JPH0684304B2 - チモロール用経皮的系 - Google Patents

チモロール用経皮的系

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JPH0684304B2
JPH0684304B2 JP60282147A JP28214785A JPH0684304B2 JP H0684304 B2 JPH0684304 B2 JP H0684304B2 JP 60282147 A JP60282147 A JP 60282147A JP 28214785 A JP28214785 A JP 28214785A JP H0684304 B2 JPH0684304 B2 JP H0684304B2
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    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はチモロール（timolol）の経皮的（transderma
l）適用、より詳しくは皮膚の刺激及び／または紅斑と
言う望ましくなく副作用を最小にして、長期間に渡つて
使用するための経皮的供給系に関する。
経皮的方法は全身的に活性のある薬剤の管理された量を
投与するために案出された。しかしながら、この方法が
有用であるためには、薬剤は皮膚を浸透可能でなければ
ならない。たとえ浸透可能であつても、皮膚に刺激を生
じさせるために、なおその方法は有用となり得ない。こ
のことは、長期間に渡つて治療薬を継続して与えること
が望まれるようなある種の薬剤においては特に重要であ
る。不幸にして、チモロールのような幾つかの薬は、皮
膚を通して吸収可能なことより、経皮的方式による治療
に適用し得るにもかかわらず、皮膚に刺激を生じさせる
ために、これまで長期治療に適用されなかつた。ここで
使用する“長期間”は数日間と測定されるに十分な長さ
を意味する。
本発明により、チモロールを管理された低いゼロに近い
速度（zero order rate）で供給することにより、皮膚
に対して実質的に無刺激か又は極めて僅かな刺激を伴う
のみで有効なベータ遮断（beta blockade）を得るため
に長期間に亘つて薬剤チモロールを経皮的に投与できる
ことが発見された。適当な管理された皮膚への投与の速
度を用いることにより、チモロールの治療的投与量を長
期間に渡つて与え得ることが認められた。
チモロールを20マイクログラム／平方センチメートル／
時間（20mcg/cm2/hr）以下のゼロに近い速度で供給する
ことにより、皮膚に対して実質的に刺激無く、長期間に
渡つて経皮的にチモロールを投与する方法が発見され
た。有用な範囲は約7mcg/cm2/hr〜約15mcg/cm2/hrの水
準であり、より好ましくは約7mcg/cm2/hr〜約13mcg/cm2
/hr、最も好ましくは約12mcg/cm2/hrである。より低い
範囲の投与は患者に高い皮膚感受性を与える。好ましい
速度を用いると刺激が殆ど無く、本質的な治療投与量に
必要な量を与えるために貼布剤の大きさを調節すること
により、例えば運動心搏速度の有意な減少に見られるよ
うに勝れた完全なβ−遮断が達成され得ることが認めら
れた。
本発明の方法は、経皮的供給系及びそれを通じて効力が
及びまた本発明の１面を含む貼布または包帯により容易
に実行される。ここで使用される“経皮的供給系”、す
なわち“経皮投与製剤”なる用語は、本発明を実施する
ための基本的な構成要素、すなわち、裏張り部材、薬剤
貯蔵部材及び速度管理部材を表わすのに使用される。
“経皮的貼布”及び“経皮的包帯”の用語は経皮的供給
系を皮膚に付着させる手段を加えた物を意味する。経皮
的系及び経皮的貼布は図面によつて記述する。
第１図は経皮的貼布の経皮的供給系の基本的構成要素部
分の部分拡大断面図である。
第1a、1b、1c、1d及び1e図は、経皮的構成要素部分の幾
つかの実施態様の部分拡大断面図である。
第２図は経皮的貼布の一態様を示す断面図である。
第３図は経皮的貼布の他の態様を示す断面図である。
図面には不浸透性裏張り部材11、担体14に分散した薬剤
13から成る薬剤貯蔵部12及び速度調節部材15から成る経
皮的供給系10が示されており、該系は皮膚にその系を付
着させる手段と共に経皮的貼布または包帯を形成する。
速度制御部材は（ａ）第1a図に示すような微細孔質膜15
a、（ｂ）第1b図に示すような拡散制御膜15b、（ｃ）第
1c図に示すような速度制御接着剤、（ｄ）第1d図に示す
ような速度制御機能を共同して行う多孔質膜15a及び速
度制御性を持つ接着剤層15cの組合せ、または（ｅ）第1
e図に示すような拡散制御膜15b及び速度制御性接着剤層
15cの組合せであることができる。接着剤が速度制御機
能に寄与し、またはこれを果しているとき、このような
場合の接着剤は速度制御と皮膚への経皮的供給系を付着
させる二つの機能を果たしている。
第２図は薬剤貯蔵部が固体である経皮的貼布の実施態様
を示している。第３図は薬剤貯蔵部が半固体または軟膏
であつて、薬剤貯蔵部に隣接する裏張り部材の面は、端
部で薬剤貯蔵部に隣接する微細孔質膜の面と結合してい
る態様を示している。端部はより好ましくはヒートシー
ルにより結合するか、シーラントを用いて圧着して密封
するか、または封止が達成される他の手段で密封しても
良い。
不浸透性裏張り部材は、より好ましくはポリエステルの
閉塞性膜である。裏張りに適する他の材料は、箔、ポリ
エチレン被覆箔、ポリエチレン、マイラー（Myler）ポ
リエステル、ポリプロピレンなどが含まれる。
薬剤貯蔵部は担体中にチモロールを分散したものであ
る。担体は固形物、すなわち非可動性または非流動性材
料のそれ、またはしばしば軟膏を意味する半固形物のそ
れであることができる。適当な半固形担体はゲル状鉱物
油、すなわち５％ポリエチレンを含むゲル化した鉱物油
（パーク・デービス（Park Davis）よりプレクシ・ゲル
（Plaxi Gel）50wの商品名で入手可能）、ポリイソブチ
レン、ステアリン酸アルミニウム、またはプロピレング
リコール、または脂肪酸エステルを含む。固形担体はシ
リコン、アクリル系接着剤、可塑性ポリ塩化ビニルなど
を含む。“薬剤貯蔵部組成物”は上述の担体の一つに添
加したチモロールを意味する。
膜15a、微細孔質膜は薬剤の通過を許容する何れかの多
孔性材料であることができ、微細孔質ポリプロピレン、
微細孔質ナイロン、微細孔質ポリカーボネートなどを含
む。膜の層は単層または選択した微細孔質膜を共にラミ
ネートした多層であることができる。薬剤は製造中に鉱
物油または他の担体材料で満たされた微細孔を通過す
る。膜によつて生ずる制御は、膜材料への薬剤の溶解に
よるものではなく、単に孔を通しての移動による。
膜15b、拡散制御膜はチモロールが溶解する材料である
ことができ、またシリコン、エチレンビニルアセタート
及びポリウレタンを含む。
速度制御膜が接着剤速度制御膜15cの場合、好ましい接
着剤はゴムを原料とした接着剤の種類から選ばれる。他
の接着剤には移動を許容する適当な医薬等級の接着剤が
含まれる。そのような接着剤の例には、アクリル酸との
エステルの重合物、アクリル酸、アクリルアミドのよう
な他のアクリル誘導体とのエステルの共重合物、エラス
トマー性シリコン重合物、ポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニルのようなビニル重合
物、セルローズ誘導体とグアールガムのような天然ゴム
とのブレンド、ペクチンなどが含まれる。接着剤が単に
貼布の付着手段として使用される場合は、速度制御性を
持たない接着剤が使用される。一般に、そのような接着
剤はアクリル酸化合物に基づく接着剤系である。
薬剤の移動の速度は幾つかの因子、多孔度または薬剤の
膜への拡散係数、膜または速度制御接着剤の厚さ、及び
薬剤貯蔵部中の担体材料中への薬剤の溶解度により制御
される。
貼布の大きさは、約20mcg/cm2/hr以下の供給速度を用い
て供給される可き薬剤の量に依存する薬剤の所要表面積
に依存する。一般に適当な貼布は約13〜約30平方センチ
メートルの大きさの範囲で製造することができる。より
小さい貼布は通常より高い供給速度を必要とし、それに
よつて刺激を伴う恐れがあるため使用を断念する。より
大きい貼布は、そのように大きな装置を身に付けること
は患者にとつて不便との観点から望ましくない。大きさ
と供給速度を適当に選ぶことにより、患者の個有の皮膚
感受性に適応する一方で必要な治療的投与量を供給する
のに適した貼布を見出すことができる。
経皮的貼布は裏張り材料に薬剤貯蔵部組成物を均一に塗
り、その後速度制御部材を塗り、また若し必要なら、す
なわち速度制御部材が膜及び接着剤の場合は、接着剤組
成物を塗ることにより製造することができる。薬剤貯蔵
部が半固体である場合には、膜が使用されなければなら
ない、そしてその膜は接着剤を塗布する前に裏張り層へ
密封されなければならない。接着剤を塗つた後、包帯を
所望の大きさに切ることができる。本発明の好ましいも
のにおいては、接着剤層は皮膚へ包帯を付着させるため
の手段であると理解すべきである。しかしながら、本発
明の経皮的供給組織を皮膚に付着させるために、別々の
包帯材料を使用することもできる。
かくして、最初に薬剤貯蔵部組成物及び速度制御膜を選
択し、次いで生体外実験での流速の測定を行う。流束の
測定は、選択した担体中チモロールの分散物を拡散セル
中の選択した膜材料の後に置き、等張性りん酸緩衝液中
に放出される速度を決定する。完全なシンクに放出され
る一定の速度が得られたら、すなわち、膜通過後におい
て蓄積が起らないなら、測定した流束は下記の式 により記載することができる。膜が多孔質膜の場合、Ｅ
は膜の多孔度、Ｄは薬剤の貯蔵部材料を通しての拡散係
数、Kpは１、Csは貯蔵部中の薬剤濃度及びｈは膜の厚さ
である。膜が非多孔質拡散制御膜の場合、Ｅは１、Ｄは
薬剤の膜中における拡散係数、Csは貯蔵部中の薬剤の溶
解度、またはKpは膜中の薬剤と貯蔵部中の薬剤の間の分
配係数である。
それ故、薬剤と膜厚に関連して、多孔度または拡散係数
が既知の与えられた貯蔵部及び膜については、流束を実
験的に決定することができる。上の関係から算出するこ
とができるD Kpは同一の貯蔵部材料及び膜については一
定であるから、流束を膜の厚さを変えることにより変化
し得ることは上の式から明白である。望みの速度によつ
て、種々な厚さを使用すればよい。それ故、流束を３分
の１に減少させるには、３倍の厚さの膜を使用すべきで
ある。速度制御膜が接着剤層である場合は、最初に接着
剤組成物を放出面上に塗り、次いで乾燥して接着剤層を
形成させ、これが膜として機能することができるように
なつた後、同様の方法で流束を決定することができる。
製造時に接着剤の個別の厚さに対する流束の関係が決定
された後、所望の厚さとするために接着剤を加減しなが
ら塗りつけることができる。代りの方法として、所望の
厚さの接着剤を別々に製造し、当該技術分野で公知のラ
ミネート法を適用することができる。
他の変法として、膜の組合せを用いることができる。異
なる膜を使用する場合、個々の膜により与えられる抵抗
と正味の抵抗との関係は、次式 （式中、J1及びJ2は膜１及び２の流束値である。）で表
わすことができる。それ故、膜１の層と膜２の層を使用
すると、得られる膜は計算によつて得られるJnetで表わ
される流束を持つことになる。逆に特別の流束を望む場
合、既に手元にある一つの膜と共に使用すべき第二の膜
の選択は容易に達成することができる。かくして、異な
る多孔度の膜を組み合せることにより、如何なる所望の
流束にも容易に達することができる。
次の実施例は、本発明を例示するものであり、制限する
ものと解釈すべきではない。
実施例１ A.パツチの製造 ゲル状鉱物油中にチモロールを含み、また微細孔を通し
て約32、13.5及び6.7マイクログラム／平方センチメー
トル／時間（mcg/cm2/hr）を供給するように計画された
10平方センチメートルの大きさの経皮的チモロールパツ
チを製造した。
パツチを製造する第一段階として、多孔度及び厚さが知
られている商業的に入手可能な膜材料を使用し、単層の
各々の膜を通して等張性りん酸緩衝液へのチモロールの
放出速度を測定し、また適当な供給速度を得るために必
要な膜の組合せを計算した。厚さが0.005センチメート
ル及び38パーセントの多孔度の市販の微細孔質ポリプロ
ピレン膜（セラニーズ・コーポレーシヨン（Celanese C
orporation）からセルガード（Celgard）2402の商品名
で発売されている。）が40mcg/cm2/hrの流束を持つこと
が実験的に認められた。ゲル化した鉱物油中チモロール
半水和物の溶液の濃度は、過剰の固形物の存在下で7000
mcg/mlとあらかじめ決定された。測定した流束につい
て、これらの数値を式 に代入して、因子D Kpは7.5×10-5cm/hrと算出され、こ
れは膜について一定である。適当な代入により、約13.5
mcg/cm2/hrの流束を持つ膜は前記膜（セルガード2402）
の３倍の厚さを持つものと決定され、また約6.7mcg/cm2
/hrの流束を持つ膜は前記膜の６倍の厚さを持つものと
決定された。
同様の方法で、0.0025センチメートルの厚さと45パーセ
ントの多孔度を持つ市販の微細孔質ポリプロピレン膜
（セルガード2500）は160mcg/cm2/hrの流束を持つと実
験的に決定された。二つの膜の流束を式 に代入して、Jnetは35mcg/cm2/hrと判明した。かくし
て、一層のセルガード2402と一層のセルガード2500を使
用して約32mcg/cm2/hrの流束を持つ膜が得られた。
次いで（ａ）各々10センチメートル平方のポリエステル
塗膜アルミニウム箔裏張り部材に40パーセント（重量／
重量）のチモロール軟膏（重鉱物油中５パーセントポリ
エチレンの市販のゲル化した鉱物油にチモロール半水和
物を添加）の約250ミリグラムを塗り、（ｂ）チモロー
ル軟膏上に適当なあらかじめ決定した膜を置き、（ｃ）
軟膏を均一に広げるために、圧力をかけて裏張り部材と
膜の間に薬剤貯蔵部を構成し、また（ｄ）端部をヒート
シールし、必要なら均一な大きさに切断することにより
パツチを製造した。前記に加えて、薬剤貯蔵部にゲル化
した鉱物油を用い、膜として一層のセルガード2402及び
一層のセルガード2500を用いてプラシーボのパツチを製
造した。
実際の生体外実験でのパツチの供給速度が米国薬局方パ
ドル法（Paddle Method）により測定された。パドル法
の測定は放出された物質の紫外線検出である。この場
合、チモロール（遊離塩基として）はパツチをpH7.4の
等張性りん酸緩衝液に当てるとパツチから遊離した。測
定においては、底から８センチメートルの位置にへらを
取り付けたフラスコ中の緩衝液の中にパツチを置き、32
℃で振盪した。試料を７日間に渡つて抜き取り、294nm
で吸収を測定し、標準チモロール溶液と比較した。パツ
チから放出されたチモロールの遊離塩基の量を式 （式中、Auは294nmにおける試料のUV吸収、Asは294nmに
おけるマレイン酸チモロール標準の吸収、Wsはマレイン
酸チモロール標準の重量（ミリグラム）、Duは試料の希
釈フアクター、0.732はマレイン酸チモロールから遊離
塩基への変換係数、Dsは標準の希釈フアクター及びＰは
標準の純度パーセントである。）により決定した。
前述の方法を用いて、以下にＡ、Ｂ、Ｃ及びＤとして示
したパツチを、それぞれチモロール塩基を31.7、13.2、
6.7及び０（プラシーボ）mcg/cm2/hrの速度で供給する
ように計画して製造した。上記のように測定したチモロ
ール含有パツチの実際の生体外実験における供給速度は
31.7（±10.3％）、13.3（±16.5％）及び8.6（±2.7
％）mcg/cm2/hrであつた。
B.臨床評価 臨床評価は12人の人間ボランテイア（患者）について実
施した。試験においては、４枚のパツチを腕の三角筋部
に各腕に２枚づつ置いた。パツチは商業的に入手可能な
医薬等級ポリウレタンテープで固定した。10人の患者に
は、各々四つの異なるパツチを使用した。２人の患者
は、１枚のＢ（15mcg/cm2/hr）パツチ及び３枚のプラシ
ーポパツチを使用した。
患者は２群に分け、一つの群はパツチを96時間（４日
間）着け、他の群は168時間（７日間）パツチを着け
た。96時間または168時間の終りにパツチを除去し、各
パツチにつき、パツチから供給されなかつたチモロール
の指標としてチモロール含量を測定した。パツチの最初
のチモロール含量と（各パツチについて軟膏の正確な重
量測定により決定）残存するチモロールとの差を供給さ
れたチモロールの推定値として採用し、供給の見掛け上
の速度（流束）を決定するのに用いた。使用の側に残存
したチモロール量を決定するために、テープ、貼布及び
皮膚を拭つたガーゼをまとめ、それからクロロホルムで
チモロールを抽出し、チモロールを0.1N H2SO4中に分配
し、そして高圧液体クロマトグラフ分析により、標準法
に従つてチモロール標準に対して294nmで測定した。パ
ツチを除去した時の皮膚を紅斑について検査し、ドレイ
ズ（Draize）法を用いて計数した。（視覚計数法、ロス
マン・エス（Rothman ,S.）、“フイジオロジー・アン
ド・バイオケミストリー・オブ・ザ・スキン（Physiolo
gy and Biochemistry of the Skin）（ユニバーシテイ
ー・オブ・シカゴ・プレス（University of Chicago Pr
ess）、1954年刊）、54ページを参照 別の観察を24時間後に行つた。結果を第Ｉ表及び第II表
に示す。除去時より除去後24時間により大きな紅斑の徴
候のあることが認められ、そして、それ故、刺激を伴わ
ずに長期間に渡つてチモロールの治療的有効量を投与す
る速度を決定するためには、測定は貼布を除去してから
24時間後またはしばらく後に行う可きである。
実施例II 同様の試験を、12mcg/cm2/hrの供給速度及び二つの大き
さ、10cm2及び16cm2を持ち、またその他の相異点として
パツチの製造後、3.5ミルの厚さのポリイソブチレン／
鉱物油（40/60）接着剤層を膜表面に塗つてあるように
構成されたパツチについて実施した。
16cm2のゲル化した鉱物油に添加したチモロール半水和
物（鉱物油中５パーセントポリエチレン中遊離塩基とし
て25パーセントw/w）を含む薬剤を持つパツチである、
パツチＡの薬剤貯蔵部。10cm2のゲル化した鉱物油に添
加したチモロール半水和物（遊離塩基として12パーセン
トw/w）を含む薬剤を持つパツチである貼布Ｂの薬剤貯
蔵部、プラシーボパツチであるＣ（16cm2）及びＤ（10c
m2）を製造した。使用した膜は理論放出速度が11.25mcg
/cm2/hrである多孔度38パーセント及び厚さ0.02センチ
メートルの微細孔質ポリプロピレン（セルガード４プラ
イ（Ply）2400）である。実施例Ｉに記載した米国薬局
方パドル法により、実際の生体外実験での放出速度を測
定した。
臨床試験は12人の人間の患者について実施した。試験の
第１日目に、タイプＡ及びＣの16cm2の貼布を患者の腕
の上に置いた。第５日目（96時間後）に、タイプＢ及び
Ｄまたは２枚のタイプＤの10cm2のパツチを腕の上、同
様に三角筋部に置いた。最初のパツチはその場所に保存
した。第７日目、すなわち試験開始から７日目（168時
間目）及び10cm2パツチを付けた時から３日目（72時
間）に、パツチを除去した。生体内実験における放出速
度を実施例１に記載した方法により決定し、また患者の
腕を除去時及び除去後24時間に検査し、実施例Ｉに記載
したようにドレイズ法により計数した。結果を第II表に
示す。
着用性及び皮膚流束の試験に加えて、効力の測定を、自
転車作業側定法により運動心搏度数の減少を定期的に測
定すことにより行つた。96時間において25パーセント減
少を示さなかつた患者に10cm2のパツチを与えた。無作
為に選んだ他の者に対しても10cm2のパツチを与えた。1
68時間の結果（運動心搏度数の減少パーセント）は、下
式 流束×貼布の表面積×24時間 で算出される最大推定一日当り投与量と共に表に示され
ている。結果は心搏度数の有効な減少を示している。
実施例III 速度制御膜として種々の接着剤及び補助膜と組み合わせ
た接着剤を通してのチモロールの生体外実験における浸
透を、ゲル化した鉱物油中40パーセントのチモロール半
水和物を裏張り材料に塗り、そして微細孔質膜材料を伴
うかまたは伴わない接着剤フイルムで加層することによ
り測定した。
接着剤膜は適当な重合物を鉱物油に混合し、混合物をシ
リコン離型紙（silicone release papar）上に塗り、乾
燥して所望の厚さの膜を得ることにより製造した。膜の
組成は下記の通りであつた。
膜Ａ 49％ 低分子ポリイソブチレン（スタウデイン
ガー（Staudinger）法による平均分子量10,500） 21％ 高分子ポリイソブチレン（スタウデイン
ガー法による平均分子量１ 25,000） 30％ 鉱物油 膜Ｂ 75％ 高分子量ポリイソブチレン 25％ 鉱物油 膜Ｃ 60％ 高分子量ポリイソブチレン 40％ 鉱物油 使用した補助膜は多孔度38パーセント及び厚さ0.0025セ
ンチメートルの微細孔質ポリプロピレンであつた。
結果は下表の通りであつた。
結果は、チモロールの流れは膜として適当な接着剤を用
いることにより、また接着剤を微細孔質膜と組み合わせ
て用いることによつても制御できることを示している。
前記の微細孔質ポリプロピレン補助膜は、あらかじめ80
mcg/cm2/hrの速度で同じ貯蔵部からチモロールを放出す
ることが認められた。
実施例IV チモロール療法のための適当な供給速度を持つ速度制御
膜は、実施例IIIのＢ膜とセルガード2402膜（38パーセ
ントの多孔度と0.05センチメートルの厚さで40mcg/cm2/
hrの流束を持つ）から製造することができる。このよう
に製造した膜は直列抵抗方程式（series resistance eq
uation）により17.1mcg/cm2/hrと決定される理論流束を
持つている。
実施例Ｖ 経皮的貼布はポリエステル閉塞膜に40パーセントチモロ
ール、40パーセント鉱物油及び20パーセント高分子ポリ
イソブチレンの混合物を加熱により塗膜し、塗膜を固化
せしめ、次いでその表面に最初にポリウレタン膜、次に
75パーセントポリイソブチレン及び25パーセント鉱物油
を含む接着剤膜形成組成物を塗り、乾燥し、次に所望の
20cm2の大きさに切断することにより製造される。
【図面の簡単な説明】
第１図は経皮的貼布の経皮的供給系の基本的構成要素部
分の部分拡大断面図である。 第1a、1b、1c、1d及び1e図は、経皮的構成要素部分の幾
つかの実施態様の部分拡大断面図である。 第２図は経皮的貼布の一態様を示す断面図である。 第３図は経皮的貼布の他の態様を示す断面図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エドワード エム．コーエン アメリカ合衆国．19401 ペンシルヴアニ ア．ノーリスタウン．アイゼンハウアー ドライヴ 3008

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（１）実質的に薬剤を浸透しない裏張り部
    材、 （２）該裏張り部材の一つの面に隣接し、本質的に薬剤
    としてのチモロール及びその担体からなる薬剤貯蔵部
    材、及び （３）該薬剤貯蔵部材の上に設けられた速度制御部材か
    らなる経皮投与製剤において、 該速度制御部材が、微細孔質ポリプロピレン、微細孔質
    ナイロン、微細孔質ポリカーボネート、エチレンビニル
    アセタート、シリコーン、ポリウレタン、ゴムまたはポ
    リイソブチレン及び鉱物油からなる膜であり、 該薬剤貯蔵部から皮膚表面へのチモロールの流れが20マ
    イクログラム／平方センチメートル／時間以下であるこ
    とを特徴とする経皮投与製剤。
  2. 【請求項２】該速度制御部材が複数の膜からなることを
    特徴とする特許請求の範囲第１項記載の経皮投与製剤。
  3. 【請求項３】薬剤の担体がゲル化した鉱物油である特許
    請求の範囲第１項記載の経皮投与製剤。
  4. 【請求項４】（１）実質的にチモロールを浸透しない材
    料でできている裏張り部材、 （２）該裏張り部材に隣接し、その一面と同じ拡がりを
    持ち、本質的にチモロール及びその担体からなる薬剤貯
    蔵部材、 （３）少なくとも一層の微細孔質膜からなり、薬剤貯蔵
    部材の上に設けられた速度制御部材、及び （４）患者の皮膚に固定するための接着剤層からなる経
    皮的パッチである特許請求の範囲第１項記載の経皮投与
    製剤。
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