht die Wirkstoffgabe sehr schnell zurück, während auf der nicht von der Membran bedeckten Teilfläche die Freisetzung nach dem Wurzel-t-Gesetz unvermindert anhält, bis die Verarmungszone die Rückschicht erreicht. Die zusätzliche Initialdosis stammt also von der unterhalb der Membran liegenden Fläche. Durch Änderungen der absoluten Flächengrößen und des Verhältnisses zwischen Membranfläche und Gesamtfläche des Reservoirs läßt sich die Größe der Initial- und Erhaltungsdosis in weiten Grenzen beeinflussen.Initially, this system behaves like an ordinary matrix system, i. H. Over the entire release area, the active ingredient is released according to the so-called root-t-law. However, when the reservoir portion underlying the membrane surface is deflated to the point where the depletion zone has reached the membrane, its behavior drastically changes as compared to a conventional matrix system. On the area corresponding to the size of the membrane, the administration of active ingredient is very rapid, while on the surface not covered by the membrane the release according to the root-t-law continues unabated until the depletion zone reaches the back layer. The additional initial dose thus comes from the underlying surface of the membrane. By changing the absolute area sizes and the ratio between membrane area and total area of the reservoir, the size of the initial and maintenance dose can be influenced within wide limits.
Ein solches Freisetzungsverhalten kann man natürlich auch dadurch erreichen, daß man dem Reservoir eine stufenförmige Geometrie gibt. Dies hat aber den Nachteil, daß ein solches System schwieriger zu fertigen ist, und daß aufgrund der plastischen Verformbarkeit der üblichen Reservoirformulierung ein solches System seine stufenförmige Gestalt nicht behält.Of course, such a release behavior can also be achieved by giving the reservoir a step-shaped geometry. However, this has the disadvantage that such a system is more difficult to manufacture, and that due to the plastic deformability of the conventional reservoir formulation such a system does not retain its step-like shape.
Besonders vorteilhaft ist die Ausführung 4.5, da durch die Vielzahl der sich in der Membran befindlichen Löcher keine Positionierungsprobleme auftreten.The embodiment 4.5 is particularly advantageous because no positioning problems occur due to the large number of holes located in the membrane.
Durch Änderung des Verhältnisses der Membranfläche zur Gesamtfläche und der Wahl von Membranen verschiedener Permeabilität für den Wirkstoff, läßt sich, wie nachfolgend gezeigt, das Freisetzungsverhalten des Systems in weiten Grenzen beeinflussen. Insbesondere ist es möglich, sehr hohe Initialdosen zu verabreichen.By changing the ratio of the membrane area to the total area and the choice of membranes of different permeability for the active ingredient, as shown below, the release behavior of the system can be influenced within wide limits. In particular, it is possible to administer very high initial doses.
Fig. 5a und 5 b zeigen im Schnitt und in Draufsicht eine Ausführungsform gemäß der Erfindung, die eine Kombination zweier verschiedener Membranen aufweist.5a and 5b show in section and in plan view an embodiment according to the invention, which has a combination of two different membranes.
Besonders sinnvoll ist z. B. die Kombinatin von einer Membran der Permeabilität „0" mit einer Membran größerer Permeabilität.Particularly useful is z. B. the Kombinatin of a membrane of permeability "0" with a membrane of greater permeability.
Ein solches System ist in Fig.5a gezeigt. Es besteht aus der undurchlässigen Rückschicht 51, dem Reservoir 52, einer Membran mit der Permeabilität größer 0 für den oder die Wirkstoffe 53, einer Membran mit einer Permeabilität größer 0 für den oder die Wirkstoffe 54 und einer wiederentfernbaren Schutzschicht 55.Such a system is shown in Fig. 5a. It consists of the impermeable backing layer 51, the reservoir 52, a membrane with the permeability greater than 0 for the agent or agents 53, a membrane with a permeability greater than 0 for the agent or agents 54 and a removable protective layer 55.
Die beiden Membranen sind in Fig. 5 b nochmals in der Aufsicht gezeigt. Die Membran mit der Permeabilität 0 muß natürlich flächenmäßig kleiner sein als die Gesamtabgabefläche des Systems und begrenzt so die maximale Wirkstoffabgabe auf der ihrer Größe entsprechenden Teilfläche der Gesamtfreigabefläche, da der über ihr liegende Anteil Wirkstoff sie nicht passieren kann.The two membranes are shown again in plan view in FIG. 5 b. The membrane with the permeability 0 must of course be smaller in area than the total delivery area of the system and thus limits the maximum drug delivery on the part of their size corresponding to the total release area, since the lying over their share active ingredient they can not happen.
Die Membran mit der Permeabilität größer 0 führt auf der ihr entsprechenden Teilfläche der Gesamtabgabefläche zu einer Wirkstoffabgabe nach einer Kinetik nullter oder erster Ordnung.The membrane with the permeability greater than 0 leads on the corresponding surface of the total delivery area to a drug delivery after a kinetics zeroth or first order.
Die beiden Membranen müssen innerhalb des Systems nicht gezwungenermaßen in der gleichen Ebene liegen. Ihre genaue Position richtet sich nach den jeweiligen Anforderungen und ist ein zusätzliches Mittel, das gewünschte Freisetzungsverhalten zu erreichen.The two diaphragms need not necessarily be in the same plane within the system. Their exact position depends on the respective requirements and is an additional means to achieve the desired release behavior.
Wenn die Membran mit der Permeabilität 0 näher der Freigabefläche liegt, kann die andere Membran, ohne daß sich das Freisetzungsverhalten ändert, flächenmäßig ebenso groß wie die Gesamtabgabefläche sein, da sie oberhalb der undurchlässigen Membran keinerlei Wirkung hervorruft.If the permeability membrane 0 is closer to the release surface, the other membrane can be as large in area as the total delivery area, without any change in release behavior, above the impermeable membrane.
In Figur 6 und 7 ist das Freisetzungsverhalten solcher Systeme mit einer für den Wirkstoff undurchlässigen Membran am Beispiel von Scopolaminpflaster gezeigt. Für alle der nachfolgend beschriebenen Muster gilt, daß der Wirkstoffgehalt 450pg/cm2 und das Flächengewicht des selbstklebenden Reservoirs 12,5mg/cm2 beträgt.FIGS. 6 and 7 show the release behavior of such systems with a membrane which is impermeable to the active substance, using the example of scopolamine plaster. For all of the samples described below, the active ingredient content is 450 μg / cm 2 and the basis weight of the self-adhesive reservoir is 12.5 mg / cm 2 .
In Figur 6 ist die kumulierte freigesetzte Menge Scopolamin als Funktion der Zeit dargestellt.Figure 6 shows the cumulative amount of scopolamine liberated as a function of time.
Kurve I entspricht einem normalen 2cm2 großen System ohne Membran und dient als Vergleich.Curve I corresponds to a normal 2cm 2 system without membrane and serves as a comparison.
Kurve Il entspricht einem insgesamt 3cm2 großen System, in dessen Reservoir eine undurchlässige Membran integriert ist. Die Membran hat eine Fläche von 1 cm2 und teilt das Reservoir in eine Schicht mit einem Flächengewicht von 10,4mg/cm2 und eine mit einem Flächengewicht von 2,1 mg/cm2.Curve II corresponds to a total of 3cm 2 large system, in the reservoir of an impermeable membrane is integrated. The membrane has an area of 1 cm 2 and divides the reservoir into a layer having a basis weight of 10.4 mg / cm 2 and one having a basis weight of 2.1 mg / cm 2 .
Kurve III entspricht einem System mit der Gesamtfläche von 4cm2 und einer Membranfläche von 2cm2.Curve III corresponds to a system with the total area of 4cm 2 and a membrane area of 2cm 2 .
Es ist deutlich die insgesamt höhere Wirkstoffabgabe der Systeme mit Membran zu erkennen. Daß sich diese erhöhte Wirkstoffabgabe allerdings nur auf die Anfangsphase der Freisetzung beschränkt, ist besser in Figur 7 zu erkennen, bei der die Abgaberate pro System und Stunde als Funktion der Zeit, d. h. der Flux aufgetragen ist.It is clear to see the overall higher drug delivery of the systems with membrane. However, that this increased drug delivery is limited only to the initial phase of release is better seen in Figure 7, in which the release rate per system and hour as a function of time, d. H. the flux is applied.
Dieses System ist also besonders gut geeignet, wenn man relativ hohe Initialdosen mit einer nicht unbedingt konstanten Erhaltungsdosis kombinieren will.This system is therefore particularly well suited if you want to combine relatively high initial doses with a not necessarily constant maintenance dose.
Figuren 8 und 9 zeigen eine erfindungsgemäße Ausführungsform mit einer für den Wirkstoff begrenzt durchlässigen Membran am Beispiel von Scopolaminpflaster und unter den gleichen Bedingungen wie bei Figuren 6 und 7 geschildert. Die kumulative Freisetzung ist in Figur 8 und der Flux in Figur 9 dargestellt. Kurve I bzw. Flux I entspricht einem 2cm2 großen System, das eine Membran gleicher Größe enthält, (Vergleich) Kurve Il bzw. Flux Il entsprechen einem 2,5cm2 großen System mit einer 2cm2 großen Membran und Kurve IM bzw. Flux III entsprechen einem 3cm2 großen System mit einer 2cm2 großen Membran.FIGS. 8 and 9 show an embodiment according to the invention with a membrane that is permeable to the active ingredient, using the example of scopolamine plaster and under the same conditions as in FIGS. 6 and 7. The cumulative release is shown in Figure 8 and the flux in Figure 9. Curve I or Flux I corresponds to a 2 cm 2 system containing a membrane of the same size (comparison) Curve II or Flux II corresponds to a 2.5 cm 2 system with a 2 cm 2 membrane and curve IM or Flux III correspond to a 3cm 2 big system with a 2cm 2 big membrane.
Auch das System entsprechend Kurve I und Flux I kann eine gewisse Initialdosis abgeben. Diese Initialdosis entspricht einer Freisetzung nach dem Wurzel-t-Gesetz gemäß Gleichung 1 und 2, die stattfindet, bis die Verarmungszone des Wirkstoffs die Membran erreicht hat.The system according to curve I and flux I can also deliver a certain initial dose. This initial dose corresponds to a release according to the root t-law according to Equation 1 and 2, which takes place until the depletion zone of the drug has reached the membrane.
Die beiden anderen Systeme mit einer Membran, die flächenmäßig kleiner als die Freigabefläche des Systems sind und die Erfindung veranschaulichen, demonstrieren jedoch, wie einfach diese Initialdosis erhöht werden kann. In diesem Fall folgt auf die Initialdosis eine konstante Erhaltungsdosis, deren Höhe von der Permeabilität der Membran und der Membranfläche abhängt.However, the two other single-membrane systems that are smaller in area than the release area of the system and illustrate the invention demonstrate how easily this initial dose can be increased. In this case, the initial dose is followed by a constant maintenance dose, the level of which depends on the permeability of the membrane and the membrane area.
Herstellung der in den Figuren 6 bis 9 verwendeten erfindungsgemäßen Systeme (Muster) 230 g Polyacrylharzkleber (50% in Essigester) 6g Scopolamin-BasePreparation of the systems according to the invention used in FIGS. 6 to 9 (sample) 230 g of polyacrylic resin adhesive (50% in ethyl acetate) 6 g of scopolamine base
lOgCetiolSlOgCetiolS
50g Methanol50g of methanol
wurden zusammengegeben und die Mischung homogenisiert.were combined and the mixture homogenized.
Mit dieser Mischung wurde eine 100μ dicke silikonisierte Polyesterfolie 400μ (Film I) und 100μ dick ( Film II) beschichtet und die Filme bei 500C15 Minuten getrocknet. Film I hatte nach dem Trocknen ein Flächengewicht von 103g/m2 und Film Il eines von 21 g/m2.With this mixture, a 100μ thick siliconized polyester film was 400μ (film I) and 100μ thick (film II) coated and the films dried at 50 0 C 15 minutes. Film I after drying, had a basis weight of 103g / m 2 and film Il is one of 21 g / m 2.
Auf Film Il wurde die Membran mit kreisförmigen Aussparungen entsprechender Größe aufkaschiert und darauf wiederum FiImI. Die silikonisierte Polyesterfolie von Film I wurde abgezogen und durch eine 15μ dicke nichtsilikonisierte Folie ersetzt. Danach wurden die einzelnen Muster so ausgestanzt, daß sich die entsprechende Gesamtfläche ergab und die Aussparung zentral zu liegen kamOn film II, the membrane was laminated with circular recesses of appropriate size, and again FiImI. The siliconized polyester film of film I was peeled off and replaced with a 15μ thick non-siliconized film. Thereafter, the individual patterns were punched out so that the corresponding total area resulted and the recess came to lie centrally
Durchführung der In-vitro-FreisetzungPerform in vitro release
Die Freisetzung wurde bei 320C nach der Paddle-over-disk-Methode mittels 50 ml physiologischer Kochsalzlösung durchgeführt. Zur Probennahme wurde das gesamte Freisetzungsmedium komplett gewechselt und der Gehalt mit einer HPLC-Methode gemessen.The release was carried out at 32 0 C by the paddle-over-disk method using 50 ml of physiological saline. For sampling, the entire release medium was completely changed and the content was measured by an HPLC method.
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