DE19733981A1 - Transdermales Therapeutisches System (TTS) zur Abgabe von Wirkstoff durch die Haut an einen Organismus und Verfahren zur Applikation auf der Haut - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (TTS) zur Abgabe von Wirkstoff durch die Haut an einen menschlichen oder tierischen Organismus, umfassend eine Wirkstoff enthaltende Matrix mit einer der Haut zu­ gewandten haftklebenden, vor ihrer Applikation mit einer ablösbaren Schutzschicht abdeckbaren aktiven Schicht, und eine die Matrix nach außen begrenzende Deckschicht.

Transdermale therapeutische Systeme stellen Arzneiformen dar, bei denen der Arzneistoff über die Barriereschicht der Haut im Organismus systemisch verfügbar gemacht wird.

Als sogenannte "Single-Dose"-Einheiten werden sie hin­ sichtlich ihrer Dosierungsstärke durch die Freisetzung (g/cm²/t) oder (µg/cm²/t), allgemein "Menge Arzneistoff (g bzw. µg)/Fläche/Zeiteinheit", charakterisiert. Im Gegensatz zu Darreichungsformen wie Tabletten oder Fo­ lien sind diese TTS hinsichtlich einer Teilbarkeit der zuzuführenden Dosis nur mit großen Schwierigkeiten bzw. überhaupt nicht teilbar. Bei Tabletten oder Folien wird dagegen eine Teilbarkeit zwecks Anpassung der Dosierung an die Patientenerfordernisse durch Bruch-Einkerbungen oder bei Folien durch Anbringung von Schwächungslinien pro­ blemlos erreicht. Dagegen ist eine Teilung eines TTS bei­ spielsweise durch Zerschneiden entlang einer Kennzeich­ nungslinie äußerst problematisch. Denn eine solche Tel­ lung führt zu uneinheitlichen Produkten bzw. zu Teilsy­ stemen, die besonders im Hinblick auf ihre Haftklebefä­ higkeit und Kontaktfähigkeit zur Haut fragwürdig sind. Es ist einleuchtend, daß ein beispielsweise halbkreisförmi­ ges flächiges Gebilde an den Ecken des Halbkreises Haft­ probleme aufweisen wird, die zur unerwünschten Ablösung führen können. Dies ist von größtem Nachteil, weil eine vorgesehene Abgaberate an Wirkstoff durch die Haut einen über einen vorbestimmten Zeitraum sicheren haftklebenden Kontakt zur Haut erfordert. Ein TTS in Form eines auf der Haut applizierten Laminats ist bei einem bewegten Körper infolge der Dehnung und Biegung der Haut hinsichtlich der zu vermeidenden Ablösung äußerst gefährdet. Eine solche Gefährdung kann nur durch Verzicht auf Teilung eines TTS durch Zerschneiden vermieden werden.

Ausgehend von diesen Erfahrungen liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein TTS und ein Verfahren zu seiner Ap­ plikation anzugeben, das ohne Zerschneiden eine Anpassung der Dosierung an bestimmte Patientenerfordernisse erlaubt und bei einem einheitlichen Produkt zu einem exakt vor­ herbestimmbaren Teilsystem führt, welches im Hinblick auf seine Kontaktfähigkeit zur Haut unproblematisch und zu­ verlässig ist.

Eine von Fall zu Fall auf den Therapiebedarf eines Pati­ enten zugeschnittene exakte Dosierung bei der Applikation eines TTS und damit eine Lösung der vorgenannten Aufgabe wird auf einfache Weise und insbesondere ohne Verschlech­ terung der mechanischen Eigenschaften eines TTS nach der Erfindung dadurch erzielt, daß die aktive Schicht der Ma­ trix zum Zeitpunkt der Applikation in einem Teilbereich ihrer der Haut zugewandten Wirkstoffabgabefläche mit ei­ ner für Wirkstoff undurchlässigen Sperrschicht abgedeckt ist.

Dadurch wird erreicht, daß ein Wirkstoffflux in die Haut aus dem mit der Sperrschicht abgedeckten Flächenbereich unterbunden wird.

Die Sperrschicht kann aus filmbildenden Polymeren wie Hy­ droxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Po­ lyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Co­ polymerisat 60 : 40, Ethylcellulose, Acryl- u. Methacryl­ säureester-Copolymerisaten mit Trimethylammonium­ methylacrylat, Copolymerisaten von Dimethylamino­ methacrylsäure und neutralen Methacrylsäureestern, Schel­ lack, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellu­ losephthalat, Polymerisaten von Methacrylsäure und Methacrylsäureestern, Acrylsäureethylester-Methacryl­ säuremethylester-Copolymerisat 70 : 30, Methacryl­ säure-Acrylsäuremethylester-Copolymerisat 50 : 50, Gelati­ ne, Polyvinylacetat, Methacrylat, Acrylatdispersionen, Polyether-Polyamid-Block-Copolymer, Polyethylen­ methylmethacrylat-Block-Copolymer, Polyurethanen, Poly­ ester-Block-Copolymer, Polyisobutylen-Styrol-Styrol-Co­ polymer, Styrol-Butadien-Styrol-Isopren-Copolymer, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, Polyamid, Nitrocellulose, sowie dem Fachmann bekannten weiteren Lack- bzw. Film­ bildnern bestehen. Der Zusatz von Weichmachern zu diesen Filmbildnern ergibt sich zwangsläufig entsprechend der geforderten notwendigen Flexibilität des Films.

Diese Sperrschicht kann in Form eines Laminats in der der Haut zugewandten Schicht haftklebend ausgeführt sein, wo­ bei die Haftklebeschicht wahlweise Wirkstoff enthalten kann. Als Bestandteile in diesem Sinne eignen sich alle dem Fachmann bekannten handelsüblichen Kleber, die auch zur Wundversorgung in Form von Verbänden und Pflastern eingesetzt werden, wie z. B. Kleber auf der Basis von Acrylaten, Polyisobutylen, Silikonen etc.

Die Sperrschicht kann jedoch auch zur Hautseite hin nicht selbstklebend ausgerüstet sein, wobei aber die selbstkle­ bende Ausrüstung die Tragsicherheit des TTS zusätzlich erhöht.

Weil die an die Haut abgegebene Menge Wirkstoff aus der selbstklebenden Matrix diffusionskontrolliert und der Kontaktfläche direkt proportional ist, kann eine seitli­ che Diffusion aus dem Matrixbereich, der gegenüber der Haut gesperrt ist, über den Applikationszeitraum vernach­ lässigt werden. Folgendes vereinfachtes Rechenbeispiel mag dies verdeutlichen:
Geht man von einer Beladung eines TTS von 10 mg Wirkstoff aus und nimmt man an, daß über einen Zeitraum von 24 h über eine Fläche von 30 cm² 5 mg freigesetzt werden, so ergibt dies eine Freisetzung von 0,17 mg/cm²/24 h. Bei einer angenommenen Schichtdicke der Matrix von 50 µm und einem Abdeckungsgrad von 50% ergibt sich eine Zylinder­ mantelfläche der Matrix (mögliche Fläche der seitlichen Diffusion) von 0,069 cm², entsprechend einer Freisetzung von 0,011 mg/24 h, entsprechend 0,23%.

Neben diesem zu vernachlässigenden Effekt der seitlichen Diffusion ist zu berücksichtigen, daß die Abdeckung durch die Sperrschicht je nach Schichtstärke im Randbereich ei­ nen "Hohlbereich" schafft, der effektiv die Kontaktfläche zur Haut im Bereich der klebenden "Restmatrixfläche" ver­ kleinert. Geht man hier bei einer Schichtstärke der Sperrschicht von 20 µm von einer Radiusvergrößerung von 100 µm aus, so bedeutet dies effektiv eine Flächenvergrö­ ßerung der Sperrschicht im oben genannten Beispiel (50% Abdeckung) von 0,95%.

Um einen Ausgleich dieser beiden Effekte zu erreichen, ist es daher vorteilhaft, die Schichtdicke der Sperr­ schicht möglichst gering zu halten und die Größe des nicht zu vermeidenden "kontaktfreien Hohlraums" zusätz­ lich dadurch einzuschränken, indem man die der Haut zuge­ wandte Seite der Sperrschicht haftklebend ausstattet.

Das zwecks Einstellung einer definierten Dosis mit einer Sperrschicht vor der Applikation teilweise inaktivierte System zeichnet sich gegenüber bisherigen Systemen da­ durch aus, daß bei der Herstellung nur eine Dosisstärke oder auch 2-3 abgestufte Dosisstärken hergestellt wer­ den, die nachfolgend unmittelbar vor der Applikation durch genormte Sperrschichten, beispielsweise in Form von kreisförmigen Segmenten, bezüglich des Wirkstoffflux wei­ ter abgestuft eingestellt werden können. Beispielsweise könnte ein TTS ohne Sperrschicht bei einem Erwachsenen zur Therapie eines bestimmten Krankheitszustandes verwen­ det werden, während das TTS zum gleichen Zweck bei einem Kind mit erheblich geringerem Körpergewicht für einen entsprechend verringerten Wirkstoffflux vor der Applika­ tion eingerichtet wird.

Bei klinischen Versuchsreihen lassen sich mittels dieser erfinderischen Maßnahmen Dosierversuche exakt und einfach durchführen.

Weitere Einzelheiten, Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachstehenden Erläuterung eines in den Zeichnungen schematisch dargestellten Ausführungsbei­ spieles. Es zeigen:

Fig. 1 in perspektivischer Ansicht ein TTS mit aufge­ brachter Sperrschicht;

Fig. 2 das TTS im Schnitt entlang einer Schnittebene II-II in Schicht 1;

Fig. 3 im Schnitt der Schnittebene II-II in Schicht 1 ein TTS und eine Sperrschicht unmittelbar vor dem Zusammenfü­ gen.

Das in Fig. 1 dargestellte transdermale therapeutische System zur Abgabe von Wirkstoff durch die Haut an einen menschlichen oder tierischen Organismus umfaßt eine den Wirkstoff enthaltende Matrix 5 mit einer der Haut zuge­ wandten haftklebenden, vor ihrer Applikation mit einer ablösbaren Schutzschicht 11 abdeckbaren aktiven Schicht 2 und eine die Matrix 5 nach außen begrenzende, für Wirk­ stoff undurchlässige Deckschicht 1. Diese kann aus dem gleichen Material bestehen wie die ebenfalls für Wirk­ stoff undurchlässige Sperrschicht 3 entsprechend der vor­ hergehenden Aufzählung geeigneter filmbildender Polymere, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon etc. Bei diesen unmittelbar vor der Applikation auf eine dazu auserwählte Stelle der mensch­ lichen Haut vorgesehenen TTS ist die aktive Schicht 2 der Matrix 5 zum Zeitpunkt der Applikation in einem Teilbe­ reich 6 ihrer der Haut zugewandten Wirkstoffabgabefläche mit einer für Wirkstoff undurchlässigen Sperrschicht 3 abgedeckt, so daß ein Wirkstoffflux in die Haut aus dem Matrixbereich 6 unterbunden wird.

Wie Fig. 1 weiter erkennen läßt, ist die Sperrschicht 3 zur Hautseite hin mit einer Klebschicht 4 ausgerüstet. Obwohl sich durch die selbstklebende Ausrüstung der Sperrschicht 3 zur Hautseite hin mit einer Klebschicht 4 ein hinsichtlich des Tragekomforts und der sicheren Haf­ tung auf der Haut optimales Pflaster ergibt, soll eine Darreichungsform ebenfalls unter den Schutzumfang der Er­ findung fallen, bei welcher die Sperrschicht 3 zur Haut­ seite hin nicht selbstklebend ausgerüstet ist.

Fig. 2 zeigt das Schnittbild eines erfindungsgemäßen Pflasters bzw. TTS mit einem Aufbau entsprechend demjeni­ gen der Fig. 1. Darin bedeuten die Ziffer 1 eine für Wirkstoff undurchlässige Deckschicht der Matrix 5, deren aktive Schicht 2 in einem mittleren Teilbereich 6 durch eine Sperrschicht 3 mit hautseitiger Klebschicht 4 vor der Applikation abgedeckt ist, so daß ein Wirkstoffflux in die Haut aus diesem Teilbereich 6 unterbunden ist. Unter Hinweis auf die vorstehenden Ausführungen bezüglich der seitlichen Diffusion 9 sowie in einem im Randbereich der Sperrschicht 3 sich ergebenden Hohlbereich 8 mit den entsprechenden Berechnungsbeispielen kann davon ausgegan­ gen werden, daß der Einfluß dieser beiden Defekte ver­ nachlässigbar gering ist und daher die an die Haut abge­ gebene Menge Wirkstoff aus der selbstklebenden Matrix dem Verhältnis der Kreisfläche der Matrix 5 zur Kreisfläche der Sperrschicht 3 entspricht. Effektiv beträgt dann der Wirkstoffflux aus der kreisringförmigen Restfläche des Randbereiches 7 multipliziert mit dem Freisetzungsgrad von x mg/cm²/24 h.

Dabei kann die Sperrschicht 3 eine Schichtdicke zwischen 1 µm und 40 µm besitzen, bevorzugt zwischen 5 µm und 30 µm und besonders bevorzugt zwischen 10 µm und 20 µm. Bei einer bevorzugten Ausgestaltung des TTS ist sowohl die aktive Schicht 2 der Matrix 5 als auch die Sperr­ schicht 3 bevorzugt mit je einer kreisförmigen Fläche ausgebildet und der Durchmesser der Sperrschicht 3 klei­ ner als der Durchmesser der aktiven Schicht 2.

Wie Fig. 3 weiterhin zeigt, ist das erfindungsgemäße Pflaster mit seinen Bestandteilen, nämlich einerseits der Matrix 5 mit ihrer Deckschicht 1 und einer ablösbaren Schutzschicht 11 für die aktive Schicht 2, sowie die Sperrschicht 3 in Ausrüstung durch die Klebschicht 4, die zunächst mit einer ablösbaren Schutzschicht 10 abgedeckt ist, beispielsweise gemeinsam in einer Verpackung lose zuzuordnen. Das Pflaster kann damit in einer Verpackung von der Sperrschicht getrennt bevorratet werden.

Bei einem Verfahren zur Applikation eines TTS auf der Haut zur dosierbaren Abgabe von Wirkstoff durch die Haut an einen Organismus, umfassend eine den Wirkstoff enthal­ tende Matrix 5 mit einer auf der Haut haftklebenden, vor der Applikation mit einer ablösbaren Schutzschicht 11 ab­ gedeckten aktiven Schicht 2 und eine die Matrix 5 nach außen abdeckende, für Wirkstoff undurchlässige Abdeck­ schicht 1 wird so vorgegangen, daß zunächst von der Ma­ trix 5 die Schutzschicht 11 abgelöst wird, so daß die haftklebende aktive Schicht 2 freigelegt wird, auf die dann entsprechend den strichpunktierten Pfeilen die Sperrschicht 3 aufgelegt und durch sanften Druck haftkle­ bend befestigt wird, wonach von deren Klebschicht 4 die Schutzschicht 10 entsprechend dem Pfeil 12 abgezogen wird. Nunmehr ist das erfindungsgemäß ausgebildete TTS bereit zum Aufkleben auf eine vorgesehene Hautstelle ei­ nes Patienten. Dabei ist dann die aktive Schicht 2 der Matrix 5 nach Maßgabe einer vorher bestimmbaren Begren­ zung ihrer pro Zeiteinheit und Wirkfläche sich einstel­ lende Wirkstoffabgaberate (mg/cm²/24 h) in einem Teilbe­ reich ihrer Wirkfläche durch die für Wirkstoff undurch­ lässige Sperrschicht 3 inaktiviert.

Claims (10)

1. Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Abgabe von Wirkstoff durch die Haut an einen menschlichen oder tierischen Organismus, umfassend eine den Wirkstoff ent­ haltende Matrix (5) mit einer der Haut zugewandten haft­ klebenden, vor ihrer Applikation mit einer ablösbaren Schutzschicht (11) abdeckbaren aktiven Schicht (2) und eine die Matrix (5) nach außen begrenzende, für Wirkstoff undurchlässige Deckschicht (1), dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Schicht (2) der Matrix (5) zum Zeitpunkt der Applikation in einem Teilbereich (6) ihrer der Haut zugewandten Wirkstoffabgabefläche mit einer für Wirkstoff undurchlässigen Sperrschicht (3) abgedeckt ist.

2. TTS nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Sperrschicht (3) zur Hautseite hin mit einer Kleb­ schicht (4) ausgerüstet ist, die ihrerseits Wirkstoff enthalten kann.

3. TTS nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Sperrschicht (3) zur Hautseite hin nicht selbstklebend ausgerüstet ist.

4. TTS nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Sperrschicht (3) eine Schichtdicke zwischen 1 µm und 40 µm besitzt.

5. TTS nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Sperrschicht (3) eine Schichtdicke zwischen 5 µm und 30 µm besitzt.

6. TTS nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Sperrschicht (3) eine Schichtdicke zwischen 10 µm und 20 µm besitzt.

7. TTS nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sowohl die aktive Schicht (2) der Matrix (5) als auch die Sperrschicht (3) bevorzugt mit 3e einer kreisförmigen Fläche ausgebildet sind, und daß der Durchmesser der Sperrschicht (3) kleiner ist als der Durchmesser der aktiven Schicht.

8. TTS nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Sperrschicht (3) ein fo­ lienförmiges Gebilde ist, welches die aktive Schicht (2) der Matrix derart abdeckend angeordnet ist, daß von der aktiven Schicht (2) ein kreisringförmiger Randbereich (7) übrigbleibt.

9. TTS nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch kennzeichnet, daß es in einer Verpackung von der Sperr­ schicht getrennt bevorratet wird.

10. Verfahren zur Applikation eines TTS auf der Haut zur dosierbaren Abgabe von Wirkstoff durch die Haut an einen Organismus, umfassend eine den Wirkstoff enthaltende Ma­ trix (5) mit einer auf der Haut haftklebenden, vor der Applikation mit einer ablösbaren Schutzschicht abgedeck­ ten aktiven Schicht (2) und eine die Matrix (5) nach au­ ßen abdeckende, für Wirkstoff undurchlässige Abdeck­ schicht (1), dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Schicht (2) der Matrix (5) vor ihrer Applikation auf der Haut nach Maßgabe einer vorherbestimmbaren Begrenzung ih­ rer pro Zeiteinheit und Wirkfläche sich einstellenden Wirkstoffabgaberate (mg/cm²/24 h) in einem Teilbereich ihrer Wirkfläche durch Aufbringen einer für Wirkstoff un­ durchlässigen Sperrschicht (3) inaktiviert wird.