PT88962B - Aparelho aperfeicoado de libertacao transdermica de medicamentos - Google Patents

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Description

Estã invenção diz respeito à libertação transdérmica de medicamentos ou de outros agentes biologicamente activos e, particularmente, a novos métodos e composições para proporcionar sistemas estáveis sob condições de armazenagem. E, ainda mais particularmente, esta diz respeito a novos métodos e composições para retardar a acção de libertação de medicamentos por sistemas transdérmicos.
PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADAS
Este pedido está relacionado com o pedido de patente co-pendente e co-assinado nq, de Série 07/022.031, depositado a 05 de Março de 1987, entituladjo Moisture Activation of Transdermal Drug Delivery System (Activação da Humidade do Sistema de Libertação Transdérmica de Medicamentos), o qual por sua vez é uma continuação do pedido de patente N® Série 06/874.263, depositado a 13 de Junho de 1986, com o mesmo título, e com o pedido de patente co-pendente e co-assinado, certificado jurídico N® 1543, entitulado Improved Transdermal Drug Delivery Device , (Aparelho Aperfeiçoado de Libertação Transdérmica de Medicamentos).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A via transdérmica de libertação parentérica de medicamentos proporciona muitas vantagens e sistemas transdérmicos para libertar uma grande variedade . de medicamentos ou outros agentes benéficos estão descritos, por exemplo, nas Pat. Americanas Nss. 3.598.1 22; 3-.598. 1 2 3; 4.286.592; 4.3 1 4.557; 4.379 . 4 5 4; e 4.568.343, todas aqui incorporadas como referência.
Nestes aparelhos, um medicamento ou outro agente activo é liberto, por difusão, a partir dum reservatório, através da superfície do aparelho libertadora do agente, para o ambiente biológico, no qual o aparelho, é aplicado. Tais aparelhos têm um bom funcionamento na administração de muitos agentes mas não são indicados para a administração dum agente cujo regime de dosagem requer que a acção do efeito terapêutico seja retardada durante um período significativo de tempo, após a aplicação do aparelho no local de libertação. Isto é devido à concentração do agente terapêutico na superfície, através da qual o agente é liberto, aquando da aplicação, e que está tipicamente no ponto ou acima da saturação e é capaz do libertar numa velocidade que pode elevar grandemente os níveis de sangue terapêutico. Nalguns casos, a velocidade inicial de libertação é excessivamente elevada e um método para reduzir esta erupção inicial da libertação do agente está descrito na Pat. Americana N2.3.923.939, por Baker et al. Mesmo nesta patente, a superfície libertadora do agente do sistema difusível, contém efectivamente agente e a libertação inicia-se de imediato pela forma acima descrita.
São conhecidos aparelhos não-difusíveis, os quais não apresentam imediatamente medicamentos para o ambiente biológico, quando instalado, tais como aparelhos que contêm matéria em microcápsulas quebráveis, ou bombas de absorção de fluidos tal como o descrito na Pàt. Americana Nç.4.655.766 de Theeuwes et al. Contudo, os aparelhos de libertação difusível conhecidos no ramo não possuem esta capacidade.
Os aparelhos desta invenção são particularmente úteis ao proporcionarem uma acção retardada, pré-determinada do efeito terapêutico durante um qualquer período de tempo desejado, após a sua aplicação na pele. Assim, um aparelho podia ser removido e simultaneamente aplicado um outro, em que o intervalo desejado de ausência de medicamento é obtido.
Uma das vantagens de uma forma de dosagem de libertação contínua, tal como um aparelho de libertação transdérmica de medicamentos, é uma maior e melhor condescendência do paciente que é alcançada pela remoção dum aparelho simultânea à aplicação doutro. Esta vantagem perde-se quando a remoção e a aplicação ocorrem em períodos diferentes de tempo ou em que se deseje a acção de um efeito terapêutico numa altura inconveniente como por exemplo, pouco antes do acordar. Não é possível, usando a aplicação e a remoção simultâneas de aparelhos de libertação difusível conhecidos no ramo, retardar substancialmente a acção de libertação transdérmica de medicamentos desde o momento de aplicação, tal como por exemplo ao deitar, até pouco antes de acordar.
Adicionalmente, um problema comum encontrado com base nos sistemas existentes no ramo é: como se há-de lidar com agentes ácidos instáveis especialmente aqueles que tendem a deteriorar o adesivo e outros componentes do sistema. Portanto, há uma necessidade contínua dum sistema terapêutico transdérmico que proporcione a estabilidade do adesivo e de todos os componentes durante a armazenagem.
SUMARIO DA INVENÇÃO
Um objecto desta invenção é fornecer um aparelho de libertação difusível de medicamento que proporcione uma acção retardada de administração dos medicamentos.
Um outro objecto desta invenção é fornecer um aparelho de libertação difusível do medicamento, o qual não liberta uma grande quantidade inicial da mesma, e é, por isso, menos susceptivel de causar -irritação.
Um outro objecto desta invenção é estabilizar um medicamento activo armazenando-o num sistema terapêutico transdérmico, na
- 3 forma adequada para armazenagem.
Mais um objecto desta invenção é fornecer um aparelho de libertação difusível em que o adesivo e outros componentes são protegidos da degradação utilizando um medicamento, o qual na sua primeira forma é adequado para a armazenagem, sendo a dita forma mais compatível com os componentes do sistema após sofrerem uma exposição prolongada.
Um outro objecto desta invenção é proporcionar a manutenção da potência do medicamento e a eficácia do aparelho durante prolongados períodos de armazenagem, através do qual o aparelho está inactivo enquanto armazenado, e activo quando aplicado na pele..
Ainda outro objecto desta invenção é fornecer um aparelho de libertação difusível, o qual liberta continuamente medicamento num ambiente biológico após um período de não libertação do medicamento.
Estes e outros objectos, características e vantagens têm sido demonstrados pela presente invenção na qual um aparelho médico de libertação controlada, para a administração de pelo nv=nos um agente terapêutico num ambiente biológico e segundo um padrão de velocidade de libertação pré-determinado, é constituído, em combinação por: dispositivo de reservatório contendo um agente terapêutico que numa primeira forma é adequado para armazenagem e numa segunda forma é apropriado para a absorção através da pele ou mucosa, por reacção com uma solução formada conjuntamente por un agente activante e pela humidade dispendida pelo corpo, tendo o dispositivo de reservatório uma superfície, substancialmente impermeável ao agente terapêutico na sua primeira forma e permeável ao agente terapêutico na sua segunda forma, através da qual a segunda forma absorvível pela pele do agente terapêutico é libertada para o ambiente biológico; e dispositivo activante contendo um agente activante em que o dito agente activante num primeiro estado é anidro e num segundo estado está em solução com a humidade fornecida pelo corpo; por meio do qual o agente terapêutico é alterado da sua primeira para a sua segunda forma pelo dispositivo activante no seu segundo estado e por meio do qual a passagem pela difusão, do agente terapêutico para o ambiente biológico é impedida até que o agente mude de formas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Os desenhos, que não estão à escala mas são apenas apresentados 'para ilustrar as várias modalidades da invenção, e nos quais os numerais de referência iguais designam partes iguais, são os seguintes:
Figuras 1, 2 e 3 são vistas de cortes transversais e esquemáticos 'de modalidades do sistema de libertação transdérmica de medicamentos desta invenção, onde o medicamento numa forma adequada de armazenagem e o agente activante no seu primeiro estado estão em reservatórios separados;
Figuras 4, 5 e 6 são vistas de cortes transversais e esquemáticos de modalidades do sistema de libêrtação transdérmica de medicamentos desta invenção, onde o medicamento, numa forma adequada de armazenagem, e o agente activante, no seu primeiro estado, estão no mesmo reservatório;
Figura 7 é uma vista de corte transversal e esquemático duma modalidade do sistema de libertação transdérmica de medicamentos, desta invenção, onde o estado está em micro-cápsulas.
agente activante no seu segundo
Figuras 8 e 9 sao vistas de cortes transversais e esquemáticos de modalidades do sistema de libertação transdérmica de medicamentos, desta invenção, onde o medicamento no seu primeiro estado está num meio não aquoso;
Figuras 10 e 11 são gráficos ilustrando a velocidade de libertação de nicotina pelos sistemas de libertação transdermica de medicamentos, de acordo com esta invenção.
DESCRIÇÃO DA MODALIDADE PREFERIDA
Agentes terapêuticos apropriados para a administração transdérmica existem em várias formas, algumas das quais são mais adequadas para a armazenagem e, algumas das quais são mais apropriadas para a administração através da pele ou mucosa. Por exemplo, um agente terapêutico pode existir numa forma base livre, numa forma ácida livre, numa forma salgada, numa forma de éster, num complexo não-covalente ou num complexo iónico, como por exemplo, podem existir 'agentes como os fosfatos ou glicinatos, como pares de ião.
Muitos agentes terapêuticos tais como fluorouraci1, barbitol, furosemida , albuterol, apormorfina, benzocaína, ácido acetilosalicílico, escopolamina, clonidina, fenilpropanolamina, clorofeniramina, pilocarpina e efedrina por exemplo, são extremamente instáveis na forma salgada, tais como o sódio, cálcio e sais de catião de magnésio, e a hidrobromida, hidrocloreto, maleato, nitrato e sais de sulfato de aniónio. Contudo, estes agentes só podem ser rapidamente absorvíveis através da pele, numa das seguintes formas: quer na forma base livre, quer na forma ácida livre ou na forma de éster, por exemplo. Por isso, no passado, os aparelhos de libertação transdérmica, armazenando o agente na forma adequada para absorção' através da pele, podiam ter uma vida de armazenagem indesejavelmente curta. De igual modo, aqueles que armazenando o agente numa forma conveniente de armazenagem, podiam ter uma velocidade de libertação do agente indesejavelmente baixa através da pele.
De acordo com esta invenção, um aparelho de libertação do agente terapêutico é fornecido de maneira tal que o agente terapêutico é convertido da forma adequada de armazenagem para a forma de libertação adequada ou absovível, depois do aparelho ser co- 6 locado no seu ambiente de utilização, em contacto coma pele °u mucosa, pois o seu ambiente de utilização resulta da humidade a entrar no aparelho.
Além de estabilizar um outro composto activo (medicamento), doutra forma, armazenando-o, dentro do sistema numa forma estável e adequada para armazenagem, por exemplo na sua forma salgada, esta invenção tem também a vantagem de proteger o adesivo e outros componentes do sistema de quâisquer reacções contrárias que costumam ocorrer após uma exposição prolongada ao medicamento activo, como seria o caso sob condições de armazenagem.
Mais uma vantagem desta invenção, do sistema de libertação transdérmica de medicamentos é a libertação retardada de medicamentos e o controlo do excesso da erupção inicial do
medicamento. Deste modo, concebeu- -se um dispositivo, para uma
acção retardada . , o qual permite um período de ausência do
medicamento no plasma, durante uma aplicação contínua do
sistema de libertação transdérmica de medicamento.
Com referência às figuras, os aparelhos mostrados representam, somente para ilustração aparelhos de libertação transdérmica porque estas são as modalidades preferidas desta invenção. Contudo deve-se reconhecer que esta invenção é aplicável em geral a aparelhos de libertação, e em certas aplicações não transdérmicas certos canpcnentes cano o adesivo e camadas protectoras podem ser omitidos. De acordo com esta invenção um aparelho de libertação transdérmica pode incluir um membro protector impermeável, um reservatório do agente terapêutico contendo o agente terapêutico, numa primeira forma adequada à armazenagem- a qual é subsequentemente convertida numa segunda forma libertável, a qual é apropriada para a absorpção através da pel-e ou mucosa, e um dispositivo activante anidro que contém um agente activante ácido ou um agente activante base, o qual forma uma solução juntamente com a humidade dispendida pelo corpo e converte o medicamento da sua primeira forma adequada à armazenagem para a segunda forma libertável.
Crê-se que esta invenção é útil juntamente com a t
libertação de medicamentos incluídas no âmbito geral dos normalmente libertos através das superfícies e membranas corporais incluindo a pele e a mucosa. As expressões medicamento e agente terapêutico são aqui alternativamente usadas e espera-se que sejam interpretadas no seu mais lato sentido, e, como qualquer substância terapeuticamente activa, a qual é libertada num organismo vivo para produzir um efeito desejado e normalmente benéfico. Em geral, isto compreende agentes terapêuticos em todas as áreas terapêuticas principais incluindo, mas não limitados às descritas nas Patentes Americanas N^s 3-598.122; 3-598.123; 4.286.592; 4.314.557; 4.379.^54; e 4.568.343; as quais estão aqui todas incorporadas como referência. '
Esta invenção tem particular utilidade juntamente com a libertação de todos os medicamentos simpatomiméticos (bronco-dilatadores) incluindo mas não limitados à terbutalina , salbutamol e efedrina. De acordo com esta invenção, estes medicamentos estão colocados num sistema, numa armazenagem adequada, de preferência na forma salgada, tal como, respectivamente, o sulfato de terbutalina, o sulfato de salbutamol e o hidrocloreto de efedrina. Adicionalmente, esta invenção é útil na libertação de alcaloides ergóticos tais como ergonovina e ergotamina, presentes na forma de armazenagem apropriada como um sal tais como o mesilato de ergonovina e o tartarato de ergotamina. Ambas, as simpatorniméticas e as alcaloides ergóticas nas suas formas activas, têm tendência a serem instáveis e por isso esta invenção é particularmente adequada desde que use uma forma adequada de armazenagem do medicamento tal como um sal, proporcionando assim um sistema estável.
Esta invenção também tem utilidade juntamente com a libertação do medicamento como benzotropina, nicotina e secoverina. Estes medicamentos na sua forma activa, tendem a degradar os componentes do sistema, inclusivé o adesivo quando submetidos a uma exposição prolongada tal como acontece sob condições de armazenagem. Contudo, as formas adequadas de armazenagem, em particular as · formas salgadas destes medicamentos, não afectam negativamente os componentes do sistema. Por isso, o mesilato de benzotropina, o tartarato de nicotina e o hidrócloreto de secoverina podem ser colocados no sistema desta invenção, para proporcionarem a libertação dos seus medicamentos respectivos.
Como já se afirmou acima, esta invenção também elimina a erupção inicial do medicamento. Isto é particularmente benéfico na libertação de medicamentos, que, administrados em grandes doses, têm tendência para irritar a pele. Estes medicamentos incluem a benzotropina, a ' secoverina e nicotina, como já se referiu, juntamente com bloqueadores-Beta como o propanolol e o timolól. As formas adequadas de armazenagem dos dois últimos medicamentos são respectivamente: as formas salgadas de hidrocloreto de propanolol e a de hidrocloreto de timolol.
Um aparelho de libertação difusível, no seu sentido mais lato, compreende pelo menos um dispositivo de reservatório do qual pelo menos um agente terapêutico ou medicamento passa por difusão, para a superfície do aparelho libertadora do agente, e daí, para o ambiente biológico, no qual é aplicado.
Na modalidade preferida desta invenção, um agente terapêutico é administrado transdérmicamente na pele ou mucosa, sendo o dito agente armazenado no aparelho de libertação difusível, numa primeira forma adequada para armazenagem, daqui em diante referida como a forma adequada dè armazenagem. De preferência é usada ,uma forma salgada dum medicamento ácido ou base. Exemplos típicos incluem, sem qualquer limitação, sal de nicotina, sal de secoverina e sal de benzotropina. 0 agente terapêutico é convertido, durante a libertação a partir do seu reservatório, para uma segunda forma, a qual é apropriada para absorpção através da pele ou mucosa, por reacção com o agente acti vante, o qual está em solução com a humidade fornecida pelo corpo e sendo a dita segunda forma, daqui em diante, referida como a forma libertável. Enquanto que o agente terapêutico na sua forma libertável é capaz de penetrar as camadas do sistema e por fim, a própria pele, o mesmo não se verifica com a forma adequada de armazenagem do agente terapêutico. A incapacidade do agente terapêutico , na sua primeira forma, para penetrar o sistema e a pele, assegura que o agente terapêutico *
permanecerá dentro do reservatório, até que se pretenda a aceção de libertação, nessa altura, um dispositivo activante converte o agente terapêutico na sua forma libertável. Tipicamente a segunda ou forma libertável do agente terapêutico é uma forma base livre ou uma forma ácida livre.
Para que seja prevenida uma reacção prematura, o agente terapêutico e o agente activante são mantidos num ambiente anidro, antes da sua utilização. Dentro destes limites, a estrutura específica do aparelho de administração não põe em causa esta invenção. 0 agente terapêutico e o agente activante podem estar dispersos numa matriz anídrica, . seja como um sólido, gel ou liquido não aquoso, ou misturados com veículos anidros adequados activadores da permeabilidade e semelhantes como são conhecidos no ramo. E preferível que os aparelhos estejam na forma duma placa adesiva ou semelhantes, mas também podem estar na forma adequada para aplicação na pele ou mucosa tal como um unguento, gel ou matriz anidros, por exemplo. Se se desejar também se pode usar um dispositivo para controlar a velocidade de libertação, como é conhecido no ramo.
Caso se deseje, o sistema de libertação, desta invenção, pode ser usado para proporcionar uma libertação retardada de mais de um medicamento. Se os medicamentos a serem libertados têm a mesma forma adequada de armazenagem, como por exemplo, quer como sais dum medicamento base quer como sais dum medicamento ácido, ambos esses medicamentos permanecem dentro do reservatório até ao momento em que se deseje a acção da libertação, nessa altura são convertidos na sua forma libertável pelo dispositivo activante. Em virtude destas formas libertáveis serem adequadas para absorção' através da pele, os medicamentos são simultaneamente libertados.
Esta invenção também pode ser usada para proporcionar um sistema, onde um primeiro medicamento é continuamente liberta10 3 do, começando a dita libertação imediatamente após a colocação do sistema na pele, e um segundo medicamento é libertado após *
um atraso pré-determinado. Isto pode-se conseguir utilizando-se um primeiro medicamento, o qual é um medicamento neutro ou que se pode formar sem sal,· tal como a hidrocortisona, capaz de penetrar as camadas do sistema. 0 segundo medicamento está na forma adequada de armazenagem, por exemplo, a forma salgada de um medicamento ácido ou base, e que naquela forma não pode penetrar as camadas do sistema. A humidade da pele activa o dispositivo activante, o qual converte o segundo medicamento da sua forma adequada de armazenagem na sua forma libertável. Este processo de conversão cria o atraso entre a aplicação do sistema e a acção da libertação do segundo medicamento.
Em alternativa, esta invenção pode proporcionar um sistema que libertará um primeiro medicamento e subsequentemente ufn segundo medicamento, e a libertação do primeiro medicamento acaba quando começa a libertação do segundo medicamento. 0 primeiro medicamento pode ser a forma livre dum medicamento ácido, e a segunda, a forma salgada dum medicamento base. Alternativamente, o primeiro medicamento pode ser a forma livre dum medicamento base e a segunda, a forma salgada dum medicamento ácido. Em qualquer dos casos, o sistema é permeável à passagem de medicamento na sua forma livre e substancialmente impermeável à passagem de medicamento na sua forma salgada. Quando o sistema é colocado sobre a pele, a libertação da forma livre do medicamento começa. Entretanto, a humidade dispendida pelo corpo difunde-se para o 'interior do dispositivo activante, convertendo o agente activante para o seu segundo estado e o agente activante, agora em solução, migra para dentro do reservatório de medicamento, convertendo a forma salgada do segundo medicamento na sua forma livre e da mesma maneira, convertendo a forma livre do primeiro medicamento qa sua forma salgada. Assim, a libertação do segundo medicamento, agora na sua forma livre começa e visto que o primeiro medicamento está agora na sua forma salgada e por isso impermeável, a sua libertação termina.
Esta invenção pode porporcionar a libertação retardada, numa variedade de modalidades, as quais são mais bem descritas segundo as figuras. As figuras 1, 2 e 3 ilustram modalidades de invenção, que têm o dispositivo de reservatório separado do dispositivo activante. A mais simples destas é mostrada na Fig. 1. 0 sistema 10 é compreendido pelo dispositivo de reservatório de medicamento, 12, e pelo dispositivo activante de medicamento, 14. ,0 sistema está também fornecido com uma camada protectora impermeável, 16, e um adesivo de contacto farmaceuticamente alinhado aceitável, 18, e um revestimento de libertação removível, 20, o qual é removido antes da aplicação na pele. As várias camadas estão' laminadas ou juntas de outro modo numa faixa segundo um tamanho e uma forma pré-determinados, como é conhecido no ramo.
reservatório do medicamento, 12, está na forma de uma matriz ou veículo tendó uma forma adequada de armazenagem do medicamento a ser liberto dispersa por toda a sua extensão. Os componentes do sistema -são substancialmente impermeáveis à passagem da forma adequada de armazenagem do medicamento, mas permeáveis à segunda forma do medicamento, a qual é apropriada para a absorção através da pele ou mucosa.
dispositivo activante, 14, é uma camada constituída por um agente activante anidro, o qual pode ser quer um ácido ou uma base, disperso numa matriz ou veículo. Ácidos apropriados incluem, sem limites, ácido cítrico, ácido succínico, ácido oxálico, anidrido succínico, ácido fetálico, anidrido fetálico, bisulfato de sódio e ácido salicílico. De igual modo, bases apropriadas incluem, sem qualquer limitação NapCO^, NaHCO^, K^CO^, KHCO3, Na po Na HPO,,, oxalato de sódio, succinato de sódio, salicilato de sódio, citrato de sódio, salicilato de sódio e todos os outros sais de ácidos orgânicos.
Quando 0 sistema 10 é colocado inicialmente na pele do paciente, a forma adequada de armazenagem do medicamento, impermeável à pele ou ao sistema, no reservatório, 12, é retirado do dispositivo activante, 14, e o reservatório, 12, está substanGialmente liberto do agente activante. De igual modo, o dispositi vo activante, 14, está substancialmente liberto de medicamento, quer da forma adequada de armazenagem como da libertável. Isto deve-se ao facto de que num ambiente anidro, tal como é o caso em condições de armazenagem, o medicamento, na sua primeira forma, no reservatório, 12, e o agente activante no dispositivo activante, 14, estão na maior parte, não-reactivos.
De acordo com uma modalidade preferida desta invenção, o dispositivo activante, 14, é activado pela humidade, a qual é rapidamente dispendida do local de administração, como por exemplo, a superfície cutânea, particularmente nas regiões obstruídas. Em alternativa, o dispositivo, 14, pode ser humidificado pela imerção num recipiente contendo líquido, imediatamente antes da aplicação. Em funcionamento esta humidade da superfície da pele ou doutra fonte migra para dentro do sistema, 10, tipicamente por osmose ou difusão, passando através da camada adesiva, 18, e depois para o dispositivo activante, 14, onde se mistura com o ácido ou base aí contido. 0 ácido ou base forma uma solução acídica ou básica e migra para dentro da camada de medicamento salgado, reagindo com o medicamento salgado para o converter na sua forma livre, a qual passa então livremente através das camadas, 14 e 18 e depois através da pele.
As superfícies libertadoras de medicamento de certas modalidades da invenção são caracterizadas por serem substancialmente livres de medicamento na altura em que são aplicadas no corpo. A expressão substancialmente livre de medicamento como é aqui usada significa quer livre de medicamento, quer, contendo uma quantidade de medicamento insuficiente para criar efeitos desagradáveis na pele, (por exemplo: irritação), ou insuficiente para estabelecer e manter velocidades de libertação de medicamento terapeuticamente eficazes quando da aplicação ao local da libertação. Deste modo, a camada adesiva, 18, está substancialmente livre de medicamento.
A Fig. 2 ilustra outra modalidade da invenção, onde o sistema laminado, 22, é fornecido com uma membrana controladora da velocidade, 24, colocada entre o reservatório do medicamento, 12, e o dispositivo activante, 14, A membrana, 24, controla a velocidade à qual o agente activante se difunde do dispositivo, 14, para o reservatório, 12. Portanto, também se controla, indirectamente, a velocidade à qual a forma adequada de arvnazehagetn do medicamento é convertida, e, subse.q.uentemente, liberta.
A membrana, 24, é fabricada dum material tal que a torne substancialmente impermeável à passagem da primeira forma do medicamento e ao conteúdo da camada, 12, e substancialmente permeável à passagem do agente activante em solução com a água ou outro fluído biológico, e também permeável ao medicamento na sua segunda forma. Esta membrana de controlo de velocidade pode ser fabricada de materiais permeáveis, semipermeáveis ou micro-po rosos, os quais são conhecidos no ramo para controlar a taxa de entrada e saída dos agentes e/ou fluídos dos aparelhos de libertação. E preferível que o fluxo in vitro do agente em solução, através da membrana, 24, seja menor do que a velocidade (por cm’ ) em que o dito agente entra em solução. Contudo, esta invenção também prevê o uso duma membrana contendo um fluxo in vitro maior ou igual à taxa em que o agente entra em solução.
A Fig. 3 ilustra uma modalidade similar à da Fig. 2 em construção. 0 sistema laminado, 26, também tem uma membrana de controlo da velocidade, 28. Contudo, no sistema, 26, a membrana, 28, está interposta entre o dispositivo activante, 14, e o adesivo, 18. Nesta modalidade a membrana, 28, controla a velocidade à qual a humidade entra no sistema, e portanto a velocidade à qual o dispositivo activante, 14, fica hidratado.
A membrana, 28, é fabricada dum meterial tal, que a torne substancialmente impermeável à passagem do agente activante e de outros canponentes do dispositivo activante, 14, e substancialmente permeável à passagem do medicamento na sua segunda forma. E preferível que a membrana seja dum material tal que o fluxo in vi tro da humidade através da membrana, 28, seja inferior ao ' fluxo in vitro da humidade através da pele.
As Figs. 4, 5 e 6 ilustram modalidades da invenção, em que o reservatório do medicamento e o dispositivo activante estão combinados, isto é, há um reservatório único contendo conjuntamen-
te o agente medicamento acti vante. na sua forma apropri ada de armazenagem e o «
Na Fig. 4, o sistema, 30, é constituído por um reserva-
tório, 32, e por uma membrana de controlo de velocidade, 34.
A membrana, 34, controla a velocidade à qual a humidade entra no reservatório, 32. 0 reservatório é formado pela mistura seca do medicamento na sua primeira forma e um agente activante, sem qualquer veículo transportador ou veículo não aquoso. A primeira forma do medicamento não é' capaz de penetrar a membrana, 34, até que a humidade seja dispendida da pele ou de outra fonte. Quando a humidade é dispendida, ela passa através da membrana, 34, e entra no reservatório, 32, onde o agente activante se torna hidratado e converte a primeira forma do medicamento na sua segunda forma, a qual, então, pode passar através da membrana, 34, e do adesivo, 18. 0 membro protector, 16, em vez de ser plano, forma um envelope ou bolsa no qual o reservatório, 32, é seguro. Esta configuração é especialmente apropriada para ser usada quando o reservatório, 32, não se segura a si mesmo.
A Fig. 5 ilustra um sistema laminado, contendo um reservatório único, 38, onde o medicamento, na sua primeira forma, e o agente activante estão dispersos através de toda a matriz ou veículo. Na Fig.
6, o sistema laminado,
40, tem uma membrana de controlo da velocidade, 34, colocada entre o reservatório do medicamento/agente, 38, e do adesivo,
18.
As modalidades das Figs. 1 a 6 baseiam-se na humidade externa para activar o sistema, por meio do qual a humidade da pele forma uma solução aquosa juntamente com o agente activante que pode então converter o medicamento da sua primeira forma, ade15 quada de armazenagem, para a sua segunda forma, libertável. A
Fig. 7 proporciona um sistema onde o agente activante numa solução aquosa está efectivamente colocado dentro do sistema, 42,
deste modo humidade. evitando-se a necessidade duma fonte externa de
0 sistema, 42, é constituído por um reservatório do
agente, 44, onde uma solução aquosa do agente activante está sob
a forma de micro-cápsulas de cera. Estas micro-cápsulas, 46, podem ser quebradas e a solução libertada após aplicação de pressão ou podem ser derretidas e a solução libertada após aplicação de calor. Então a solução activante migra através da membrana micro-porosa, 48, e entra no reservatório de medicamento, 12, onde o medicamento na sua primeira forma é convertido na sua segunda forma absorvível, a qual é então libertada para a pele.
A membrana micro-porosa, 48, pode ser formada por polímeros tais como por exemplo polipropileno, politetrafluoretileno, policarbonatos, cloreto de polivinil, acetato de celulose, nitrato de celulose e poliacrilonitrilo.
As modalidades das Figs. 8 e 9 ilustram a colocação da forma adequada de armazenagem de medicamento num meio não aquoso se comparado a uma matriz polimérica. Os materiais adequados para o meio não aquoso incluem, sem qualquer limitação, óleos minerais, óleo de silicone e petrolatum.
A Fig. 8 mostra o sistema, 50, tendo o medicamento/meio não-aquoso no reservatório, 52. 0 sistema, 54, da Fig. 9, além de conter o mesmo reservatório, contém uma membrana micro-porosa, 48, interposta entre o reservatório, 52, e o reservatório do agente activante, 14.
A Fig. 10 é uma representação gráfica do perfil teórico da taxa de libertação por tempo para o sistema ilustrado na Fig. 3. 0 sistema, 26, seria colocado sobre a pele no tempo zero. Do tempo zero até ao tempo T, a humidade da pele difundir-se-à, através da membrana de controlo da velocidade, 28, para dentro da camada activante, 14, e o ácido ou base em solução migrariam para o interior da camada do medicamento, 12, para o converter da sua primeira forma para a sua segunda forma absorvível, a qual subsequentemente se difundirá através das camadas para atingir a superfície da pele. Pouco depois do tempo T, o medicamento começará a ser efectivamente libertado para
dentro do fluxo sanguíneo. Isto está indicado pela subida, na curva, na Fig. 10.
tempo de dilacção (tempo zero até ao tempo t) depende de ambas, a migração de água através da membrana de controlo da velocidade, 28, e da camada activante, 14.
Os vários materiais apropriados para o fabrico das várias camadas estão descritos nas patentes já mencionadas. A matriz polímera do reservatório de medicamento, 12, o reservatório do agente activante, 14, e o reservatório combinado, 38, são anidros e os materiais adequados incluem, sem qualquer limitação, borrachas sintéticas e naturais ou outros materiais poliméricos, óleo mineral condensado ou geleia de petróleo. De acordo com esta invenção o sistema preferido é fabricado dum co-polímero de etileno/viniloacetato (EVA), do tipo descrito na Pat. Americana N® 4.144.317 > de preferência daqueles cujo teor de viniloacetato é da ordem dos 18 a 60 por cento em peso. Obtiveram-se resultados particularmente bons, usando-se um co-polímero EVA de cerca de 40 por cento em peso de vini loacetat-o (40 W% VA) . De preferência o medicamento e/ou agente é disperso através da matriz numa concentração em excesso de saturação, sendo o volume do excesso uma função da vida útil pretendida do sistema.
Além do medicamento e/ou agente, a matriz pode também conter outros materiais tais ccmo corantes, pigmentos, cargas inertes, activadores de permeabilidade, excipientes e componentes convencionais de produtos farmacêuticos ou sistemas
- 17 terapêuticos transdérmicos, como são conhecidos no ramo. As matrizes que contêm o medicamento e/ou agente activante também podem conter um sal tal como o NaCl, o qual facilita a acção da libertação do·medicamento pela humidade retirada osmóticamente da pele.
Uma superfície da face do reservatório do medicamento suporta um membro protector, 16. 0 objectivo áeste protector é o de evitar a passagem do medicamento através da superfície do reservatório distante da camada adesiva. Um propósito auxiliar do protector é fornecer um suporte ao sistema, quando necessário.
A camada protectora pode ser flexível ou inflexível e os materiais adequados incluem, sem qualquer limitação, celofane, acetato de celulose, etilocelulose, co-polímeros de viniloacetato-vinilocloreto plastificados, terefetalato de polietileno, nylon, polietileno, polipropileno, fibras poliéster metalizado, cloreto de polivinilideno , protectores fibrosos flexíveis revestidos, tais como papel, goma e folha de alumínio. Tais protectores podem estar na forma de fibras pré-moldados ou tecidos, os quais são ligados ao reservatório pelo calor ou por adesivos e podem ser revestidos para o reservatório. Descrevem-se outros numerosos materiais apropriados na Pat. Americana N®.4.661 . 105, aqui incorporada como referência.
A composição e a espessura da camada adesiva, 18, são tais que a camada, 18, não constitui uma barreira de penetração significativa para a passagem do medicamento. A camada adesiva, 18, pode também conter uma quantidade pré-determinada da forma de medicamento absorvível pela pele, a qual serve para saturar a pele, onde se deseje obter efeitos terapêuticos mais rápidos. Os compostos de silicone sao geralmente usados como adesivos, apesar de serem conhecidos numerosos materiais que possuem a resistência necessária e que são compatíveis com a pele. Pode-se utilizar uma camada de adesivo sobreposta ou outro dispositivo para manter o aparelho sobre a pele, em vez de, ou, em combinação com a lâmina adesiva, 18. Os materiais adesivos apropriados são referidos na patente anteriormente mencionada.
Em funcionamento, o revestimento, 20, é removido e o sistema é colocado em contacto directo com a pele. 0 revestimento libertável é feito de materiais que são substancialmente impermeáveis ao medicamento e a quaisquer outros componentes das camadas. Os mesmos materiais que são utilizados para formar a camada protectora podem ser usados para fazer o revestimento desde que eles sejam libertáveis tal como fabricados por silicone.
As patentes acima mencionadas descrevem uma grande variedade de materiais que podem ser usados para fabricar as várias camadas dos sistemas de libertação transdérmica, de acordo com esta invenção.
Portanto, esta invenção 'prevê o uso de materiais para além daqueles aqui especificamente descritos, incluindo aqueles que se possam posteriormente tornar conhecidos no ramo, e que sejam capazes de desempenhar as funções necessárias.
EXEMPLO I
Uma amostra de teste foi concebida para libertar nicotina, de acordo com esta invenção. A nicotina que é administrada transdermicamente, para facilitar a desabituação do tabaco, é especialmente apropriada para ilustrar esta invenção. A nicotina na sua forma activa tende a degradar os adesivos, especialmente aqueles que são baseados em silicone.
Também, a nicotina libertada repentinamente pode irritar a pele. Portanto, o uso desta invenção para libertar nicotina, proporciona um sistema com um tempo de vida de armazenamento melhorado, armazenando a nicotina na sua forma salgada, e proporciona ainda a eliminação da erupção inicial de medicamento armazenando a nicotina numa forma que não é rápidamente absorvida através da membrana mucosa e da pele intacta.
reservatório do medicamento era uma matriz polimérica composta por 60% de tartarato de nicotina e 40% de veículo EVA 40, e tinha cerca de 16,51 cm (6,5mils) de espessura. A camada activante tinha uma espessura de cerca de 8,89 cm (3,5 mils) e era uma matriz polimérica composta por 60% de Na^CO^ e 40% de veículo EVA 40. 0 carbonato de sódio proporciona uma solução aquosa fortemente alcalina. Assim, nesta modalidade particular, a camada activante era uma base.
A velocidade de libertação foi medida a 35SC usando-se uma membrana Hytrelw (Du Pont) de 3,81 cm (1,5 mils), a qual simula a difusão de água através da pele humana. 0 perfil da velocidade de libertação está ilustrado na Fig. 10.
Antes da aplicação à membrana de Hytreí^ a camada activante é anidra e, portanto inerte e é substancialmente impermeável à passagem de medicamento e está assim substancialmente liberta de medicamentos: quer nicotina ccmo tartarato de nicotina. Quando o (R) sistema é colocado em contacto com a membrana de Hytrel , a humidade migra através da membrana e para dentro da camada activante, a qual se torna então hidratada e activa.
A humidade entrando na matriz polimérica de EVA reage com o sólido NagCOj para formar . a solução básica. Assim, o agente activante sofre uma mudança de estado, de um primeiro estado anidro e inerte para um segundo estado hidratado e activo, onde o agente activante está em solução.
Então a solução básica difunde-se através da matriz activante e para dentro do reservatório de medicamento, onde reage com o sólido tartarato de nicotina para o converter na sua forma livre, nicotina. Então o agente de nicotina passa livremente através da camada activante e depois através da membrana de Hytrel. A camada activante no seu estado seco é impermeável à passagem do tartarato de nicotina mas, no seu estado hidratado, é permeável à passagem da nicotina.
EXEMPLO II
De acordo com esta invenção foi concebido um sistema,
o qual está ilustrado na Fig.'· 7. 0 protector foi Medpar** padrão, e o sistema tinha a forma adequada de armazenamento do medicamento e o agente activante base misturados no mesmo reservatório. 0 reservatório ’ do medicamento era composto por 42% de tartarato de nicotina; 18% Na2CC>3 e 40% de veículo EVA 40. 0 sistema tinha
uma membrana controladora de velocidade P.V.A. com cerca de
3,81 cm (1,5 mils) de espessura e tinha uma camada adesiva
de silicone.
A velocidade de nicotina libertada 'por este sistema a
352C num meio de libertação aquoso, está presente no seguinte
quadro: QUADRO I
Tempo/Horas Taxa Média de Libertação, μg/cm2/hr
2 72,64
4 29,55
6 45,84
8 52,60
13 112,51
Como se evidencia pelos dados apresentados este sistema proporciona a desejada acção prolongada na qual a taxa de libertação de medicamento durante as primeiras 8 horas é mínima e aumenta gradualmente até alcançar um nível significativo às 13 horas.
EXEMPLO III
Uma amostra de teste foi concebida para libertar nicotina. 0 reservatório de medicamento era uma matriz polimérica composta por 40% de tartarato de nicotina, 50% de veículo EVA 40, e 10% de NaCl, e tinha uma espessura com cerca de 20,32 cm (8 mils). A camada activante tinha cerca de 8,89 cm (3,5 mils), e era uma matriz polimérica· composta por 60% de NaoC0n e 40% de veículo EVA 40 έ o
A taxa de libertação foi medida utilizando uma membrana
ÍRJ
Hytrel de 3,81 cm (1,5 mils), e está graficamente ilustrada na
Fig. 11Tendo sendo assim descrita, no geral, a invenção do requerente, e descritos pormenorizadamente os seus sistemas preferidos, será facilmente evidente que podem ser feitas várias modificações nesta invenção, por peritos no ramo, sem que se afastem do âmbito desta invenção que está apenas limitada pelas reivindicações que se seguem.

Claims (12)

1- Um aparelho médico de libertação controlada, para a libertação de, pelo menos, um agente terapêutico segundo um padrão pré-determ/ nado de velocidade de libertação para um ambiente biológico, cara/ terizado pelo facto de compreender, em combinação:
- um dispositivo de reservatório contendo um agente terapê/ tico o qual, numa primeira forma é adequado para armazenagem, e numa segunda forma é adequado para a absorção da pele ou mucosa, e tendo o dito dispositivo de reservatório uma superfície substancia/ mente impermeável ao dito agente terapêutico, na dita primeira forma, e permeável ao dito agente terapêutico na dita segunda forma, e através do qual a segunda forma do dito agente terapêutico é libertada para o ambiente biológico; e
- um dispositivo de activação contendo um agente activante no qual o dito agente activante num primeiro estado é anidro, e num segundo estado este hidratado e em solução;
- por meio do qual o agente terapêutico é alterado da sua primeira forma para a sua segunda forma, pelo dispositivo activante no seu segundo estado, e por meio do qual se impede a passagem do agente terapêutico para o ambiente biológico, por difusão, até ao momento em que o agente terapêutico altera a forma.
2- Aparelho, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto do dito dispositivo, activante ser humidificado por líquidos cutâneos, e por meio do qual o dito agente activante é aj_ terado do dito primeiro estado para o dito segundo estado.
3- Aparelho, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto do dito dispositivo de reservatório ser uma matriz contendo um agente terapêutico disperso ao longo da mesma, sendo este dito dispositivo substancia 1 mente liberto de agente activante, e sendo o dito dispositivo activante uma matriz contendo um agente activante disperso ao longo da mesma, estando o dito dispositivo substancialmente liberto do agente terapêutico.
4- Aparelho, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracteriza^ do pelo facto de compreender, a 1ém disso:
- um dispositivo de controle da velocidade para controlar a velocidade à qual o dito dispositivo activante se torna hidratado, quando colocado no seu ambiente de utilização.
5- Aparelho, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracteriza do pelo facto de compreender, além disso:
- um dispositivo de controle da velo.cidade, para controlar a velocidade à qual o dito agente, no seu segundo estado, se difun de para o interior do dito dispositivo de reservatório.
6- Aparelho, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracteriza do pelo facto do dito dispositivo de reservatório e do dito dispositivo activante compreenderem um reservatório simples onde estão contidos um agente terapêutico e um agente activante, numa mistura seca.
7- Aparelho, conforme reivindicado na re i v i nd i cação 1, caracteriz^ do pelo facto do dito dispositivo de reservatório e do dito dispositivo activante compreenderem um reservatório simples onde estão contidos um agente terapêutico e um agente activante, dispersos ao longo de toda a matriz.
8- Aparelho, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracteriz_a do pelo facto do dito dispositivo de reservatório compreender um agente terapêutico num meio não aquoso, estando o dito dispositivo substancialmente liberto de agente activante, e sendo o dito dispo sítivo activante uma matriz possuindo um agente activante disperso ao longo da mesma, estando o dito dispositivo substancia 1 mente liberto de agente terapêutico.
9- Aparelho, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracteriz_a do pelo facto do dito dispositivo de reservatório compreender um primeiro e um segundo agentes terapêuticos, os quais são simultâneamente 1i bertos.
10- Aparelho, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto do dito primeiro agente terapêutico ser um medica- 24 mento não salgado, e do dito segundo agente terapêutico, numa pr_i_ meira forma, ser uma forma salgada dum medicamento, e sendo a libertação do segundo agente terapêutico retardada, até que ocorra uma alteração de estado.
11- Aparelho, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterj zado pelo facto do dito dispositivo de reservatório compreender um primeiro e um segundo agentes terapêuticos, onde a libertação do segundo agente terapêutico só começa quando a libertação do primej_ ro agente terapêutico cessa.
12- Aparelho, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracteN zado pelo facto do dito agente terapêutico ser seleccionado a pa_r tir do grupo que consiste em: fluoroacil, barbitol, furosemida, a_[ buterol, apomorfina, benzocaina, ácido acet i 1 os a 1 i c ί 1 i co , escopol_a mina, clonidina, fenί1propano1amina , c1orofeniramina, pilocarpina, terbutalina, salbutamol, efedrina, ergonovina, ergotamina, benzotropina, nicotina, secoverina, propanolol e timolol.
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