KR20010022629A - 피부를 통해 신체로 유효성분을 전달하기 위한 경피 치료 시스템 및 피부에 외용하는 방법 - Google Patents

Abstract

피부를 통하여 인간 또는 동물의 기관내로 유효성분을 배출하기 위한 본 발명의 경피 치료 시스템(TTS)은 피부를 향해 면해 있고 외용전에는 분리가능한 보호층(11)으로 덮혀있을 수도 있는 접착성 활성층(2)을 갖춘 유효성분을 내포한 모체(5) 및 피층(1)을 포함한다. 상기 피층(1)은 유효성분에 대해 불투과성이며 모체(5)와 외부사이에 장벽을 형성한다. 본 발명의 시스템은 외용시에, 유효성분을 배출하고 피부를 향해 면해있는 모체(5)의 활성층(2)표면의 일부-섹션(6)이 장벽층(3)에 의해 덮혀 있으며, 상기 장벽층은 유효성분에 대해 불투과성인 점을 특징으로 한다.

Description

피부를 통해 신체로 유효성분을 전달하기 위한 경피 치료 시스템 및 피부에 외용하는 방법{Transdermal therapy system (TTS) for releasing an active agent into an organism through the skin and method for applying said transdermal therapy system to the skin}

경피 치료 시스템은 약물이 피부의 장벽층을 통해 신체에서 체계적으로 이용될 수 있도록 하는 의약품 형태를 대표한다.

본 발명은 피부를 통해 인간 또는 동물의 신체로 유효성분을 전달하기 위한 경피 치료 시스템(TTS)과 관련이 있으며, TTS는 유효성분을 내포하며 피부에 면해 있고 시스템의 외용전에는 분리가능한 보호층으로 덮혀있을 수도 있는 자가-접착성 활성층을 구비하는 모체(matrix) 및 바깥쪽을 향해 모체와 경계를 이루는 피층을 포함한다.

도 1은 장벽층을 갖춘 TTS의 투시도.

도 2는 층(1)에서 II-II를 따라 절단한 상태의 TTS.

도 3은 층(1)에서 II-II면을 절단한 상호 결합직전의 TTS 및 장벽층.

＜도면의 주요부분에 대한 부호의 설명＞

1: 피층 2: 활성층

3: 장벽층 4: 접착층

5: 모체

소위 말하는 단일 복용량 단위들과 같이 경피 치료 시스템은 배출량(g/㎠/t) 또는 ㎍/㎠/t), 일반적으로는 "약물의 양(g 또는 ㎍)/면적/단위시간"에 의한 시스템의 복용량 농도 측면에서 특징지워진다. 정제 또는 필름과 같은 투약 형태들과는 대조적으로, 주어진 복용량의 가분성의 측면에서 TTS는 분할이 대단히 어렵거나 전혀 분할될 수가 없다. 반면에 정제 또는 필름에 대해서는 환자의 요구에 따라 복용량을 조절할 목적을 위한 가분성은 절흔(切痕) 또는 필름의 경우에는 절취선을 제공함으로써 어려움 없이 달성될 수 있다. 반면에, 예를 들어 식별선을 따른 절단에 의한 TTS의 분할은 상당히 문제가 있다. 그것은 왜냐하면, 그러한 분할은 불균일한 제품에 이르거나 특히 TTS의 자가-접착성 및 피부와의 접촉능력의 측면에서 의심스러운 분할된 시스템에 이르기 때문이다. 예를 들어, 반원의 박판같은 구조는 반원의 모서리에서 접착에 문제가 있음을 드러낼 것이고 이러한 것들은 원치않는 이탈에 이를수도 있다는 것이 명백하다. 이것은 피부를 통한 유효성분의 계획된 전달율이 소정의 기간에 걸친 피부와의 견고한 접착상태를 요구하기 때문에 매우 큰 단점이다. 피부에 외용된 적층 형태의 TTS는 활동중인 신체에 의한 피부의 신장 및 수축의 결과로써의, 회피되어야만 할, 이탈의 측면에서 매우 위태롭다. 그러한 위험은 절단에 의해 TTS를 분할하지 않는 것에 의해서만 회피될 수 있다.

이러한 경험에 기초하여, 본 발명은 TTS 및 절단에 의하지 않고 환자의 특정한 요구에 따른 복용량의 조절을 허용하는 TTS의 외용 방법을 지적하는 목적에 기초를 두고 있으며 균일한 제품의 경우에는 정확하게 예정될 수도 있고 어려움도 수반하지 않으며 피부와의 접촉능력의 측면에서 믿을만한 분할된 시스템에 이르게 된다.

각 증세별로 환자의 치료 요구에 맞춘 TTS의 외용에 있어서 정확한 복용량 및 그에 의한 상기 목적의 성취는, 피부에 면해 있는 TTS의 유효성분-전달 영역의 일부-구역에서 유효성분에 대해 불침투성인 장벽층에 의해 외용시에 모체의 활성층을 덮음으로써, 특히, 본 발명에 따른 TTS의 구조적 속성을 악화시키지 않은채 간단하게 달성된다.

이것은 장벽층에 의해 덮혀진 영역 구역으로부터 피부로의 유효성분의 유동을 방지하는 결과를 낳는다.

장벽층은 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 60:40 공중합체, 에틸셀룰로오스, 트리메틸암모늄메틸 아크릴레이트를 갖춘 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르 공중합체, 디메틸아미노메타크릴산 및 중성 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 셸락, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 중합체, 에틸아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 70:30 중합체, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트 50:50 공중합체, 젤라틴, 폴리비닐 아세테이트, 메타크릴레이트, 아크릴레이트 분산제, 폴리에테르/폴리아미드 블록 공중합체, 폴리에틸렌/메틸 메타크릴레이트 블록 공중합체, 폴리우레탄, 폴리에스테르 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌/스티렌/스티렌 공중합체, 스티렌/부타디엔/스티렌/이소프렌 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리아미드, 니트로셀룰로오스 및 당업자에게 알려진 다른 래커 및 필름 형성요소와 같은 필름-형성 중합체들로 구성될 수도 있다. 이러한 필름 형성요소에 가소제를 추가하는 것은 필름에 요구되는 필수적인 신축성에 따라 불가피한 것으로 드러난다.

이러한 장벽층은 피부에 면한 층에서 적층물 형태로 자가-접착성이 되도록 설계될 수 있으며, 그러한 경우에 자가-접착층은 유효성분을 임의로 내포할 수도 있다. 이러한 목적에 맞는 적당한 성분은 모두 당업자에게 알려진 상업적으로 유용한 접착물이며, 예를 들어 아크릴레이트, 폴리이소부틸렌, 실리콘등에 기초한 접착물과 같은 연고 및 플라스터의 형태로 상처 처리를 위해 역시 채택될 수 있다.

하지만, 장벽층이 피부쪽에 자가-접착되지 않을 수도 있지만, 자가- 접착 마감은 TTS 착용의 견고성을 더욱 증대시킨다.

자가-접착성 모체로부터 피부로 전달된 유효성분의 양이 확산-제어가 되며 접촉 면적과 정비례하기 때문에, 외용기간에 걸쳐 피부에 대향한 장벽을 갖춘 모체구역 외부로의 측면 확산을 무시할 수 있다. 다음의 단순화된 계산예가 이것을 실증할 것이다: TTS에 10 mg의 유효성분이 채워지고 24시간(h)에 걸쳐 30cm²의 면적에 5mg이 배출된다고 가정하면, 이는 결과적으로 0.17mg/cm²/24h의 배출율이 된다. 모체의 층두께가 50㎛(마이크로 미터)이고 덮힌 정도가 50%라고 가정하면, 모체의 결과적인 원통표면적(가능한 측면 확산 면적)은 0.069cm²가 될것이며, 이는 0.011mg/24h의 배출량에 대응되고 배출량의 0.23%에 해당하는 양이다.

이러한 무시할 수 있는 측면 확산의 효과외에도, 장벽층에 의한 덮힘이 가장자리 구역에 층두께에 따른 "공동(空洞) 구역"을 만들어낸다는 사실에 의거하여 계산이 이루어져야 하며, 이러한 것은 접착성의 "잔류 모체 영역"의 범위에서 피부와의 접촉면적을 사실상 감소시킨다. 이 경우 장벽층의 층두께가 20㎛이고 100㎛의 반경확장이 있다고 가정하면, 이것은 상기 예(50% 덮힘)에서 0.95%의 장벽층의 면적확장을 사실상 의미한다.

이 두 효과들의 균형을 달성하기 위해, 장벽층의 층두께를 가능한 작게하고 피부에 면해 있는 장벽층면을 자가-접착성으로 만듦으로써 불가피한 "접촉-면제 공동"의 크기를 추가적으로 제한하는 것이 유리하다.

정해진 복용량을 맞추기 위해 외용전에 장벽층에 의해 부분적으로 비활성인 시스템은 오직 하나의 복용량 농도 또는 그 밖의 2-3 단계의 복용량 농도의 제품들이 생산되던 종래 시스템들과 구별되며, 따라서 예를들어 원형조각 형태의 규격화된 장벽층에 의해 외용직전에 유효성분의 유동량의 측면에서 단계별로 심화되어 조절될 수 있다. 예를 들면, 장벽층이 없는 TTS는 성인의 특정 병리상태의 치료에 사용될 수 있는 반면, 상기의 TTS는 동일한 목적을 위해 상당히 저체중인 아동에게 그에 상응하는 감소된 유효성분의 유동량을 부여하기 위해 외용전에 준비된다.

일련의 임상 실험에서는 이러한 독창적인 계량법에 의해 복용량 시험을 정확하고 수월하게 수행하는 것이 가능하다.

본 발명의 그 이상의 세부 사항, 특징 및 장점들은 도면에서 개략적으로 묘사된 실시예에 대한 후술에서 분명해진다.

피부를 통해 인간 또는 동물의 신체로 유효성분을 전달하기 위한 도 1에 도시된 경피 치료 시스템은 유효성분을 내포하며 피부에 면해 있고 이탈가능한 보호층(11)으로 외용전에 덮혀 있을 수도 있는 자가-접착성의 활성층(2)을 구비한 모체(5) 및 바깥쪽을 향해 모체(5)와 경계를 이루며 유효성분에 대해 불침투성인 피층(1)으로 구성된다. 피층은 유효성분에 대해 똑같이 불침투성인 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈등과 같은 전기 목록상의 적당한 필름-형성 중합체에 상응하는 장벽층(3)과 동일한 물질로 구성될 수 있다. 이러한 목적을 위해 선택된 인체상의 부위에 대한 외용직전에 제공된 상기 TTS의 경우, 모체(5)의 활성층(2)은 외용시에 피부에 면해 있는 유효성분-전달 영역의 일부-구역(6)에서 유효성분에 대해 불침투성인 장벽층(3)에 의해 덮혀서 모체 구역(6)으로부터 피부내로의 유효성분 유동이 방지된다.

도 1에서 좀더 명확해진 바대로, 장벽층(3)에는 피부면상에 대한 접착층(4)이 제공된다. 피부면상에 대한 접착층(4)에 의한 장벽층(3)의 자가-접착 마감은 결국 착용감 및 피부에 대한 견고한 접착의 측면에서 최적인 경고제가 되지만, 본 발명의 사상영역은 장벽층(3)이 피부면상에 대해 자가-접착성이 아닌 투약형태도 포함하는 것으로 역시 해석되어야 한다.

도 2는 도 1에 대응되는 구조를 갖춘 본 발명에 따른 경고제 또는 TTS의 절단 모습을 도시하고 있다. 여기에서, 번호 1은 모체(5)의 피층을 나타내는데, 이 피층은 유효성분에 대해 불침투성이고, 모체(5)의 활성층(2)이 중앙 일부-구역(6)에서 외용전에 피부쪽상에 접착층(4)을 갖춘 장벽층(3)에 의해 덮혀 있어서 이 일부-구역 (6)으로부터 피부내로의 유효성분 유동이 방지된다. 측면 확산(9) 및 결과적으로 장벽층(3)의 가장자리 구역이 되는 공동 구역(8)에 관련된 상기 내용을 대응되는 계산예와 함께 참조하면, 이 두 효과의 영향은 무시할 수 있을 정도로 작고 따라서 자가-접착성의 모체로부터 피부로 전달된 유효성분의 양은 모체(5)의 원면적과 장벽층(3)의 원면적의 비율에 대응함을 가정할 수 있다. 그래서, 가장자리 구역(7)의 원형 고리-형상의 잔류 면적으로부터의 유효성분 유동은 x mg/cm²/24h의 배출도에 의해 유효하게 곱해진다.

이 경우에, 장벽층(3)은 1㎛ 내지 40㎛ 사이의 층두께를 가질수도 있으며, 바람직하게는 5㎛ 내지 30㎛, 그리고 특히 바람직하게는 10㎛ 내지 20㎛의 층두께를 가질 수도 있다. TTS의 실시예에서는, 모체(5)의 활성층(2) 및 장벽층(3) 모두 원형으로 설계되고, 장벽층(3)의 직경은 활성층(2)의 직경보다 작은것이 바람직하다.

도 3은 구성요소, 즉 한 쪽에 피층(1)과 활성층 (2)에 대해 분리가능한 보호층(11)을 갖춘 모체(5) 및 초기에는 분리가능한 보호층(10)으로 덮혀있는 접착층 (4)으로 마감된 장벽층(3)을 본 발명에 따라 갖춘 경고제가, 예를 들어, 한 패키지에 상호 느슨하게 배열될 예정인 것을 더 도시하고 있다.

피부를 통한 신체로의 복용가능한 유효성분의 전달을 위해, 유효성분을 내포하고 피부에 대해 자가-접착성이며 외용전에는 분리가능한 보호층(11)으로 덮혀있는 활성층(2)을 구비한 모체(5) 및 바깥쪽을 향해 모체(5)를 덮고 있으며 유효성분에 대해 불침투성인 피층(1)을 포함하는 TTS를 피부에 외용하는 방법에 있어서, 그 과정은, 첫째, 모체(5)로부터 보호층(11)을 떼어내어 자가-접착성의 활성층(2)을 노출시키는 것이며, 점선 화살표로 도시된 바와 같이 활성층(2)위에 장벽층(3)을 배치하고 가볍게 눌러주면 장벽층(3)이 자가-접착에 의해 고착된다. 그후에, 화살표(12)에 의해 도시된 바와 같이 보호층(10)이 접착층(4)으로 부터 떼어진다. 본 발명에 따라 설계된 TTS는 이제 환자의 피부의 원하는 부위상에 부착할 준비가 되어 있다. 이 경우에, 이제 유효성분에 대해 불침투성인 장벽층(3)에 의해 활성 영역의 일부-구역에서 단위 시간 및 활성 면적당(mg/cm²/24h) 설정된 사전에 확정가능한 유효성분 전달율의 한계에 따라 모체(5)의 활성층(2)이 비활성화된다.

Claims (10)

1. 피부를 통하여 인간 또는 동물의 신체로 유효성분을 전달하기 위한 경피 치료 시스템(TTS)에 있어서,

   유효성분을 내포하며 피부에 면해 있고 외용전에는 분리가능한 보호층(11)에 의해 덮혀있는 자가-접착성의 활성층(2)을 구비한 모체(5) 및,

   바깥쪽을 향해 모체(5)과 경계를 이루며 유효성분에 대해 불침투성인 피층(1)을 포함하되,

   모체(5)의 활성층(2)은 외용시에 피부를 면하고 있는 유효성분-전달 영역의 일부-구역(6)에서 유효성분에 대해 불침투성인 장벽층(3)으로 덮혀있는 것을 특징으로 하는 경피 치료 시스템(TTS).
2. 제 1 항에 있어서,

   장벽층(3)은 그 자체로 유효성분을 스스로 내포할 수도 있는 접착층(4)이 피부쪽상에 제공되는 것을 특징으로 하는 TTS.
3. 제 1 항에 있어서,

   장벽층(3)은 피부쪽상에 자가-접착 마감을 구비하지 않는 것을 특징으로 하는 TTS.
4. 제 1 항 내지 3 항에 있어서,

   장벽층(3)은 1㎛ 내지 40㎛ 사이의 층두께를 갖는 TTS.
5. 제 1 항 내지 3 항에 있어서,

   장벽층(3)은 5㎛ 내지 30㎛ 사이의 층두께를 갖는 TTS.
6. 제 1 항 내지 3 항에 있어서,

   장벽층(3)은 10㎛ 내지 20㎛ 사이의 층두께를 갖는 TTS.
7. 제 1 항 내지 6항 중 어느 한 항 이상의 항에 있어서,

   모체(5)의 활성층(2) 및 장벽층(3) 모두 가급적 각각 원형으로 설계되고 장벽층(3)의 직경이 활성층(2)의 직경보다 작은것을 특징으로 하는 TTS.
8. 제 1 항 내지 7항 중 어느 한 항 이상의 항에 있어서,

   장벽층(3)은 활성층(2)의 원형 고리-형상의 가장자리 구역(7)이 남도록 모체의 활성층(2)을 덮기 위해 배열된 박판같은 구조인 것을 특징으로 하는 TTS.
9. 상기 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,

   장벽층(3)과 분리되어 한 패키지에 보관되는 것을 특징으로 하는 TTS.
10. 피부를 통한 신체로의 복용가능한 유효성분의 전달을 위해, 유효성분을 내포하며 피부에 대해 자가-접착성이고 외용전에는 분리가능한 보호층으로 덮혀있는 활성층을 구비한 모체(5) 및 바깥쪽을 향해 모체(5)를 덮고 있으며 유효성분에 대해 불침투성인 피층(1)을 포함하는 TTS를 피부에 외용하는 방법에 있어서,

    유효성분에 대해 불침투성인 장벽층(3)의 외용에 의해 활성 영역의 일부구역에서 단위 시간 및 활성 면적당(mg/cm²/24h) 설정된 사전에 확정가능한 유효성분 전달율의 한계에 따라 피부에 대한 외용전에 모체(5)의 활성층(2)이 비활성화되는 것을 특징으로 하는 방법.