DE4438989C2 - Scopolamine patches - Google Patents

Scopolamine patches

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Description

Scopolamin ist eine bekannte Substanz, die in einem ver­ markteten Pflastersystem transdermal mit systemischer Wirkung verabreicht wird. Scopolamin ist ein sogenanntes Antiemetikum und wird bevorzugt eingesetzt zur Vermeidung von Übelkeit und Erbrechen beispielsweise als Folge von bei Reisen auftretenden wiederholten passiven Verände­ rungen des Gleichgewichts.Scopolamine is a well-known substance that is used in a ver marketed transdermal patch system with systemic Effect is administered. Scopolamine is a so-called Antiemetic and is preferred to avoid of nausea and vomiting, for example, as a result of Repeated passive changes occurring during travel balance.

Der therapeutische Vorteil der transdermalen Verabreichung ist, daß die Wirkstoffzufuhr langsam und durch das trans­ dermale System gesteuert erfolgt. Es ist dadurch möglich, das recht enge therapeutische Fenster für Scopolamin zuverlässig zu treffen und so einerseits therapeutisch effektive Plasmaspiegel zu erreichen, ohne andererseits die mit einer Überdosierung verbundenen Nebenwirkungen befürchten zu müssen.The therapeutic advantage of transdermal administration is that the drug delivery slowly and by the trans dermal system controlled. It is possible the rather narrow therapeutic window for scopolamine to be met reliably and thus therapeutically to achieve effective plasma levels without, on the other hand the side effects associated with an overdose to fear.

Der Aufbau des vermarkteten Systems ist in der US 3,797,494 beschrieben. Es besteht im wesentlichen aus einer Rückschicht, einem Wirkstoffreservoir, einer mikroporösen Membran, einer ebenfalls wirkstoffhaltigen Haftkleberschicht und einer vor Gebrauch zu entfernenden Schutzfolie. Das Reservoir und die Haftkleberschicht sind aufgebaut aus einer Mischung von Polyisobutylenen mit verschiedenem Molekulargewicht und einem Mineralöl. Der Wirkstoff ist in dieser Mischung als viskose Flüssig­ keit dispergiert. Ein transdermales System, dessen wirk­ stoffhaltigen Teile auf dieser Basis aufgebaut sind, zeigt jedoch gravierende Nachteile. Unter bestimmten Bedingungen kommt es zu spontanen Kristallisationen, die die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs im Pflaster negativ beeinflussen.The structure of the marketed system is in the US 3,797,494. It essentially consists of a backing layer, an active substance reservoir, one microporous membrane, which also contains an active ingredient Pressure sensitive adhesive layer and one to be removed before use Protective film. The reservoir and the pressure sensitive adhesive layer are made up of a mixture of polyisobutylenes with different molecular weights and a mineral oil. The active ingredient in this mixture is a viscous liquid dispersed. A transdermal system that works parts containing substances are built on this basis, however, shows serious disadvantages. Under certain Conditions occur to spontaneous crystallizations the bioavailability of the active ingredient in the patch is negative influence.

In der US 4 832 953 sind die Details dieser Instabilität ausführlich geschildert. Es wird eine Methode beschrieben, wie durch nachträgliche Hitzebehandlung des schon ver­ packten Pflasters die Kristallisation verhindert werden kann. Entsprechend den Angaben in dieser Patentschrift ist es vor allem das Scopolaminhydrat, das auskristallisiert.In US 4,832,953 the details of this instability are  detailed. A method is described as by subsequent heat treatment of the ver packed plasters to prevent crystallization can. According to the information in this patent it is mainly the scopolamine hydrate that crystallizes out.

Es ist ein erheblicher Nachteil, wenn unter bestimmten, nur schlecht zu definierenden Bedingungen, der in einer Arzneiform enthaltene Wirkstoff zu einer nicht vorher­ sagbaren Zeit nach der Herstellung seine Aggregatform unter Beeinflussung der Bioverfügbarkeit ändert.It’s a significant disadvantage if, under certain, difficult to define conditions in a Active ingredient contained in a drug form not previously predictable time after manufacture its aggregate shape changes under the influence of bioavailability.

DD 279 611 A1 beschreibt ein System, in dem der Wirkstoff Scopolaminhydrochlorid eingesetzt wird. Ein Polyacrylatkle­ ber wird hierbei lediglich zum Fixieren eines anderen wirk­ stoffhaltigen Trägers auf der Haut verwendet und stellt da­ her nicht primär selbst das Wirkstoffreservoir dar. Die Frage nach der in diesen Kleber eingearbeiteten Wirkstoff­ konzentration wird daher nicht angesprochen.DD 279 611 A1 describes a system in which the active ingredient Scopolamine hydrochloride is used. A polyacrylate adhesive This is only effective for fixing another substance-containing carrier used on the skin and represents not primarily the active substance reservoir itself Question about the active ingredient incorporated into this adhesive concentration is therefore not addressed.

DD 279 818 A1 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung ei­ nes medizinischen Pflasters, welches im wesentlichen auf der Herstellung eines Trägermaterials durch Koagulation ei­ nes mit Wirkstoffen versehenen, kolloidalen Systems und auf der Erreichung einer in Richtung auf die freigebende Ober­ fläche abnehmenden Ionenstärke im Koagulat beruht. Die For­ mulierungen enthalten einen sehr hohen Anteil an Wasser und stellen damit keinen Polyacrylatkleber im Sinne der vorlie­ genden Erfindung dar. Über Lösungsverhältnisse des Wirk­ stoffs nach Maßgabe der verwendeten Basispolymere ist nichts erwähnt.DD 279 818 A1 describes a method for producing egg medical plaster, which is essentially based on the production of a carrier material by coagulation nes provided with active ingredients, colloidal system and reaching one towards the releasing waiter decreasing ionic strength in the coagulate. The For formulations contain a very high proportion of water and do not make a polyacrylate adhesive in the sense of the present ing invention. About solution ratios of the effect material according to the basic polymers used nothing mentioned.

Die DE-OS 39 08 431 betrifft ein transdermales System zur gestuften Wirkstoffabgabe mittels einer speziellen Membran­ form zur Abgabe von beispielsweise Scopolaminbase. Als Haftkleber kommt ein Polyharzkleber zum Einsatz. DE-OS 39 08 431 relates to a transdermal system for graduated drug delivery using a special membrane Form for dispensing scopolamine base, for example. As Pressure sensitive adhesive uses a poly resin adhesive.  

Gemäß EP 0 237 263 wird die Aufgabe einer konstanten Abga­ berate über eine bestimmte Tragzeit bei einem TTS gelöst. Dies wird durch kombinierte Aktion der Reservoirschicht mit einer Membranschicht mit bestimmter Zusammensetzung, Dicke und Stoffzusammensetzung erreicht. Eine Anregung für den Fachmann in Richtung auf den Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daraus nicht zu entnehmen.According to EP 0 237 263, the task of a constant waste advised on a certain gestation period at a TTS. This is achieved through combined action of the reservoir layer a membrane layer with a certain composition, thickness and material composition achieved. A suggestion for the Specialist towards the subject of the present Invention is not apparent from this.

Ausgehend von diesem Stand der Technik liegt der Erfin­ dung die Aufgabe zugrunde, eine alternative Polymerfor­ mulierung für den Wirkstoff Scopolamin-Base anzugeben, die frei ist von den in oben zitierten Patentschriften beschriebenen gravierenden Nachteilen.The Erfin is based on this state of the art based on the task of an alternative polymer form to specify the formulation for the active substance scopolamine base, which is free from the patents cited above described serious disadvantages.

Die Lösung der Aufgabe gelingt bei einem transdermalen therapeutischen System der im Oberbegriff von Anspruch 1 genannten Art mit der Erfindung dadurch, daß zur Verhin­ derung der Rekristallisation der Scopolamin-Base die wirk­ stoffhaltigen Schichten dieses Pflaster als Basispolymer Copolymere von Acrylsäure- oder Methacrylsäurederivaten enthalten, die selbst oder zusammen mit Hilfsstoffen ein Lösevermögen für Scopolamin-Base von 10-30 Gew.-% aufwei­ sen, und Scopolamin-Base in einer Konzentration enthalten, die 50% bis unter 100% der Sättigungslöslichkeit in der vollständigen Vehikelformulierung entspricht.The problem is solved with a transdermal one therapeutic system in the preamble of claim 1 mentioned type with the invention in that the Verhin the recrystallization of the scopolamine base layers containing this plaster as the base polymer Copolymers of acrylic acid or methacrylic acid derivatives contain the one or together with auxiliary substances Solubility for scopolamine base of 10-30% by weight and scopolamine base in a concentration the 50% to below 100% of the saturation solubility in the corresponds to the complete vehicle formulation.

Weitere Ausgestaltungen der Erfindung sind entsprechend den Unteransprüchen vorgesehen.Further refinements of the invention are corresponding provided the subclaims.

Scopolamin-Base ist gemäß Literaturangaben eine viskose Flüssigkeit. Es ist jedoch für den Fachmann schwer zu verstehen, daß eine relativ polare Substanz mit einem Molekulargewicht von 303,35 in ihrem stabilen Aggregat­ zustand eine Flüssigkeit sein soll. Deshalb gelingt es unter entsprechenden Bedingungen, Scopolamin-Base zu kristallisieren. Man erhält einen weißen Festkörper mit einem Schmelzpunkt von ca. 68°C. Daraus ergibt sich zwingend, daß in Pflastern gemäß dem Stand der Technik der Wirkstoff in einer instabilen Modifikation enthalten ist. So ist es sehr wahrscheinlich, daß nicht das Hydrat der Scopolamin-Base die auskristallisierende Spezies ist, sondern daß es sich um eine Phasenumwandlung von flüssig nach fest der Scopolamin-Base selbst handelt. Da flüssige Scopolamin-Base im Vergleich zur kristallinen Scopolamin-Base eine Modifikation mit erhöhtem Energie­ gehalt repräsentiert, ergibt sich aus den dem Fachmann bekannten Gesetzesmäßigkeiten, daß Scopolamin-Base im Polymer selbst in einer die Sättigungskonzentration übersteigenden Konzentration gelöst ist. Die Kristalli­ sation kann damit nicht nur im dispergierten Teil des Wirkstoffs, sondern auch im Polymer selbst stattfinden.According to the literature, scopolamine base is viscous Liquid. However, it is difficult for the person skilled in the art understand that a relatively polar substance with a Molecular weight of 303.35 in its stable aggregate condition should be a liquid. That's why it works under appropriate conditions, scopolamine base too crystallize. A white solid is obtained  a melting point of approx. 68 ° C. This results in mandatory that in plasters according to the prior art the active ingredient contained in an unstable modification is. So it is very likely that not the hydrate the scopolamine base the crystallizing species but that it is a phase change of liquid after solid the scopolamine base itself. Because liquid scopolamine base compared to crystalline Scopolamine base a modification with increased energy represents the content, results from the expert known laws that scopolamine base in Polymer itself in a the saturation concentration exceeding concentration is resolved. The crystalli sation can not only in the dispersed part of the Active ingredient, but also take place in the polymer itself.

Die Erfindung gibt mit Vorteil eine neue Formulierung der das Scopolamin enthaltenden Basispolymere an, durch welche die bekannten Nachteile für die Leistungsfähig­ keit des Pflasters vermieden werden. Dadurch, daß er­ findungsgemäß Polymere verwendet werden, die den Wirk­ stoff komplett gelöst in Konzentrationen unterhalb oder höchstens gleich der Sättigungskonzentration enthalten, wird eine Instabilität des Wirkstoffs Scopolamin und dessen Kristallisation im Pflaster mit großem Vorteil vermieden. Solche Polymere müssen hierfür ein gegen­ über den Formulierungen entsprechend dem Stand der Technik erhöhtes Lösevermögen für Scopolamin-Base be­ sitzen.The invention advantageously provides a new formulation of the base polymers containing the scopolamine which the known disadvantages for the powerful of the patch should be avoided. By having Polymers are used according to the invention, the effect substance completely dissolved in concentrations below or contain at most equal to the saturation concentration, becomes an instability of the active substance scopolamine and its crystallization in the plaster with great advantage avoided. Such polymers have to be against this over the formulations according to the state of the Technology increased solvent power for scopolamine base to sit.

Als geeignete Polymere erwiesen sich selbstklebende Co­ polymere auf der Basis von Polyacrylsäuren und ihren Derivaten. In solchen Polymeren hat Scopolamin-Base eine von der genauen Zusammensetzung der Copolymere und der Art und Menge der zugesetzten Hilfsstoffe abhängige Lös­ lichkeit zwischen 10 und 30 Gew.-% (g/g). Dies ist mehr als ausreichend, um in einem Pflaster mit einer Größe von ca. 2,5 cm2 und einer bei transdermalen Systemen üblichen Dicke, die beispielsweise für eine Dreitages­ behandlung zur Prophylaxe von Reisebeschwerden notwendige Menge Wirkstoff unterzubringen.Self-adhesive copolymers based on polyacrylic acids and their derivatives have proven to be suitable polymers. In such polymers, scopolamine base has a solubility, depending on the exact composition of the copolymers and the type and amount of auxiliaries added, of between 10 and 30% by weight (g / g). This is more than sufficient to accommodate the amount of active ingredient required in a plaster with a size of approximately 2.5 cm 2 and a thickness that is customary in transdermal systems, for example for a three-day treatment for the prophylaxis of travel complaints.

Die Eigenschaften von solchen Polyacrylatklebern können durch die Wahl der zu ihrer Herstellung verwendeten Monomere und des durch die Polymerisationsbedingungen vorherbestimmbaren Molekulargewichts bezüglich der Kleb­ kraft, der Kohäsion und der Löseeigenschaften variiert werden. Wichtig im Sinne dieser Erfindung ist vor allem das Lösevermögen für Scopolamin-Base. Da Scopolamin-Base eine relativ polare Substanz ist, kommen deshalb vor allem solche Polyacrylatkleber in Frage, die über polare funktionelle Gruppen verfügen. Als solche in Polyacrylat­ klebern übliche Gruppen seien beispielsweise Carboxyl­ gruppen, Hydroxylgruppen und Aminogruppen genannt. Ent­ sprechende Monomere, die zur Einführung dieser Gruppen in den Kleber dienen können, sind zum Beispiel Methacryl­ säure, Acrylsäure, Halbester von Diolen mit Acryl- und Methacrylsäure und Ester beider Säuren mit Aminoalkoholen.The properties of such polyacrylate adhesives can by choosing the ones used to make them Monomers and by the polymerization conditions Predeterminable molecular weight with regard to the adhesive force, the cohesion and the release properties vary become. What is important in the sense of this invention is above all the solvent power for scopolamine base. Because scopolamine base is therefore a relatively polar substance all those polyacrylate adhesives in question that are polar functional groups. As such in polyacrylate Common groups are, for example, carboxyl called groups, hydroxyl groups and amino groups. Ent speaking monomers used to introduce these groups can be used in the glue, for example methacrylic acid, acrylic acid, half esters of diols with acrylic and Methacrylic acid and esters of both acids with amino alcohols.

Polyacrylatkleber sind kompatibel mit einer Vielzahl von niedermolekularen Substanzen. Der Zusatz von solchen Substanzen kann benutzt werden, um das Lösevermögen von gegebenen Polyacrylatklebern im Sinne dieser Verbindung zu modifizieren. Im praktischen Sinne bedeutet dies, daß Polyacrylatkleber, die über eine ungenügende Anzahl von polaren Gruppen verfügen, mit einem Zusatz von relativ polaren Hilfsstoffen, und Polyacrylatkleber mit einer zu hohen Anzahl von polaren Gruppen mit relativ unpolaren Hilfsstoffen versehen werden müssen. Da die thermodynamische Aktivität von Wirkstoffen nicht von der absoluten Kon­ zentration, sondern vielmehr von dem Verhältnis der aktuellen Konzentration zur Sättigungslöslichkeit ab­ hängt, ist die letztere Möglichkeit wichtig, um bei einem Polyacrylatkleber mit einer zu hohen Löslichkeit für den Wirkstoff durch eine Verminderung der Löslich­ keit für Scopolamin-Base Wirkstoff einzusparen. Unter diesen Gesichtspunkten ist im Sinne dieser Erfindung eine Sättigungslöslichkeit von Scopolamin-Base in dem Kleber bzw. in der Mischung Kleber/Hilfsstoff von 10-­ 30 Gewichtsprozenten als optimal anzusehen.Polyacrylate adhesives are compatible with a wide range of low molecular weight substances. The addition of such Substances can be used to remove the solvent given polyacrylate adhesives in the sense of this connection to modify. In a practical sense, this means that polyacrylate adhesive that has an insufficient number of polar groups, with the addition of relative polar auxiliaries, and polyacrylate adhesive with a too many polar groups with relatively non-polar ones Auxiliary materials must be provided. Because the thermodynamic Activity of active substances not from the absolute con centering, but rather on the ratio of current concentration to saturation solubility depends, the latter option is important to at a polyacrylate adhesive with too high a solubility for the active ingredient by reducing the solubility saving for scopolamine base active ingredient. Under these aspects are within the meaning of this invention a saturation solubility of scopolamine base in the  Glue or in the mixture glue / auxiliary of 10- 30 percent by weight to be regarded as optimal.

Da Scopolamin-Base eine relativ polare Substanz ist, kann vor allem der Zusatz von flüssigen Kohlenwasserstoffen benutzt werden, um die Sättigungslöslichkeit zu ernie­ drigen. Als besonders geeignet hat sich dafür Dioctyl­ cyclohexan erwiesen.Because scopolamine base is a relatively polar substance, can especially the addition of liquid hydrocarbons can be used to achieve saturation solubility drigen. Dioctyl has proven particularly suitable for this proven cyclohexane.

Als polarere Substanzen zur Erhöhung der Sättigungslös­ lichkeit können vor allem Fettsäuren, Fettalkohole, Polyethylen- bzw. Polypropylenglykol, Derivate des Glycerins und Dexpanthenol eingesetzt werden. Als be­ sonders geeignet haben sich Fettsäuren wie die Ölsäure erwiesen.As more polar substances to increase the saturation solution Above all, fatty acids, fatty alcohols, Polyethylene or polypropylene glycol, derivatives of Glycerins and dexpanthenol can be used. As be Fatty acids such as oleic acid are particularly suitable proven.

Auf Basis dieser Kleber bzw. Kleber/Hilfsstofformulie­ rungen können sowohl sogenannte transdermale Matrix­ systeme als auch Membransysteme hergestellt werden, die sich in aussagekräftigen in-vitro-Permeationsversuchen an Menschenhaut als bioäquivalent mit vermarkteten Kon­ kurrenzprodukten erwiesen haben. Der Aufbau solcher trans­ dermaler Systeme ist in Fig. 1 und 2 dargestellt. Ein Matrixsystem ist konstruktiv das einfachste trans­ dermale System. Es besteht aus einer im wesentlichen für den Wirkstoff und die Hilfsstoffe undurchlässigen Rückschicht (1.3), einer wirkstoffhaltigen, selbst­ klebenden Polymerformulierung (1.2) und einer vor Gebrauch zu entfernenden Schutzfolie (1.1). Die für die Rückschicht und die Schutzschicht in Frage kommenden Materialien sind dem Fachmann bekannt. Praktisch universell sind Folien auf der Basis von Polyethylenterephthalat wobei die Schutzfolie zumindest auf ihrer Kontaktseite zum Kleber zusätzlich silikonisiert ist, um das Ablösen des Pflasters zu erleichtern. Bei zu geringer Haftklebrig­ keit der Polymerformulierung kann diese zur Haut hin mit einer zusätzlichen Haftkleberschicht ausgestaltet sein, die hier nicht dargestellt ist. On the basis of these adhesives or adhesive / auxiliary formulations, both so-called transdermal matrix systems and membrane systems can be produced which have proven to be bioequivalent to marketed competitor products in meaningful in vitro permeation tests on human skin. The structure of such trans dermal systems is shown in Figs. 1 and 2. In terms of design, a matrix system is the simplest trans dermal system. It consists of a backing layer ( 1.3 ) which is essentially impermeable to the active substance and the auxiliary substances, an active substance-containing, self-adhesive polymer formulation ( 1.2 ) and a protective film ( 1.1 ) to be removed before use. The materials suitable for the backing layer and the protective layer are known to the person skilled in the art. Films based on polyethylene terephthalate are practically universal, the protective film being additionally siliconized at least on its contact side with the adhesive in order to make it easier to remove the plaster. If the pressure of the polymer formulation is too low, it can be designed with an additional layer of pressure-sensitive adhesive towards the skin, which is not shown here.

Ein Membransystem besteht aus einer Rückschicht (2.5), einem Wirkstoffreservoir (2.4), der Membran (2.3), einer Hautkontaktschicht (2.2) und einer vor Verwendung zu entfernenden Schutzschicht (2.1).A membrane system consists of a backing layer ( 2.5 ), an active substance reservoir ( 2.4 ), the membrane ( 2.3 ), a skin contact layer ( 2.2 ) and a protective layer ( 2.1 ) to be removed before use.

Die Wirkstoffreservoirschicht und die Hautkontaktschicht können die gleiche oder eine unterschiedliche Zusammen­ setzung aufweisen. Wichtig im Sinne dieser Erfindung ist lediglich, daß zumindest das Reservoir auf einem Polyacrylatkleber beruht und über ein Lösevermögen für Scopolamin-Base zwischen 10 und 30 Gewichtsprozenten verfügt.The drug reservoir layer and the skin contact layer can be the same or a different together have settlement. Important in the sense of this invention is only that at least the reservoir on one Polyacrylate adhesive is based and has a solvent power for Scopolamine base between 10 and 30 percent by weight disposes.

Auch die für eine Membran in Frage kommenden Materialien sind dem Fachmann bekannt. Besonders bewährt haben sich in Kombination mit einem Polyacrylatkleber im Sinne dieser Erfindung Membranen auf der Basis von Copolymeren aus Ethylen und Vinylacetat. Durch den Gehalt an Vinyl­ acetat und die Dicke der Membran läßt sich der Wirkstoff­ fluß durch diese Membran steuern. Je höher der Vinyl­ acetatgehalt und je geringer die Dicke, desto größer ist die Durchlässigkeit der Membran für Scopolamin-Base. Bewährt haben sich Membranen mit einem Vinylacetatgehalt von mindestens 4% und einer Dicke zwischen 50 und 100 µm. Für ein Pflaster mit einer 5 cm2 nicht übersteigenden Größe haben sich Membranen mit einer Dicke von 50 µm und einem Vinylacetatgehalt von 9-20% besonders be­ währt.The materials suitable for a membrane are also known to the person skilled in the art. In combination with a polyacrylate adhesive, membranes based on copolymers of ethylene and vinyl acetate have proven particularly useful in the context of this invention. Due to the content of vinyl acetate and the thickness of the membrane, the active ingredient flow through this membrane can be controlled. The higher the vinyl acetate content and the smaller the thickness, the greater the permeability of the membrane for scopolamine base. Membranes with a vinyl acetate content of at least 4% and a thickness between 50 and 100 µm have proven successful. For a plaster with a size not exceeding 5 cm 2 , membranes with a thickness of 50 μm and a vinyl acetate content of 9-20% have proven particularly effective.

In Tabelle 1 und Diagramm 1 sind die Ergebnisse von Permeationsexperimenten unter Verwendung von Matrixsys­ temen im Sinne dieser Erfindung gezeigt. Die Versuche wurden durchgeführt unter der Benutzung von Franz- Permeationszellen und Verwendung von menschlicher Haut (weibliche Brusthaut aus Brustreduktionsoperation).Table 1 and Chart 1 show the results of Permeation experiments using Matrixsys shown in the sense of this invention. The attempts were carried out using French Permeation cells and use of human skin (female breast skin from breast reduction surgery).

In Tabelle 2 und Diagramm 2 sind die Ergebnisse mit Mem­ bransystemen im Sinne der Erfindung gezeigt. In Table 2 and Diagram 2 the results with Mem fuel systems shown in the sense of the invention.  

Tabelle 1 Table 1

Permeationsmessungen mit Matrixsystemen gemäß Beispiel 1 und 2 Permeation measurements with matrix systems according to Examples 1 and 2

Tabelle 2 Table 2

Permeationsmessungen mit Membransystem gemäß Beispiel 3 und 4 Permeation measurements with a membrane system according to Examples 3 and 4

Die Ergebnisse dieser Permeationsexperimente zeigen ein­ deutig, daß Pflaster im Sinne dieser Erfindung die gleiche Leistungsfähigkeit besitzen wie die Vergleichsmuster, ohne jedoch über deren Nachteile zu verfügen. Da die Wirkstoffkonzentration die Sättigungslöslichkeit nicht übersteigt, besteht keine Gefahr der Rekristallisation. Auch die Bildung von kristallinem Scopolaminhydrat ist praktisch unmöglich, da Polyacrylatformulierungen aufgrund ihrer chemisch-physikalischen Eigenschaften über ein Lösevermögen für Scopolaminhydrat verfügen, das ausreichend ist, um eine Rekristallisation bei den praktisch vorhandenen Wassermengen im Kleber zu ver­ hindern. The results of these permeation experiments show one clearly that plasters in the sense of this invention the same Have performance like the comparison samples, but without having their disadvantages. Since the Concentration of active substance does not affect saturation solubility there is no risk of recrystallization. The formation of crystalline scopolamine hydrate is also practically impossible because of polyacrylate formulations due to their chemical-physical properties have a solvent for scopolamine hydrate, that is sufficient to recrystallize the ver practically existing amounts of water in the adhesive prevent.  

BeispieleExamples Beispiel 1example 1

27 g Polyacrylatkleber (Durotak® 901-1051, Feststoff­ gehalt 52%)
3,4 g Ölsäure
0,12 g Aluminiumacetylacetonat
4,0 g Scopolamin-Base
und 3,7 g Ethanol
werden sorgfältig gemischt und als 200 µm dicker Film auf eine silikonisierte Polyesterfolie beschichtet. Der lösemittelhaltige Film wird 30 Minuten bei 50°C getrock­ net und mit einer 23 µm dicken Polyesterfolie abgedeckt. Aus dem Gesamtlaminat werden die einzelnen Pflastersysteme (Fläche 2,5 cm2 27 g polyacrylate adhesive (Durotak® 901-1051, solids content 52%)
3.4 g oleic acid
0.12 g aluminum acetylacetonate
4.0 g scopolamine base
and 3.7 g ethanol
are carefully mixed and coated on a siliconized polyester film as a 200 µm thick film. The solvent-containing film is dried for 30 minutes at 50 ° C. and covered with a 23 μm thick polyester film. The individual plaster systems (area 2.5 cm 2

) ausgestanzt.) punched out.

Beispiel 2Example 2

27 g Polyacrylatkleber (Durotak® 901-1051, Feststoff­ gehalt 52%)
3,4 g Oleylalkohol
0,12 g Aluminiumacetylacetonat
3,0 g Scopolamin-Base
und 3,7 g Ethanol
werden sorgfältig gemischt und als 200 µm dicker Film auf eine silikonisierte Polyesterfolie beschichtet. Der lösemittelhaltige Film wird 30 Minuten bei 50°C getrock­ net und mit einer 23 µm dicken Polyesterfolie abgedeckt. Aus dem Gesamtlaminat werden die einzelnen Pflastersysteme (Fläche 2,5 cm2 27 g polyacrylate adhesive (Durotak® 901-1051, solids content 52%)
3.4 g oleyl alcohol
0.12 g aluminum acetylacetonate
3.0 g scopolamine base
and 3.7 g ethanol
are carefully mixed and coated on a siliconized polyester film as a 200 µm thick film. The solvent-containing film is dried for 30 minutes at 50 ° C. and covered with a 23 μm thick polyester film. The individual plaster systems (area 2.5 cm 2

) ausgestanzt. ) punched out.

Beispiel 3Example 3

73,6 g Polyacrylatkleber (Durotak® 901-1051, Feststoff­ gehalt 52%)
9 g Ölsäure
0,38 g Aluminiumacetylacetonat
12,0 g Scopolamin-Base
und 17 g Ethanol
werden sorgfältig gemischt und für die Beschichtungs­ vorgänge genommen.
73.6 g polyacrylate adhesive (Durotak® 901-1051, solids content 52%)
9 g oleic acid
0.38 g aluminum acetylacetonate
12.0 g scopolamine base
and 17 g ethanol
are carefully mixed and taken for the coating operations.

  • a) Herstellung der Hautkleberschicht
    Die Masse wird als 50 µm dicker Film auf eine siliko­ nisierte Polyesterfolie beschichtet. Der lösemittel­ haltige Film wird 30 Minuten bei 50°C getrocknet und mit einer 50 µm dicken Membran aus einem Ethylen-Vinyl­ acetat-Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt von 9% abgedeckt.    a) Production of the skin adhesive layer
    The mass is coated as a 50 µm thick film on a siliconized polyester film. The solvent-containing film is dried for 30 minutes at 50 ° C. and covered with a 50 μm thick membrane made of an ethylene-vinyl acetate copolymer with a vinyl acetate content of 9%.
  • b) Herstellung der Reservoirschicht
    Die gleiche Masse wird in einem zweiten Beschichtungs­ vorgang in einer Dicke von 150 µm auf eine weitere silikonisierte Polyesterfolie beschichtet und nach dem Entfernen der Lösemittel mit einer 23 µm dicken Polyester­ folie abgedeckt.    b) production of the reservoir layer
    The same mass is coated in a second coating process in a thickness of 150 microns on another siliconized polyester film and covered with a 23 micron thick polyester film after removing the solvent.
  • c) Herstellung des Gesamtlaminats
    Die unter b hergestellte Reservoirschicht wird von der Polyesterfolie abgezogen und auf die Membran der unter a hergestellten Hautkleberschicht auflaminiert.
    Die Pflastersysteme werden aus dem Gesamtlaminat in einer Größe von 2,5 cm2 ausgestanzt.    c) Production of the total laminate
    The reservoir layer produced under b is pulled off the polyester film and laminated onto the membrane of the skin adhesive layer produced under a.
    The patch systems are punched out of the total laminate in a size of 2.5 cm 2 .
Beispiel 4Example 4

73,6 g Polyacrylatkleber (Durotak® 901-1051, Feststoff­ gehalt 52%)
9 g Oleylalkohol
0,38 g Aluminiumacetylacetonat
9,0 g Scopolamin-Base
und 17 g Ethanol
werden sorgfältig gemischt und für die Beschichtungs­ vorgänge genommen.73.6 g polyacrylate adhesive (Durotak® 901-1051, solids content 52%)
9 g oleyl alcohol
0.38 g aluminum acetylacetonate
9.0 g scopolamine base
and 17 g ethanol
are carefully mixed and taken for the coating operations.

Das weitere Vorgehen entspricht Beispiel 3.The further procedure corresponds to example 3.

Claims (7)

1. Scopolamin-Base als Wirkstoff enthaltendes transderma­ les therapeutisches Pflaster mit einer Rückschicht, einem Wirkstoffreservoir, das hautseitig eine haftklebende Ober­ fläche oder fallweise eine den Wirkstoffflux steuernde Mem­ bran mit einer Haftkleberschicht aufweist, gegebenenfalls einer ablösbaren Schutzschicht, wobei das Wirkstoffreser­ voir als Basispolymer Copolymere auf Acrylatbasis aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß zur Verhinderung der Rekristal­ lisation der Scopolamin-Base die wirkstoffhaltigen Schich­ ten dieses Pflasters als Basispolymer Copolymere von Acryl­ säure- oder Methacrylsäurederivaten enthalten, die selbst oder zusammen mit Hilfsstoffen ein Lösevermögen für Scopo­ lamin-Base von 10-30 Gew.-% aufweisen, und Scopolamin-Base in einer Konzentration enthalten, die 50% bis unter 100% der Sättigungslöslichkeit in der vollständigen Vehikelfor­ mulierung entspricht.1. Scopolamine base as the active ingredient-containing transdermal therapeutic patch with a backing layer, an active substance reservoir that has a pressure-sensitive adhesive surface on the skin side or, in some cases, a membrane that controls the active substance flux with a pressure-sensitive adhesive layer, optionally a detachable protective layer, the active substance reservoir being the base polymer copolymers on an acrylate basis, characterized in that to prevent recrystallization of the scopolamine base, the active substance layers of this plaster as base polymer contain copolymers of acrylic or methacrylic acid derivatives which, themselves or together with auxiliaries, have a solvent capacity for scopo-lamin base of 10- Have 30 wt .-%, and contain scopolamine base in a concentration which corresponds to 50% to below 100% of the saturation solubility in the complete vehicle formulation. 2. Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Matrixsystem ist.2. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that it is a matrix system. 3. Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Membransystem ist.3. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that it is a membrane system. 4. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran ein Copolymer aus Ethylen und Vinylacetat enthält.4. Transdermal therapeutic system according to one or several of claims 1 or 3, characterized in that the membrane is a copolymer of ethylene and vinyl acetate contains. 5. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran mindestens 4% Vinylacetat enthält. 5. Transdermal therapeutic system according to claim 4, characterized in that the membrane is at least 4% Contains vinyl acetate.   6. Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltigen Schichten des Pflasters Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Dioctylcyclohexan, zur Verminderung der Sättigungslös­ lichkeit für Scopolamin-Base, enthalten.6. Transdermal therapeutic system according to claim 1 to 5, characterized in that the active ingredient Layers of the plaster hydrocarbons, preferred Dioctylcyclohexane, to reduce the satiety for scopolamine base. 7. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltigen Schichten des Pflasters Fett­ säuren oder Fettalkohole zur Erhöhung der Sättigungs­ löslichkeit, bevorzugt Ölsäure und Oleylalkohol, ent­ halten.7. Transdermal therapeutic system according to one or several of claims 1 to 6, characterized in that the active ingredient-containing layers of the patch are fat acids or fatty alcohols to increase satiety solubility, preferably oleic acid and oleyl alcohol, ent hold.
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