HU206991B - Method for producing transdermal system advantageously plaster suitable for gradual feeding the active ingredient - Google Patents
Method for producing transdermal system advantageously plaster suitable for gradual feeding the active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU206991B HU206991B HU901422A HU142290A HU206991B HU 206991 B HU206991 B HU 206991B HU 901422 A HU901422 A HU 901422A HU 142290 A HU142290 A HU 142290A HU 206991 B HU206991 B HU 206991B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- membrane
- active ingredient
- drug
- active
- skin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás hatóanyag fokozatos adagolására alkalmas transzdermális rendszer, előnyösen tapasz előállítására, és amely rendszer emberi vagy állatgyógyászatban avagy kozmetikai célokra használható. A különféle, bőrön át ható terápiás rendszerek az idők folyamán a különféle betegségek kezelésében az őket megillető helyet általában megkapták. A bőrön át hatásukat kifejtő terápiás rendszerek előnye, hogy nem kell áthaladjanak a májon, amelyen a szájon át szedett gyógyszerek mindenképpen át kell haladjanak, és így közvetlenül jutnak el arra területre, ahol a hatásukat ki kell fejteni, és a terápiás rendszer megfelelő elhelyezésével nagyon jó és állandó plazmaszint érhető el a szervezetben. Ez különösen azoknál a hatóanyagoknál fontos, amelyeknek rövid a felezési ideje, és ezért a hatóanyag adagolása előre meghatározott időnként és állandóan biztosítva kell legyen.
Mivel a rendszert külsőleg használjuk, csere nélkül hosszú ideig, néhány rendszernél adott esetben egészen egy hétig, azonos helyen maradhat, és a hatását ki tudja fejteni. Ez a fajta hatásmechanizmus biztosítás a szájon át szedett gyógyszereknél sokkal kedvezőtlenebb, többek között azért is, mert az emésztés során legkésőbb egy nap elteltével a szervezetből ki is ürülnek.
A bőrön át hatásukat kifejtő terápiás rendszerek általában tartalmaznak egy, a hatóanyag számára áthatolthatatlan hátlapot, hatóanyag tartályt, valamint a rendszernek a bőrön való rögzítésére szolgáló rögzítő elrendezést, és adott esetben eltávolítható fóliát, amely a rendszer bőr felőli oldalán van elrendezve. Előnyösen alkalmazott megoldás az, amikor maga a rögzítő elrendezés úgy van kialakítva, hogy a bőr felőli oldalon legalább részben tapadó réteg van felvive.
Maga a hatóanyag tartály lehet például egy zacskószerű tartály, amely a folyékony vagy oldott hatóanyagot tartalmazza, lehet azonban fóliaszerűen kialakított tartály is, amely a hatóanyagot polimer tartalmú összetételben tartalmazza. Ez utóbbi rendszereknél mátrix rendszereket alkalmaznak, és a találmány lényegében erre a fajta kiviteli alakra, illetőleg ennek továbbfejlesztésére vonatkozik. Ha egy ilyen mátrix rendszerként kialakított terápiás rendszerben a hatóanyag tartály egyetlen homogén rétegből van kiképezve, és semmi olyan, a hatóanyag leadását befolyásoló réteget nem tartalmaz, amely a hatóanyagot tartalmazó tartály bőr felé eső oldala, és a bőr között van, úgy a hatóanyag leadását a renszer akkor, ha a mátrix a hatóanyaggal telítve van, az alábbi 1. képlet alapján vezérli, ha nincsen a mátrixban előzetesen hatóanyag, úgy a 2. képlet alapján.
Q = (DDRX[CDR-CSDR]CSDRXt) (1)
Q = 2xCDRx(DDRxt/3,14) (2) ahol Q a t időpontban szabaddá vált hatóanyag t - idő
Ddr - hatóanyag diffúziós koefficiense a mátrixban
CDR - a hatóanyag koncentrációja a hatóanyag tartályban
CSDR - a hatóanyagnak a telítési oldhatósága a hatóanyag tartályban.
Mivel a Q közvetlenül arányos az idő négyzetgyö2 kével, ezeket az egyenleteket általában gyök alatt t függvénynek szokás nevezni. Ezeknél a rendszereknél a hatóanyag leadás nem állandó, és az idő függvényében igen gyorsan csökken. Ha viszonylag állandó hatóanyag leadás kívánatos, akkor úgynevezett vezérlő membránokat szoktak alkalmazni.
Egy ilyen rendszer hátlapból, hatóanyag tartályból vezérlő membránból és tapadó rétegből áll, amely utóbbi a rendszernek a bőrre való felerősítésére szolgál, valamint tartalmaz egy eltávolítható védőfóliát is.
Q = Coxe-D/1XT (3) ahol Co - a hatóanyag koncentrációjának kezdeti értéke,
D - hatóanyag diffúziós állandója a membránban,
- a membrán vastagsága.
Vannak olyan hatóanyag csoportok, ahol a hatóanyag állandó továbbítási sebessége, illetőleg a szervezetben az állandó plazmaszint biztosítása nem kívánatos. Ilyen hatóanyagok lehetnek például a vérnyomást és a vérkeringést befolyásoló hatóanyagok, a különféle nyugtatok és altatószerek, a különféle pszichológiai hatóanyagok, fájdalomcsillapítók, angina pectorisos rohamok elleni hatóanyagok, asztma elleni hatóanyagok vagy különféle szenvedélybetegségeknél alkalmazott hatóanyagok, például a nikotin.
Ezeknél a hatóanyagoknál tehát nem konstans hatóanyag továbbítást kell biztosítani, hanem mindenkor az igényeknek, illetőleg az adott gyógyszernek megfelelő plazmaszint fenntartása kívánatos.
Vannak olyan hatóanyagok ezen túlmenően, ahol azon túlmenően, hogy nem állandóan kell adagolni, még feltétel az is, hogy az adagolás viszonylag hosszú időközönként történjen. Ilyen hatóanyag például a scopolamin, amelyet utibetegségek esetén alkalmaznak és amely szintén bőrön át ható gyógyászati készítményként van kialakítva.
Vannak olyan hatóanyagok továbbá, amelyeknél csak alkalomszerűen kell az alkalmazást biztosítani, ilyenek például a fájdalomcsillapítók, néhány pszichoszomatikus betegségnél alkalmazott gyógyszer, nyugatok, altatók vagy étvágycsillapítók.
Ezeknél a bőrön át hatásukat kifejtő hatóanyagoknál azt a rendszert, amely a hatóanyagot a bőrbe továbbítja, úgy kell kialakítani, hogy az alkalmazás időtartamában a hatóanyag áram a bőrbe változtatható legyen, mitöbb, célszerű, hogyha a gyors hatás elérése érdekében egy magasabb kezdeti adagolást, majd előre megadott lefolyású tartó adagolást valósítunk meg.
A EP-A 0227 252 sz. leírásban olyan bőrön át ható terápiás rendszer van ismertetve, ahol a hatóanyag, amely a hatóanyag tartályban van, csupán annyi penetrációgyorsítóval van érintkezésbe hozva, hogy a gyorsított hatóanyag adagolás csak az alkalmazás kezdeti szakaszában legyen biztosítva. Ennek a megoldásnak a hátánya, hogy miden egyes hatóaghoz meg kell találni a megfelelő gyorsító anyagot.
A DE 3 642 931 sz. közzétételi iratban egy olyan megoldás van ismertetve, ahol a tapaszban két egymástól különválasztott, de egymásra helyezett hatóanyag tartály van, amelyekben különböző hatóanyag koncent1 rációjú anyag van töltve úgy, hogy az alkalmazás kezdeti szakaszában minden egyes kamrából szabaduljon fel hatóanyag, ez biztosítja a nagy kezdeti adagolást, míg az alacsonyabb koncentrációjú hatóanyaggal megtöltött kamra kiürülése után csak a magasabb koncentrációjú hatóanyaggal megtöltött kamrában fog a hatóanyag kiáramlani, ez biztosítja az alacsonyabb fenntartó adagot. Ez a rendszer már csak a kamra konstrukció kialakítása miatt is költséges, ezen túlmenően pedig külön gondot jelent az egyes kamrákban a koncentráció beállításának a biztosítása.
A találmány feladatul tűzte ki olyan, célszerűen tapaszként kialakított terápiás rendszer kidolgozását hatóanyag adagolására, ahol biztosítva van, hogy a bőrre a hatóanyag megfelelő függvény szerint kerüljön továbbításra, ugyanakkor azonban nincs szükség a hatóanyag továbbítását illetőleg annak áthatolását tovább gyorsító közegre, ily módon tehát lehetőség nyílik a hatóanyag megfelelő vezérelt és előírt függvény szerint történő adagolására úgy, hogy a hozzá kialakított terápiás rendszer, előnyösen tapasz egyszerű technológiával alakítható ki.
A találmány felismerése az volt, hogy a hatóanyagot tartartalmazó tartállyal a hatóanyagot továbbító felülettel párhuzamosan legalább egy membránt helyezünk el, amelynek felülete kisebb, mint az egész rendszer hatóanyag leadó felülete.
A találmány tehát eljárás a hatóanyag fokozatosan, magasabb kezdeti és alacsonyabb tartóadagban történő adagolására alkalmas transzdermális rendszer, előnyösen tapasz előállítására, a bőrtől távolabb eső oldalán lévő hátlap, a hatóanyagtartály, a hatóanyagtartály leadó felületével párhuzamos legalább egy membrán, a bőrre való felerősítést szolgáló tapadó-rögzítő szerkezet, és adott esetben a bőr felőli oldalon elhelyezett, onnan levehető védőréteg ismert módon történő kialakításával, amely azzal jellemezhető, hogy a membránt a hatóanyagtartállyal egy egységet képezőn alakítjuk ki, vagy a hatóanyagtartályhoz a bőr felőli oldalon csatlakoztatjuk, a membrán felületét a hatóanyagtartály hatóanyag-leadó felületénél kisebbre választjuk meg.
A fentiek értelmében membrán alatt értünk minden olyan viszonylag sík, rugalmas képződményt, amelynek áteresztő képessége a hatóanyag tartályba lévő anyagok számára akár nulla is lehet. Membránnak tekinthető adott esetben egy vékony fémfólia is. Általánosságban az alkalmazott membrán szélessége ritkán lépi túl az 50 pm-t, léteznek azonban egészen speciális esetekre vastagabb membránok is, így azok alkalmazása sem zárható ki. Célszerű egyébként, ha a membrán vastagsága 20-100 jim tartományba esik.
Ahogyan erre már a korábbiakban is utaltunk, a membrán vagy a hatóanyag tartályba intergálva illetőleg beágyazva, vagy pedig a hatóanyag tartályhoz van a bőr felőli oldalon csatlakoztatva.
Előnyös lehet a találmány azon kialakítása is, ahol a membrán vagy membránok adott hatóanyagok számára áthatolhatatlanok. Egy további kiviteli alak kialakítható úgy is, hogy az alkalmazott membrán az összes vagy néhány hatóanyag számára csak korlátozottan áteresztő.
A találmány értelmében két membrán kombinálható is, ahol a két membrán a különböző hatóanyagokhoz különböző áteresztő képességgel, permeabilitással rendelkezik, és ahol legalább az egyik membránnak kisebb a felülete, mint az egész rendszer hatóanyag továbbító felülete. Ebben az esetben előnyös, ha az a membrán, aminek a felülete kisebb, mint a hatóanyagot leadó felület, egyes hatóanyagok számára át nem eresztő, és a tartállyal egy egységet képezően van. kialakítva.
A hatóanyagok vagy hatóanyag a hatóanyag tartályban lehet telítési koncentrációban, tehát kialakítható olyan oldatként, amelynek koncentrációja a telítési koncentrációt túllépi, vagy kialakítható úgy is, hogy annál kisebb koncentrációban van a hatóanyag.
Maga a hatóanyag tartály több rétegből, adott esetben különböző rétegekből is összeállítható.
Egy rendszer esetében az összes részegység kialakítható elvben ugyanabból az anyagból is, amelyek egyébként ezeknél a rendszereknél ismertek. Az anyag választás általánosságban szakemberek számára nem jelenthet problémát.
A hátlap rugalmas, vagy adott esetben nem rugalmas anyagból is kialakítható, és kialakítható egy- vagy többrétegűén. Azok az anyagok, amelyek hátlapként alkalmazhatók, célszerűen valamilyen polimerek, például polietilén, polipropilén, polietiléntereftalát, poliuretán vagy poliamid. Szóba jöhetnek még anyagként fémfóliák, például alumíniumfólia, önmagában vagy polimer réteggel borítva. Adott esetben textíliák is alkalmazhatók, de csak akkor, ha a hatóanyagok, vagy a hatóanyagot kiegészítő anyagok fizikai paraméterei ezt lehetővé teszik, és nem tudnak a textil részecskék között távozni.
Védőrétegként elvben ugyanolyan anyagok használhatók, mint hátlapként, itt azonban biztosítani kell, hogy olyan adalékanyagot is adjunk, amely a megfelelő tapadást biztosítja. A tapadás biztosítható például valamilyen szilikon réteggel vagy szilikon adalékanyaggal.
A hatóanyag tartály, illetőleg a hatóanyag tartályt képező rétegek magukban foglalják a polimer-mátrixot, valamint a hatóanyagot vagy hatóanyagokat, ahol a polimer-mátrixnak olyan öntapadó képessége kell legyen, hogy bizosítsa hogy többrétegű kialakítás esetén az egyes rétegek egymáshoz tapadnak. A mátrix polimer anyaga lehet például kaucsuk vagy kaucsukhoz hasonló szintetikus homo-, ko- vagy blokkpolimer, polakrilsavészter, vagy ezeknek kopolimerjei, poliuretán vagy polisziloxán és etilének kopolimerjei. Alapvetően minden olyan polimer szóba jöhet, amelyeket ragasztó gyártásnál alkalmaznak, és amely az emberre fiziológiailag nem káros. Olyan adalékanyagok is alkalmazhatók természetesen, amelyeknek jellege a polimer és a hatóanyag jellegétől nem idegen. Ilyen további adalékanyagok lehetnek különféle lágyítók, vagy éppen ragasztó anyagok, a hatóanyag megfelelő eloszlását biztosító adalékanyagok, stabilizátorok vagy töltőanyagok. Itt elsődleges szempont megint csak az, hogy fiziológiailag ne legyenek károsak, továbbá ne
HU 206 991 Β lépjenek reakcióba az egyes anyagokkal. Ezek az anyagok szakember számára szintén ismertek.
Membránként minden fiziológiailag nem káros fóliaszerű anyag szóba jöhet, amelyek az adott célnak megfelelő áteresztő képeséggel rendelkeznek az adott hatóanyaghoz vagy segédanyaghoz. Membránként különösen előnyösen lehet alkalmazni polietilén, poliamid, etilén-vinilacetát-kopolimerek és polisiloxén alapú anyagokat.
A találmányt a továbbiakban példakénti kiviteli alakjai segítségével a mellékelt ábrákon ismertetjük részletesebben, ahol az
1. ábrán látható a technika állását bemutató önmagában ismert membrán egy példakénti kiviteli alakjának keresztirányú metszete, a
2. ábrán a találmány egy példakénti kiviteli alakja látható részleteiben, a
3. ábrán a 2. ábrának egy olyan kiviteli alakja látható, ahol a mátrix többrétegűén van kiképezve, és a membrán a mátrixba van integrálva, a
4. ábrán az alkalmazható membránok különféle kiviteli alakjai láthatók, az
5a ábrán látható a találmány egy olyan kiviteli alakja, ahol a membrán két részből áll, egy záró és egy áteresztő membrán részből, az
5b ábrán az 5a ábrán bemutatott kiviteli alakhoz tartozó membrán látható felülnézetben, a
6. ábrán a 4. ábrán bemutatott kiviteli alakhoz tartozó kumulált hatóanyag kibocsátás látható az idő függvényében, míg a
7. ábrán ugyanehhez a kiviteli alakhoz tartozó hatóanyag kibocsátási sebesség látható az idő függvényében, a
8. ábrán egy olyan kiviteli alaknak látható a hatóanyag kibocsátás-idő függvénye, ahol a hatóanyag részben áteresztő membránon van átvezetve, a
9. ábrán a 8. ábrához tartozó hatóanyag-sebesség látható az idő függvényében.
Visszatérve az ábrákhoz, az 1. ábrán látható tehát egy önmagában ismert és a technika állásához tartozó terápiás rendszer, amely tartalmaz egy (11) hátlapot, (12) hatóanyag tartályt, vezérlő (13) membránt, valamint a bőrre történő felerősítést szolgáló (14) tapadóréteget és egy eltávolítható (15) védőréteget.
Esetenként a (14) tapadóréteg ugyanolyan tapadóanyagból van, mint a (12) hatóanyag tartály, így elvben a (13) membrán a (12) hatóanyag tartállyal egy egységet képezően is kialakítható, és az ember azt hihetne, hogy a (12) hatóanyag tartály két részből áll.
A vezérlési szerepet ellátó (13) membránnal az érhető el, hogyha a hatóanyag túltelített koncentrációval van a (12) hatóanyag tartályban, akkor a hatóanyag kibocsátás 0-rendű kinetikai törvény szerint megy végbe, azaz az alkalamzása alatt konstans értéken tartható. Ha a hatóanyag koncentráció a (12) hatóanyag tartályban a túltelítettséghez tartozó koncentráció érték alá csökken, úgy a hatóanyag kibocsátás 1-rendű kinetikai törvény szerint megy végbe. Ez a két törvényszerűség már a korábbiakban említésre került, és az 1. és 2. egyenlet vonatkozik erre.
A 2. ábrán látható a találmány szerint kialakított terápiás rendszer elvi felépítése, látható tehát a (21) hátlap, a (22) hatóanyag tartály, a (23) membrán, a (24) tapadóréteg, valamint az eltávolítható (25) védőfólia. Látható az ábrán az is, hogy a (23) membrán kisebb, mint a (22) hatóanyag tartálnynak a felülete, mivel a közepén egy kör alakú kivágás van.
A 3. ábrán látható egy olyan kiviteli alak, ahol a (31) membrán (32) hatóanyag tartályba van úgy integrálva, hogy ez a (32) hatóanyag tartály két (33 és 34) részből áll, és közöttük helyezkedik el a (31) membrán. Ha a (32) hatóanyag tartály anyaga önmagában is tapadó, úgy elhagyható a 2. ábrán megemlített (24) tapadóréteg is. Feltételezve, hogy a (31) membrán felülete mindig kisebb, mint a (32) hatóanyag tartálynak az összfelülete, a (32) hatóanyag tartálynak a (31) membrán által nem fedett területei és a bőr, illetőleg a hatóanyag tartály egyes részei jól fognak egymáshoz tapadni.
A 4. ábrán látható a találmány értelmében alkalmazott (31) membránok néhány kiviteli alakja, ahol az egyes (4.1, 4.2, 4.4, 4.5, 4.6) ábrákon a sraffozott rész éppúgy lehet a membrán anyaga, mint a nem sraffozott rész, illetőleg fordítva.
A találmány szerinti rendszer 3. és 4. ábrán látható kiviteli alakjai kialakíthatók úgy, hogy a (31) membrán csak a hatóanyagok egy részére jelent áthatolhatatlanságot.
Mindaddig, amíg a hatóanyag leadása teljes felületen történik, a találmány szerinti rendszer úgy viselkedik, mint egy önmagában ismert és szokásos mátrix rendszer, és a hatóanyag leadás az úgynevezett és a korábbiakban idézett t-függvény szerint történik. Ha azonban a membrán felülete alatt lévő hatóanyag tartály oly mértékben kiürül, hogy annak része a membránt elérte, a rendszer viselkedése az önmagában ismert mátrix rendszerekhez képest gyökeresen megváltozik. A membrán felületének megfelelő felületen ugyanis a hatóanyag leadás igen gyorsan lecsökken, míg a membrán áltla nem fedett részfelületeket a hatóanyag továbbítás gyengítetlenül a már előbb említett t-függvény szerint megy végbe mindaddig, amíg a hátlapot el nem éri a kiürült tartomány. A kezdeti magas hatóanyag adagolás tehát a membrán alatt lévő területekből fakad. A membrán felületének és az összfelület arányának változtatásával széles határok között állítható tehát a kezdeti nagyobb vagy csökkentett fenntartó adag.
Ilyen jellegű hatóanyag kibocsátás természetesen elérhető úgy is, hogy maga a hatóanyag tartály van lépcsőzetes geometriai alakzatúra kiképezve. Ennek azonban hátránya, hogy egy ilyen rendszer nehezebben készíthető el, és mivel az alkalmazott anyagok valamennyire plasztikusak, így bizonyos fokú alakváltozást mindig szenvednek, a lépcsőzetes alakzat nem tartható be.
Ahogyan ez a 4. és 5. ábrán látható, a membrán olyan sokféleképpen kialakítható, és benne olyan sok4
HU 206 991 B féleképpen rendezhetők el a kivágások, hogy egy előre meghatározott hatóanyag adagolás stabilitása minden esetben biztosítva van.
A membrán felületének és az összes hatóanyag leadó felületnek a változtatásával, illetőleg ezek arányának a változtatásával, valamint különböző permeabilitású membránok alkalmazásával, ahogy a továbbiakban ezt majd be is mutatjuk, igen széles tartományok között lehet a hatóanyag szabaddá válását befolyásolni. Különösen jól befolyásolható és állítható be a magas kezdeti adag.
Az 5a ábrán metszetben, az 5b ábrán felülnézetben látható a találmány egy olyan kiviteli alakja, ahol a membránrész két különböző permeabilitású (53 és 54) membrán kominációjaként jön létre. Az 5a ábrán látható az (51) hátlap, az (52) hatóanyag tartály, valamint a bőr felőli oldalon az eltávolítható (55) védőréteg. Az egyik (53) membrán a hatóanyagok vagy egyik hatóanyag számára nulla permeabilitással rendelkezik, míg a másik (54) membrán a hatóanyag vagy hatóanyagok számára nullánál nagyobb permeabilitást biztosít. Az (53) membrán, amelynek a permeabilitása nulla, kisebb felületű kell legyen, mint a tejes rendszernek az összfelülete, és ez határozza meg alapvetően a maximális hatóanyag leadást, mivel megakadályozza a fölötte lévő területről a hatóanyag továbbítást.
A nulla permeabilitású (53) membrán a hozzá tartozó részfelületen egy nulla vagy elsőrendű függvény szerinti hatóanyag leadást biztosít. A két (53 és 54) membrán a rendszeren belül párhuzamos, de nem kell feltétlenül ugyanabban a síkban elhelyezkedjen. A pontos elhelyezésük minden esetben a hatóanyag kibocsátás kívánt értékétől függ, illetőleg attól, hogy milyen további adalékanyagok vannak a hatóanyaghoz keverve.
Ha a nulla permeabilitású (53) membrán a hatóanyag kibocsátó felülethez közelebb helyezkedik el, úgy a másik (54) membrán anélkül, hogy a hatóanyag kibocásátsi viszonyok megváltoznának, kialakítható akkorára, mint a teljes hatóanyag leadó felület, mivel az az át nem eresztő (53) membrán fölött úgysem fejt ki semmiféle hatást.
A 6. és 7. ábrákon a találmány szerinti membrán hatóanyag kibocsátása látható arra az esetre, amikor egy, a hatóanyag számára, a példák közül a scopolamin számára, részben áthatolhatatlan membránt is alkalmaztunk. A bemutatott példáknál a hatóanyag-tartalom 450 pg/cm2 volt, míg az öntapadó hatóanyag tartály felülettömege 12,5 mg/cm2 volt.
A 6. ábrán a szabaddá váló scopolamin látható az idő függvényében, ennek is a kumulált mennyisége. A 6. ábrán az I görbe egy normál rendszernek felel meg, amely 2 cm2-es volt és membrán nélküli.
A II. görbe összességében 3 cm2-es rendszernek felel meg, amelynek hatóanyag tartályába egy 1 cm2 nagyságú, a hatóanyag számára áthatolhatatlan membrán van beépítve, és ez a membrán a hatóanyag tartályt egy 10,4 mg/cm2 és egy 2,1 mg/cm2 felülettömegű rétegre osztja. A III. görbe egy összesen 4 cm2 felületű rendszernek felel meg, ahol a membrán felület 2 cm2.
Az ábrákból látható, hogy a membránt tartalmazó rendszernél lényegesen nagyobb hatóanyag leadás érhető el. Ez a megnövelt hatóanyag leadás azonban elsődlegesen a kezdeti időszakra van korlátozva, ami a 7. ábrán még jobban megfigyelhető, ott ugyanis a hatóanyag leadási sebesség és az idő függvénye, azaz a hatóanyag áram látható az idő függvényében.
Ez a rendszer akkor alkalmazható különösen előnyösen, ha a kezdeti nagy adagot követően egy nem feltétlenül konstans értékű fenntartó adagot kell alkalmazni.
A 8. és a 9. ábrákon egy olyan rendszerhez tartozó időfüggvények láthatók, amelyben egy, a hatóanyagot csak korlátozottan áteresztő membrán van beépítve, és a példa ismét scopolamint tartalmazó tapaszra vonatkozik, ahol egyébknét a feltételek ugyanazok voltak, mint a 6. és 7. ábrán bemutatott függvénynél. A 8. ábrán látható a hatóanyag összértéke az idő függvényében, míg a 9. ábrán a hatóanyag áramlási sebessége látható az idő függvényében. Az I. görbe mind a 8., mind a 9. ábrán az ismert megoldásnak felel meg, ahol tehát a membrán ugyanolyan nagy felületű, mint a hatóanyag leadó felület, nevezetesen 2 cm2, a H. görbék a 2,5 cm2-es rendszernek felelnek meg, amelyhez 2 cm2-es membrán tartozik, míg a ΠΙ. görbe 3 cmz-es rendszernek felel meg, amelyhez 2 cm2-es membrán tartozik.
Az I. görbéknél is megfigyelhető, hogy a kezdeti dózis egy kicsit nagyobb, mint a fenntartó adag, és ez a kezdeti adag a t-függvény szerint alakul, amelyet a már korábban idézett 1. és 2. egyenletek írnak le mindaddig, amíg a hatóanyagnak a csökkenése a membránt el nem éri.
A másik két rendszernél a membrán felülete kisebbre van megválasztva, mint az egész rendszer hatóanyagot kibocsátó felülete, és jól látható, hogy ez a megkülönböztető jellemző önmagában jelentős mértékben megnövelte a kezdeti adagot. Ezt egy viszonylag állandó fenntartó adag követi, amely fenntartó adag nagysága a membrán permeabilitásától és a membrán felületének a nagyságától függ.
A továbbiakban a 6-9. ábrákhoz egy-egy részletesebb tapasz kialakítást ismertetünk anyagösszetétellel együtt.
1. példa
230 g poliakril gyanta ragasztó (50% ecetsavészterrel) g scopolamin-alap g cetiol S g metanol
A fenti anyagokat összekevertük és homogenizáltuk. Ezzel a keverékkel 100 pm vastag szilikonizált poliészter fólián két I filmet és II filmet készítettünk, az egyikre (I film) 400 pm, a másikra (II film) 100 pm vastagságban vittük fel a keveréket és a filmeket 50 °C-on 15 percig szárítottuk. A szárítást követően az I film 103 g/m2-es felülettömeggel rendelkezett, a II film 21 g/m2-es felülettömeggel. AII filmre megfelelő kör alakú kivágásokkal ellátott membránt vittünk fel
HU 206 991 B megfelelő nagyságban, majd erre helyeztük el az I filmet. Az I filmről a szilikonizált poliészter fóliát lehúztuk, és egy 15 μιη vastag nem szilikonizált fóliával helyettesítettük. Ezt követően az egyes mintákat olyan formában vágtuk ki, hogy a membránon lévő kivágás minden esetben a kivágott terület középpontjában legyen.
In vitro szabaddá válás vizsgálata. A hatóanyag szabaddá válását 32 °C-on a Paddle-over-disk eljárás szerint végeztük 50 1 fiziológiai sóoldat átvezetésével. A mintavételhez a teljes szabaddá váló közeget kicseréltük, és a HPLC-eljárással mértük meg a hatóanyagtartalmat.
2-5. példa
Az 1. példa szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy scopolamin-alap helyett az alábbi táblázatban megadott hatóanyagokat, szintén a táblázatban megadott mennyiségben használjuk.
| Anyagosztály | Anyag | Hatóanyag- mennyiség | Példa |
| Fájdalom- csillapító | Buprenorfin | 6g | 2. |
| Altató | Lormetaze- pam | 12 g | 3. |
| Étvágy- csökkentő | Norpseudo- efedrin | 24 g | 4. |
| Pszichofar- makum/ nyugtató | Lorazepam | 12g | 5. |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a hatóanyag fokozatosan, magasabb kezdeti és alacsonyabb tartóadagban történő adagolására alkalmas transzdermális rendszer, előnyösen tapasz előállítására, a bőrtói távolabb eső oldalán lévő hátlap, a hatóanyagtartály, a hatóanyagtartály leadó felületével párhuzamos legalább egy membrán, a bőrre való felerősítést szolgáló tapadó-rögzítő szerkezet, és adott esetben a bőr felőli oldalon elhelyezett, onnan levehető védőréteg ismert módon történő kialakításával, azzal jellemezve, hogy a membránt a hatóanyagtartállyal egy egységet képezően alakítjuk ki, vagy a hatóanyagtartályhoz a bőr felőli oldalon csatlakoztatjuk, a membrán felületét a hatóanyagtartály hatóanyag-leadó felüténél kisebbre választjuk meg.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a membránt a hatóanyagokra vagy a hatóanyagok egy részére képezően alakítjuk ki.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a membránt a hatóanyag vagy hatóanyagok egy részére részben áteresztőén alakítjuk ki.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy legalább két különböző permeabilitású membránt használunk, és a membránok közül legalább az egyiknek a felületét kisebbre alakítjuk ki, mint a hatóanyagleadó felület.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kisebb felületű membránt adott hatóanyagok számára záróréteget, a tartállyal pedig egy egységet képezőn alakítjuk ki.
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagtartályban a hatóanyagot vagy hatóanyagokat a telítési koncentráció alatti koncentrációban használhatjuk.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagtartályban a hatóanyag vagy hatóanyagok a telítési koncentrációnál nagyobb koncentrációval vannak jelen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3908431A DE3908431A1 (de) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | Transdermales system mit gestufter wirkstoffabgabe und verwendung fuer die lokale oder systemische wirkstoffverabreichung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU901422D0 HU901422D0 (en) | 1990-06-28 |
| HUT53816A HUT53816A (en) | 1990-12-28 |
| HU206991B true HU206991B (en) | 1993-03-01 |
Family
ID=6376396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU901422A HU206991B (en) | 1989-03-15 | 1990-03-13 | Method for producing transdermal system advantageously plaster suitable for gradual feeding the active ingredient |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0387693B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0693921B2 (hu) |
| KR (1) | KR960005148B1 (hu) |
| AT (1) | ATE143276T1 (hu) |
| AU (1) | AU625402B2 (hu) |
| CA (1) | CA2012123C (hu) |
| CZ (1) | CZ284770B6 (hu) |
| DD (1) | DD292383A5 (hu) |
| DE (2) | DE3908431A1 (hu) |
| DK (1) | DK0387693T3 (hu) |
| ES (1) | ES2095216T3 (hu) |
| FI (1) | FI901290A0 (hu) |
| GR (1) | GR3022033T3 (hu) |
| HR (1) | HRP930662A2 (hu) |
| HU (1) | HU206991B (hu) |
| IL (1) | IL93678A (hu) |
| MY (1) | MY107420A (hu) |
| NO (1) | NO300087B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ232895A (hu) |
| PH (1) | PH26276A (hu) |
| PL (1) | PL162693B1 (hu) |
| PT (1) | PT93430B (hu) |
| SI (1) | SI9010493B (hu) |
| SK (1) | SK279357B6 (hu) |
| YU (1) | YU48228B (hu) |
| ZA (1) | ZA901941B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4341444C2 (de) * | 1993-12-04 | 1996-03-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung |
| AU3512595A (en) * | 1994-09-13 | 1996-03-29 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Method for inhibiting sexually transmitted diseases using magaining antimicrobials or squalamine compounds |
| US5714162A (en) * | 1994-09-16 | 1998-02-03 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Scopolamine patch |
| DE4438989C2 (de) * | 1994-09-16 | 1999-02-25 | Lohmann Therapie Syst Lts | Scopolaminpflaster |
| DE19705138A1 (de) * | 1997-02-11 | 1998-08-13 | Lohmann Therapie Syst Lts | Dehnbares transdermales therapeutisches System |
| DE19733981A1 (de) * | 1997-08-06 | 1999-02-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System (TTS) zur Abgabe von Wirkstoff durch die Haut an einen Organismus und Verfahren zur Applikation auf der Haut |
| DE19738643C2 (de) * | 1997-09-04 | 2001-10-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Scopolaminbase und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE10056012A1 (de) * | 2000-11-11 | 2002-05-16 | Beiersdorf Ag | Flexible Barrierefolie für ein Trägermaterial für medizinische Zwecke |
| DE10056014A1 (de) * | 2000-11-11 | 2002-05-16 | Beiersdorf Ag | Mehrschichtige Trägerkonstruktion für wirkstofhaltige Pflastersyteme |
| DE102004020463A1 (de) * | 2004-04-26 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Wirkstoffabgabesystem aus einem wirkstoffhaltigen Pflaster und mindestens einem Wirkstoffabgaberegulierungsmittel |
| MX355295B (es) | 2011-04-04 | 2018-04-12 | Procter & Gamble | Artículos para el cuidado personal. |
| US9763547B2 (en) | 2011-08-15 | 2017-09-19 | The Procter & Gamble Company | Personal care articles having multi-zone compliant personal care compositions |
| CN104202987B (zh) | 2011-08-15 | 2017-09-01 | 宝洁公司 | 个人护理方法 |
| BR112015032340A2 (pt) | 2013-06-27 | 2017-07-25 | Procter & Gamble | composições e artigos para cuidados pessoais |
| DE102018216244A1 (de) | 2018-09-24 | 2020-03-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit Barriereschicht |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5755157A (en) * | 1980-09-19 | 1982-04-01 | Nitto Electric Ind Co | Drug member having transcataneous absorbing property |
| IE53703B1 (en) * | 1982-12-13 | 1989-01-18 | Elan Corp Plc | Drug delivery device |
| US4698062A (en) * | 1985-10-30 | 1987-10-06 | Alza Corporation | Medical device for pulsatile transdermal delivery of biologically active agents |
| US4666441A (en) * | 1985-12-17 | 1987-05-19 | Ciba-Geigy Corporation | Multicompartmentalized transdermal patches |
| DE3634016A1 (de) * | 1986-04-17 | 1987-10-29 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| DE3775830D1 (de) * | 1986-06-13 | 1992-02-20 | Alza Corp | Aktivierung eines transdermalen drogenabgabesystems durch feuchtigkeit. |
| US4781924A (en) * | 1987-11-09 | 1988-11-01 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
-
1989
- 1989-03-15 DE DE3908431A patent/DE3908431A1/de active Granted
-
1990
- 1990-03-07 MY MYPI90000358A patent/MY107420A/en unknown
- 1990-03-07 AU AU50765/90A patent/AU625402B2/en not_active Ceased
- 1990-03-07 PH PH40155A patent/PH26276A/en unknown
- 1990-03-08 SK SK1136-90A patent/SK279357B6/sk unknown
- 1990-03-08 IL IL9367890A patent/IL93678A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-08 CZ CS901136A patent/CZ284770B6/cs unknown
- 1990-03-08 EP EP90104406A patent/EP0387693B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-08 ES ES90104406T patent/ES2095216T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-08 AT AT90104406T patent/ATE143276T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-08 DK DK90104406.5T patent/DK0387693T3/da active
- 1990-03-08 DE DE59010514T patent/DE59010514D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-09 NO NO901128A patent/NO300087B1/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-12 JP JP2058241A patent/JPH0693921B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-13 NZ NZ232895A patent/NZ232895A/xx unknown
- 1990-03-13 HU HU901422A patent/HU206991B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-13 DD DD90338650A patent/DD292383A5/de unknown
- 1990-03-14 PT PT93430A patent/PT93430B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 ZA ZA901941A patent/ZA901941B/xx unknown
- 1990-03-14 SI SI9010493A patent/SI9010493B/sl unknown
- 1990-03-14 KR KR1019900003563A patent/KR960005148B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 PL PL28430190A patent/PL162693B1/pl unknown
- 1990-03-14 CA CA002012123A patent/CA2012123C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-14 YU YU49390A patent/YU48228B/sh unknown
- 1990-03-15 FI FI901290A patent/FI901290A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-04-01 HR HR930662A patent/HRP930662A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-12-13 GR GR960403458T patent/GR3022033T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5091186A (en) | Biphasic transdermal drug delivery device | |
| JP2588039B2 (ja) | 段階的な活性物質放出を呈する皮膚経由医療薬として使用されるプラスタ及びその製造方法 | |
| US5633008A (en) | Method of administering nicotine transdermally | |
| JP2694984B2 (ja) | 経皮治療具 | |
| KR910002250B1 (ko) | 피부에 유효약제를 조절하여 투여하는 유효약제-함유 플래스터 | |
| HU206991B (en) | Method for producing transdermal system advantageously plaster suitable for gradual feeding the active ingredient | |
| JPH0684304B2 (ja) | チモロール用経皮的系 | |
| KR100601901B1 (ko) | 흡연자 중독치료용의 활성 물질을 조합한 니코틴 함유 경피 또는 경점막 투여 약학 제형 | |
| USRE34692E (en) | Transdermal therapeutic system | |
| JP2003515555A (ja) | 同一有効成分を含有する貯留部と基質部を備えた経皮投与部材 | |
| AU2003226695B2 (en) | Assembled unit consisting of individually separable transdermal therapeutic systems | |
| AU709288B2 (en) | Transdermal therapeutic system (tts) for the administration of drugs for treatment of drug dependency or drug addiction | |
| US5176917A (en) | Transdermal system exhibiting graduated drug release and its use for the local or systemic administration of active substances | |
| JPS62258319A (ja) | 調節された放出速度で化学物質を投与するための層状構造物 | |
| US20050118245A1 (en) | Assembled unit consisting of individually separable, transdermal, therapeutic systems | |
| RU2246937C2 (ru) | Система для чрескожного введения никотина | |
| AU4905699A (en) | Therapeutic system with addition of nacreous pigments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |