PT96059B - Sistema de camada unica para a administracao de um medicamento por via transdermica - Google Patents

Description

ANTECEDENTES DO INVENTO

Este pedido de patente é uma continuação em parte do pedido de patente dos E.U.A. No. de Série 425 766, apresentado em 4 de Dezembro de 1989, com a epígrafe Novo Sistema de Camada Única para Administração de um Medicamento por Via Transdérmica, agora abandonado.

presente invento diz respeito a um emplastro para a administração transdérmica, por via percutânea, de medicamentos. Em particular, o presente invento é útil para a administração do medicamento albuterol, um agonista &₂ adrenérgico, o qual é útil, entre outras coisas, no tratamento da asma, em virtude da sua acção indutora de broncodilatação.

A eficácia da administração por via percutânea e de modo contínuo de um dado medicamento é função da concentração do medicamento no sangue requerida para a obtenção do efeito desejado, do grau de permeabilidade cutânea no que se refere a esse medicamento e do valor da área da superfície cutânea disponível para a administração do medicamento.

A área da superfície cutânea que estã disponível para administração do medicamento, apesar de teoricamente ilimitada, estã, por motivos de ordem prática, tipicamente compreendida 2 2 entre cerca de 5 cm e cerca de 100 cm . Estando a area da superfície da pele disponível obrigatoriamente compreendida entre estes limites, o problema restringe-se à seguinte questão: se a quantidade de medicamento que atravessa essa área da superfície da pele disponível é suficiente para que seja efectuada a terapia desejada. No caso afirmativo, então pode não ser difícil administrar o medicamento por via percutânea. Contudo, no caso de a permeabilidade cutânea inerente ao medicamento ser demasiado

X \ · -elevada ou demasiado baixa, de modo a que a quantidade de medicamento que atravessa essa área da superfície cutânea seja, respectivamente, demasiado grande ou demasiado pequena, a taxa de administração por via percutânea do medicamento deverá ser controlada ou a permeabilidade cutânea deverá ser aumentada, consoante o caso particular em questão, de modo a tornar eficaz a administração por via percutânea.

O presente invento diz respeito a um sistema de distribuição de droga em que a administração percutânea do componente activosdo medicamento é intensificada pela presença de um intensificador de difusão.

Os medicamentos sistemicamente activos são convencionalmente administrados quer por via oral quer mediante injecção, sendo o objectivo primeiro de cada um dos modos de administração a obtenção de um determinado nível desejado de medicamento no sangue e a sua manutenção em circulação durente um determinado intervalo de tempo.

Contudo, estes métodos convencionais de administração de medicamentos a pacientes, da técnica precedente, apresentam determinadas desvantagens que resultam na incapacidade de alcançar este objectivo.

Por exemplo, a via oral de administração de medicamentos é inadequada por diversos motivos, apesar de o medicamento ser administrado, ao paciente, a intervalos periódicos em conformidade com um horário bem definido.

A taxa de absorção do medicamento através do tracto gastrointestinal é afectada não só pelo conteúdo no tracto gastrointestinal como pelo tempo decorrido enquanto o medicamento ·\ se desloca através do intestino delgado. ^; Consequentemente, variáveis tais como o momento em que a administração é efectuada (antes ou depois das refeições) e o tipo e quantidade de alimentos ingeridos (por exemplo, teor lipídico elevado ou reduzido), ou ainda a questão da administração do medicamento, ter lugar antes ou depois do movimento intestinal, afectam a taxa de absorção do medicamento que tem lugar no intestino delgado.

Além disso, o tempo de passagem do medicamento através do intestino delgado é afectado pela taxa de contracção peristáltica, o que aumenta a incerteza.

Também a velocidade de circulação do sangue no intestino delgado e o facto de muitos medicamentos administrados por esta via serem desactivados pelo ácido gástrico e pelas enzimas digestivas do tracto gastrointestinal ou pelo fígado onde o medicamento pode ser metabolizado para dar origem a um produto inactivo.

Todos estes factores tornam difícil a obtenção de uma desejável variação temporal da concentração do medicamento no sangue.

A forma de dosagem de albuterol mais largamente utilizada, um comprimido para administração oral, de libertação instantânea (LA), é administrado a um paciente de 6 em 6 horas. Um comprimido de albuterol de libertação controlada (LC) é administrado a um paciente de 12 em 12 horas.

Uma desvantagem significativa associada com a administração oral de albuterol é o facto de o albuterol administrado por via oral sofrer metabolismo de primeiro passo extenso, provavelmente no tracto gastrointestinal, tendo como resultado o facto de a biodisponibilidade da formulação dè medicamento ser reduzida de uma biodisponibilidade potencial de 100 por cento até um valor tão baixo como 10 por cento.

resultado mais inevitável de uma administração, por via oral, de medicamentos através do tracto gastrointestinal consiste na rápida elevação do nível de medicamento na circulação, atingindo um pico de nível, nos instantes imediatamente após a administração, seguida de um declínio na concentração no sangue e zonas corporais. Assim, um gráfico da quantidade de medicamento em circulação versus tempo após a administração de diversos comprimidos do medicamento por dia terá a aparência de uma série de picos que podem ultrapassar o limiar de toxicidade do medicamento e de vales que podem ficar abaixo do ponto crítico requerido para a obtenção do efeito farmacológico ou terapêutico desejado da droga, em vez de uma linha recta horizontal indicando uma concentração em estado estável (C ) do medicamento em circulaee çao.

A administração de medicamentos mediante injecção também pode apresentar algumas desvantagens. Por exemplo, terá de ser mantida uma rigorosa assépcia a fim de evitar infecções do sangue, do sistema vascular ou do coração. A administração do medicamento por uma má técnica de injecção intravenosa pode degenerar em injecção perivascular não pretendida. O resultado típico da injecção do medicamento no sangue é uma súbita elevação da concentração do medicamento no sangue seguida de um declínio incontrolável na concentração do medicamento. Além disso, a administração de medicamentos mediante injecção é inconveniente e dolorosa.

Outras formas de dosagem utilizadas na administração sistémica de medicamentos, tais como supositórios rectais ou drageias sublinguais, também dão origem a níveis não uniformes de agente terapêutico em circulação. Estas formas de dosagem requerem uma grande cooperação do paciente, sendo a sua aceitação, por parte do paciente, reduzida. Consequentemente, o cumprimento de um regime medicamentoso prescrito não é rigoroso, o que constitui uma das causas mais frequentes de ineficácia de uma terapia medicamentosa.

Com o objectivo de evitar as questões precedentemente descritas, desenvolveu-se um novo método de administração de medicamentos em que os medicamentos sistemicamente activos são administrados através da pele ou mucosa do paciente. Deste modo se diminuem ou se eliminam, por meio deste sistema de administração de medicamentos, as incertezas associadas â administração através do tracto gastrointestinal e as inconveniências da administração mediante injecção. A facilidade de aplicação, e a simplicidade de remoção, de tal sistema de administração de medicamentos produz um efeito psicológico desejável no paciente. Isto significa melhor cooperação do paciente, o que resulta numa terapia mias eficaz. Em virtude de nunca ter lugar a entrada no corpo de uma elevada concentração de medicamento, são assim ultrapassados os problemas associados à entrada pulsionada (variando os níveis de medicamento na circulação do paciente, dependendo da duração da administração de medicamento.

Apesar das vantagens apresentadas pela administração sistémica de medicamentos activos por via percutânea, muitos dos dispositivos concebidos para este fim pela técnica precedente apresentam problemas. Muitos desses dispositivos não proporcionam uma administração contínua de medicamento ao paciente ou não apresentam uma taxa de fornecimento constante. Além disso, muitos desses dispositivos são irritantes para a pele ou mucosa do paciente e/ou têm uma aplicabilidade limitada, restrita a um

X grupo relativamente reduzido de medicamentos terapêuticos. Frequentemente têm de ser concebidos novos sistemas de aplicação de medicamentos que são simplesmente incompatíveis com os sistemas de aplicação precedentes.

A libertação de um medicamento a partir de uma preparação tópica pode ser materialmente afectada pelo veículo no qual estã aplicado. A formulação geral de um agente tópico assegurará que ele exerce a sua máxima actividade, enquanto que uma formulação incorrecta do agente pode reduzir a sua actividade, ou mesmo tornar essencialmente ineficaz um medicamento potente.

A exigência primária para a terapia com medicamentos tópicos é que um medicamento incorporado num veículo atinja a superfície da pele a uma taxa adequada e em quantidades suficientes. Os medicamentos drogas podem em seguida penetrar na camada calosa externa da pele.

A penetração dos medicamentos através da pele depende da libertação do medicamento a partir do dispositivo de administração tópico e do transporte do medicamento através da barreira da pele. Na maior parte dos casos o passo que limita a taxa é o transporte através da pele. Contudo, as variações da formulação podem afectar ambos os passos.

O tranporte das substâncias medicamento através da pele é afectada por uma variedade de factores. Para a difusão ocorrer, o medicamento tem de estar em solução. Deste modo, a solubilidade do medicamento nos fluidos nas e em redor das células epidérmicas é de grande significado.

A polaridade das moléculas de medicamento têm também de ser consideradas. Quando hidratado, o estrato córneo contem aproximadamente 75% de água, 20% de proteína e 5% de lípido. Durante a hidratação, a água acumula-se perto da superfície exterior dos filamentos de proteína. Pensa-se que as moléculas polares passam através desta camada aquosa, emquanto que as moléculas não polares provavelmente dissolvem-se nos, e entre os, filamentos de proteína.

O coeficiente de partição óleo-água é também importante. Se uma substância é mais solúvel no estrato córneo do que no veículo no qual está dissolvida, então a transferênci para o primeiro será favorecida. Estudos in vitro e in vivo suportam o postulado de que a libertação de um medicamento será facilitada através da utilização de veículos tendo uma baixa afinidade para o penetrante. Deste modo, na formulação, é necessário cuidado para assegurar que os benefícios da solubilidade do medicamento em relação à penetração da pele não sejam reduzidos pela utilização de excipientes que possuem uma afinidade demasiado elevada para o medicamento.

Um outro factor que tem mostrado influenciar a eficácia do medicamento, e que pode ser manipulado pelo formulador, é o nível de hidratação do estrato córneo. A hidratação resulta da água que se difunde a partir das camadas epidérmicas subjacentes ou a partir da transpiração que se acumula sob um veículo oclusivo. Em geral, o aumento do conteúdo em humidade de estrato córneo aumenta a taxa de passagem de todas as substâncias que penetram na pele.

Os investigadores que trabalham nesta técnica conduziram estudos sobre os efeitos dos veículos que contêm as substâncias que afectam materialmente a penetração na pele. Foi registada uma gama de agentes como tendo acção aceleradora, em particular propileno-glicol, agentes tensio-activos, dimetilsulfóxido, e dimetilacetamida. Estas substâncias, contudo, apresentam certos inconvenientes, incluindo a potencial irritação da pele. A sua utilização tem sido limitada até à data.

B. Idson, Cosmetics and Toiletries 95, 59 (1980), concluiu que os factores que afectam a penetração dos medicamentos na pele e, consequentemente, na maior parte dos casos a eficácia, são complexos. O veículo que proporciona condições ideais relativamente a um medicamento pode mostrar-se não satisfatório relativamente a outro.

O presente invento tem como objectivo a ultrapassagem dos problemas precedentes associados, em geral, a uma administração contínua de um medicamento a um paciente, e com uma taxa de libertação constante do medicamento, e revelou funcionar particularmente bem em relação a agonistas adrenérgicos e especialmente bem em relação ao albuterol, um agonista B₂ adrenérgico selectivo.

Um outro objecto do presente invento consiste num dispositivo para a administração de albuterol a um paciente que seja um dispositivo de confiança e fácil aplicabilidade e que administre o medicamento ao paciente de forma contínua e em quantidades controladas através da pele ou mucosa intactas.

Um outro objecto do presente invento consiste na reduzida ou ausente irritação dérmica ou da mucosa causada pelo referido dispositivo de administração de medicamento ao paciente.

Um outro objecto do presente invento consiste num dispositivo de administração de medicamento especialmente útil e aceitável no que diz respeito a pacientes pediátricos e geriátricos.

Um outro objecto do presente invento consiste num dispositivo de administração de medicamento unitário, não lamelar, em camada única.

Ainda um outro objecto do presente invento consiste num dispositivo de administração de medicamento que proporciona uma dosagem contínua do medicamento ao paciente no decurso de um período de 24 horas.

Os emplastros para administração trandérmica de medicamentos do presente invento proporcionam geralmente uma administração contínua de medicamento ao paciente. Para além disso, estes emplastros causam em geral pouca ou nenhuma irritação dérmica ou da mucosa ao paciente. Ambas estas qualidades são vantagens significativas dos emplastros do prente invento em comparação com muitos dos sistemas de administração transdérmica de medicamentos conhecidos nesta técnica. Muitos dos dispositivos da técnica anterior destinados a libertar medicamentos sistemicamente activos não conseguem proporcionar uma administração contínua do medicamento ao paciente, e/ou não proporcionam uma taxa de libertação contínua do medicamento ao paciente. Mesmo se um emplastro transdérmico for administrar um medicamento particular apropriadamente através da pele ou da mucosa de um paciente, o emplastro não será uma forma de administração desejável para o medicamento se o emplastro for irritante para a pele ou mucosa do paciente.

Antes da invenção dos emplastros de albuterol transdérmicos descritos nesta Memória Descritiva, os investigadores que trabalham neste campo foram incapazes de administrar albuterol, com sucesso, a um paciente por meio de um emplastro transdérmico.

Os emplastros trandérmicos de albuterol de acordo com o presente invento é caracterizado, para além dos benifícios ja anteriormente descritos, por uma biodisponibilidade de 100% na pele, uma boa margem de segurança em pacientes pediátricos ou geriátricos, facilidade de administração.

O albuterol administrado transdermicamente através de um emplastro de acordo com o presente invento será útil na terapia propriamente dita da asma em vez de apenas na sua profilaxia. É também util quer em grupos etários pediátricos quer em populações geriátricas, que ambas requerem a administração de regimes que não sejam dependentes da responsabilidade ou memória do paciente para cumprir com adiministrações do medicamento em várias dosagens diárias, como sucede frequentemente com os comprimidos ou cápsulas convencionais de albuterol. A terapia mediante administração transdérmica de albuterol será útil após o tratamento de um ataque agudo de asma como forma de evitar o exacerbamento de um tal ataque. Clinicamente, será também útil quer como substituto da terapia intravenosa quer como um avanço em relação à terapia por via oral.

Além de ser conveniente, a terapia mediante administração transdérmica de albuterol tem uma significativa margem de segurança. Significativamente, uma terapia continuada, por exemplo mediante formulações, administráveis por via oral, de libertação controlada, poderá ser interrompida se o nível médio do medicamento no plasma sanguíneo for demasiado elevado. Uma vez estabilizado, no paciente, um reduzido nível de medicamento no plasma sanguíneo, o emplastro para a administração transdérmica de albuterol poderá ser benéfico para manter níveis plasmáticos consistentes de desejável valor reduzido.

Além disso, o albuterol pode ser utilizado transdermicamente como agente tocolítico (obstétrico). Em 10% das gravidezes observa-se um trabalho de parto prematuro. Habitualmente, são utilizados agentes beta-miméticos para os casos de trabalho de parto prematuro. 0 albuterol é frequentemente utilizado nos casos de trabalho de parto prematuro, estando o nível de albuterol no plasma necessário para uma relaxação uterina compreendido entre 8 e 33 nanogramas de medicamento por mililitro. Estes níveis estão incluídos na gama de valores de albuterol administrado por meio dos emplastros de albuterol transdérmicos do presente invento.

Os emplastros de albuterol de acordo com o presente invento apresentam também, sobre a via intravenosa de administração de medicamentos, a vantagem potencial de segurança e a vantagem adicional, sobre a via oral, de uma dosagem mais homogénea do medicamento em comparação com a via oral de administração de medicamentos, no decurso do período sensível e crítico do trabalho de parto. Esta utilização de um emplastro de albuterol de acordo com o presente invento pode ser concomitante com um repouso acamado, com agentes administráveis por via intravenosa ou oral, ou pode constituir a terapia principal como substituição da administração por via intravenosa de agentes β-miméticos.

Além disso, um emplastro para a administração transdérmica de albuterol de acordo com o presente invento pode ser útil na terapia de emergência da urticãria (e erupções semelhantes).

A utilidade do albuterol como agente broncodilatador não se limita ao tratamento da asma. 0 albuterol pode ser igualmente utilizado como agente broncodilatador no tratamento da bronquite, obstrução pulmonar crónica e outras doenças caracterizadas por obstrução pulmonar.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Na Figura 1 apresenta-se um gráfico da variação do fluxo de albuterol in vitro trandermicamente através da pele de um ratinho sem pelo num Conjunto de Células de difusão de Franz (Exemplo 1 (a)) em função do tempo, que demonstra como esse fluxo de albuterol attravés da pele de ratinho é afectado por diversos agentes adjuvantes. Pode verificar-se ser o etanol o agente mais eficaz quando comparado com agentes da técnica precedente, tais como Azone e álcool isopropílico (AIP).

Na Figura 2 apresenta-se um gráfico do mesmo tipo que o gráfico da Figura 1, se exceptuarmos o facto de todos os agentes testados serem alcoóis de hidrocarbonetos normais. Pode verificar-se, em geral, que o efeito de um dado agente sobre o fluxo de albuterol é directamente proporcional ao comprimento da cadeia do álcool.

Na Figura 3 apresenta-se um gráfico de concentrações de albuterol em função do tempo a seguir à dissolução de um emplastro transdérmico de albuterol num Aparelho de Teste de Dissolução de Hanson (Exemplo l(b)) que mostra a libertação in vitro de albuterol a partir dos emplastros. As barras de erro representam o desvio padrão da média.

® - Representa um emplastro transdérmico de albuterol de camada única (Exemplo 2) (n=3).

® - Representa um emplastro transdérmico de albuterol de camada dupla (Exemplo 3) (n=6).

Na Figura 4 apresenta-se um gráfico de concentrações de albuterol no soro em função do tempo a seguir à administração intravenosa (η=4) (0) (Exemplo l(d)) e por emplastro transdérmico de camada única (n=4) (J|) e de camada dupla (n=3) ( φ ) (Exemplo l(e)), de albuterol em macacos Rhesus. As barras de erro representam o desvio padrão da média.

SUMÁRIO DO INVENTO

O presente invento diz respeito a um emplastro transdérmico para a administração de medicamentos percutaneamente.

A forma de execução preferida do presente invento consiste num emplastro não laminado em camada única para a administração transdérmica de um medicamento a um paciente constituído por um material de matriz elastomérica de espessura e área predeterminadas; por um ingrediente medicamento activo disperso na matriz; e por um intensificador da difusão disperso na matriz.

Além disso, podes ser convenientemente incorporados no emplastro um agente de plasticização e/ou um agente solubilizante adequados.

Materiais de Matriz Elastoméricos

Os materiais de matriz elastomérica adequados para utilização nos emplastros do presente invento compreendem os seguintes polímeros:

Polietileno,

Polipropileno,

Tereftalato de polietileno,

Fluoreto de polivinilideno,

Metacrilato de polimetilo,

Copolímeros de poliuretano-poliamida,

Poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) (HEMA-hidrogel),

Ésteres acrilato de polialquilo (polímero bioadesivo),

Poli-isobutileno (polímero bioadesivo),

Polidimetilsilicone com resina (polímero bioadesivo) ou

Elastómeros de silicone.

Os emplastros de acordo com o presente invento utilizam de preferência um elastómero de silicone como matriz. Os elastómeros de silicone possuem uma estrutura de base constituída alternativamente por átomos de silício e átomos de oxigénio. Nessa estrutura de base estão ausentes as ligações duplas, não existindo, por conseguinte, nas borrachas de silicone, equivalentes das numerosas formas de estereómeros que apresentam as borrachas de hidrocarbonetos insaturados. Um elastómero de silicone particularmente útil para utilização nos emplastros de . „ . TM acordo com o presente invento e o Silastomer X7-3058, comercializado por Dow Corning, Midland, Michigan.

Geralmente, quando uma amina ou um álcool, tal como albuterol ou n-dodecanol, respectivamente, é incorporado em certos materiais de matriz elastomérica, tais como materiais de matriz de silicone, o álcool terá um efeito indesejável na cura de tais materiais, isto é, o efeito de evitar que os materiais de matriz elastomérica de se tornarem ou permanecerem endurecidos. Deste modo, poder-se-ia esperar que os materiais de matriz elastomérica tivessem uma consistência pegajosa, ou uma consistência semelhante a uma geleia de petróleo, e, deste modo, não seriam adequados para utilização num emplastro'para administração trandérmica de medicamentos. Consequentemente, foi surpreendente e inesperado, quando os materiais de matriz elastomérica foram descobertos, que eles se tornassem endurecidos, e permanecessem num estado adequadamente endurecido, quando albuterol e/ou vários intensificador da difusão de álcool, tais como n-dodecanol, foram aí dispersos.

Na forma de execução do presente invento mais preferida, o ingrediente medicamento activo é o albuterol, de preferência sob a forma de base livre.

Intensificadores de Difusão

Os intensificadores da difusão para utilização nos emplastros do invento são adequadamente seleccionados de entre o grupo constituído por:

sulfóxido de decilmetilo, sulfóxido de hexilmetilo, óxido de trimetilfosfina,

N,N-dimetil-m-toluamida, álcool tetra-idrofurfurílico, dimetilacetamida, propileno glicol, n-meti1-2-pirro1idona,

2-pirrolidona, l-etil-2-pirrolidona, lauril fosfato de sódio, lauril fosfato de trietanolamina,

Poloxomer 231, éter 4-laurílico de polioxietileno,

Poloxomer 182, ureia, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, butirolactona, vanilina, álcool estearílico ou alcoóis de hidrocarbonetos normais.

Os intensificadores de difusão preferidos, para utili zação nos emplastros do invento, são os alcoóis de hidrocarbone tos normais, sendo o intensificador de difusão mais preferido n-dodecanol, dispersos na matriz elastomérica.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO

Permeaoão do Medicamento através do Material de Matriz presente invento diz respeito a um emplastro que é adequado adequado, em virtude dos componentes controladores da taxa de libertação que o constituem, à administração controlada predeterminada de um medicamento à pele ou à mucosa de um mamífero ao longo de um intervalo de tempo. 0 emplastro de acordo com o presente invento é aplicado sobre a pele ou mucosa, devendo estar em contacto perfeito com estas de modo a vedá-las completamente. 0 fluxo de medicamento, do emplastro para a pele ou mucosa do paciente, é medido através do material de matriz do emplastro de acordo com as leis da difusão, conforme adiante se descreve, sendo a sua velocidade predeterminada. Quando em funcionamento, as moléculas do medicamento são continuamente removidas do emplastro, migrando através do emplastro em direcção à pele ou mucosa do paciente, onde o medicamento é absorvido e entra na circulação do paciente através da rede capilar.

A velocidade de passagem ou permeação do medicamento através do material de matriz elastomérica do emplastro é determinada pelo fluxo difusor das moléculas do medicamento através do material, tal como sucede no caso em que o componente responsável pelo controlo da taxa de permeação é de natureza sólida e em que as moléculas do medicamento se podem dissolver e fluir em direcção a um potencial químico inferior.

No que diz respeito a este mecanismo de tranferência do medicamento, a velocidade de libertação pode ser controlada de acordo com a ”1§ Lei de Fick, consoante a configuração do mecanismo de tranferência de medicamento particular, o qual pode variar de acordo com certas variáveis, tais como a difusividade e a solubilidade do medicamento que está a ser utilizado no meio difusor e mediante a variação da espessura do emplastro.

mecanismo de acção dos intensificadores da difusão pode, no caso aqui descrito, traduzir-se num aumento da difusividade do ingrediente activo no seio do material de matriz do emplastro. Este mecanismo de acção deve ser considerado associado à expressão intensificador da difusão” com a significação que lhe é atribuída no âmbito do presente invento.

Materiais de Matriz Elastomérica

São materiais de matriz elastomérica preferidos para utilização nos emplastros do presente invento as borrachas de organopolissiloxano vulgarmente designadas por borrachas de silicone. São borrachas de silicone adequadas as borrachas de silicone vulcanizáveis por acção do calor convencionais e as borrachas de silicone vulcanizáveis à temperatura ambiente. As borrachas de silicone vulcanizáveis à temperatura ambiente requerem a utilização de um agente ou catalisador de vulcanização. A borracha de silicone sobretudo preferida para utilização nos emplastros do invento é a Silastomer X7-3058 comercializada por Dow Corning, Inc. Também são conhecidas outras borrachas de silicone vulcanizáveis à temperatura ambiente comercializadas.

Um catalisador para a vulcanização de borracha de silicone à temperatura ambiente típico é o 2-etilhexoato estanhoso, em percentagens compreendidas entre 0,0625 e 0,5%.

São exemplos de patentes que revelam processos para a preparação de borrachas de silicone as patentes nos E.U.A. n^a 2 541 137, nS 2 723 966, n2 2 863 846, n22 890 188, n22 927 907, n23 002 951 e n23 035 016.

elastómero pode estar presente, nos emplastros do invento, numa percentagem ponderai (p/p) compreendida entre 25 e 95%. Com maior preferência, ele poderá estar presente numa quantidade que varia entre 65 e 90%, em percentagem ponderai (P/P)·

Catalisadores

Os catalisadores que podem ser empregados para curar o componente material de matriz elastoméricados emplastros do invento incluem 2-etil-hexanoato estanoso e catalisador Dow X7-3075 (Dow Corning, Inc.).

catalisador pode estar presente nos emplastros numa gama dedesde cerca de 0,0625% até cerca de 0,5%, de preferência numa gama de desde cerca de 0,125% até cerca de 0,25%.

Espessura e Área do Emplastro

A espessura dos emplastros transdérmicos do invento pode ser manipulada, como descrito nos Exemplos 2 e 3 abaixo, por qualquer aparelho de formação de película convencional ou outro aparelho adequado. Embora a espessura dos emplastros possa variar entre cerca de 0,05 até cerca de 0,5 milímetros, a gama preferida de espessura situa-se entre cerca de 0,20 e cerca de 0,40 milímetros .

A área dos emplastros do invento pode também variar, e pode situar-se na gama de desde cerca de 1 até cerca de 100 centímetros quadrados, de preferência desde entre cerca de 4 até cerca de 16 centímetros quadrados. Os emplastros, que apresentam geralmente a cor amarelo-claro, podem ser quadrados, circulares, rectangulares ou triangulares quanto â forma, ou podem apresentar outras formas. Os emplastros podem ser cortados até uma dimensão e forma apropriadas com qualquer instrumento cortante, tal como uma lâmina de barbear.

Intensificadores de difusão

Nos emplastros de acordo com o presente invento é empregado um intensificador da difusão, sendo o intensificador da difusão sobretudo preferido um álcool de hidrocarboneto normal com um a vinte átomos de carbono. A eficácia do intensificador da difusão aumenta geralmente até um certo ponto, à medida que aumenta o comprimento da cadeia do álcool. O intensificador da difusão mais preferido, para utilização nos emplastros de acordo com o presente invento é o n-dodecanol. O n-dodecanol pode estar presente numa percentagem ponderai (p/p) compreendida entre cerca de 3 a cerca de 30 %. Mais preferivelmente, ele pode estar presente numa percentagem ponderai compreendida entre cerca de 6 a cerca de 15%.

Agentes de Plasticizacão

Os agentes de plasticização são úteis para aumentar a plasticidade dos polímeros. Numa forma de execução preferida dos emplastrs do presente invento é empregado um agente de plasticização adequado. Os agentes de plasticização preferidos são dióis, trióis e outros polióis. O agente de plasticização mais preferido é o glicerol.

Agentes Solubilizantes

Numa forma de execução preferida dos emplastros do presente invento é empregado um agente solubilizante do ingrediente activo. São agentes solubilizantes preferidos de novo os álcoois de hidrocarboneto, sendo o n-hexanol um agente solubilizante particularmente preferido. 0 n-hexanol pode também actuar como um agente de plasticização útil.

Agentes Activos emplastro particularmente preferido de acordo com o presente invento é o constituído, num total de 100%, por: agente . . TM de ligação cruzada Dow Silastomer X7-3058:Dow X7-3059 (97,86:2,14), 71,81% (p/p), albuterol, 15,98% (p/p), n-dodecanol, 9,99% (p/p), glicerol, 1,75% (p/p) e hexanol, 0,35% (p/p); com um catalisador de organo-estanho adequado, 0,125% (p/p) (em geral

2-etil-hexanoato estanoso).

Todos os materiais utilizados nos emplastros de acordo com o presente invento encontram-se uniformemente dispersos no seio do material de matriz aqui empregado. Esta dispersão resulta da utilização de um material de matriz elastomérica.

A quantidade do agente activo incorporado neste material de matriz elastomérica dos emplastros do presente invento com o intuito de obter o efeito terapêutico desejado variará consoante a dosagem desejada do agente activo, o período de permanência do emplastro sobre a pele ou mucosa do corpo do paciente e a área e espessura do emplastro. As concentrações do agente activo no soro do paciente podem ser deste modo ajustadas mediante a variação da concentração do agente activo no emplastro, o período de tempo duranto o qual o emplastro permanece sobre a pele ou mucosa do corpo do paciente ou o tamanho do emplastro.

Visto que os emplastros de acordo com o presente invento se destinam a controlar a administração de um medicamento do decurso de um intervalo de tempo prolongado, idealmente não inferior a 24 horas, estando ausente a toxicidade relacionada, não existe um limite superior crítico para a quantidade de agente activo incorporado nos emplastros. 0 limite inferior da quantidade de agente activo incorporado nos emplastros é determinado pelo facto de ter de permanecer nos emplastros uma quantidade de agente activo suficiente para manter a dosagem desejada do agente activo para o cliente particular que está a ser tratado.

Para se obter um efeito terapêutico, num ser humano adulto, com a administração de albuterol que sofre de um estado que pode ser tratado com albuterol, a concentração de albuterol no soro do paciente deverã estar compreendida entre cerca de 2 e cerca de 33 nanogramas de albuterol por mililitro de soro, e com maior preferência entre cerca de 4 e cerca de 8 nanogramas por mililitro. Quando utilizado no tratamento da broncoconstrição, a concentração de albuterol deverá estar compreendida entre cerca de 4 e cerca de 8 nanogramas de albuterol por mililitro, e, quando utilizado como agente tocolítico, a sua concentração deverã estar compreendida entre cerca de 8 e cerca de 33 nanogramas por mililitro.

A taxa de libertação eficaz do agente activo, a partir dos emplastros do invento, na pele ou mucosa de um paciente pode estar compreendida entre cerca de 0,2 e cerca de 2,0 miligramas de agente activo por centímetro quadrado de pele ou mucosa por . —2 . —l dia (mg.cm .dia ). A gama mais preferida poderá ser de desde cerca 0,3 até cerca de 0,85 miligramas de agente activo por centímetro quadrado de pele ou mucosa por dia. A quantidade exacta dependerá da dosagem desejada do agente activo, assim como do estado clínico a ser tratado.

Os especialistas da técnica podem facilmente determinar a taxa de permeação do ingrediente medicamento activo através de um material de matriz particular, ou através de combinações de materiais seleccionados, a serem empregados no emplastro do presente invento. As técnicas padrão empregadas para fazer tais determinações encontram-se descritas em Encyclopedia of Polymer Science and Technology”, volumes 5 e 9, páginas 65 a 85 e 795 a 8071968 e na bibliografia aí indicada, e foram incluídas na presente memória descritiva, como referência.

O albuterol (não micronizado ou micronizado) pode estar presente nos emplastros do presente invento numa percentagem ponderai (p/p) compreendida entre cerca de 2 e cerca de 30%. Mais preferivelmente, ele pode estar presente numa percentagem ponderai entre cerca de 8 e cerca de 24% e, com particular preferência numa percentagem ponderai entre cerca de 12 e cerca de 20%.

Tanto o albuterol não micronizado como o micronizado podem ser empregados para fazer os emplastros transdérmicos de acordo com o invento. Ambos os tipos de albuterol se trabalham bem, e nenhum dos tipos é preferível relativamente ao outro. Contudo, pode ser mais fácil obter albuterol micronizado.

Componentes de suporte

Se desejado, podem incluir-se no emplastro de acordo com o presente invento vários componentes de suporte oclusivos ou não oclusivos, flexíveis ou não flexíveis.

São componentes de suporte adequados para utilização nos emplastros do presente invento: celofane, acetato de celulose, etilcelulose, copolímeros de acetato de vinilo-cloreto de vinilo plasticizados, tereftalato de polietileno, nylon, polietileno, polipropileno, cloreto de polivinilideno, papel, tecido, espuma ou folha de alumínio.

Folhas ou Películas Protectoras que Impedem a Libertação

Com o objectivo de impedir a passagem do medicamento para fora da superfície exposta do emplastro antes da sua utilização, esta superfície pode em geral ser revestida com uma película ou folha protectora que impede a libertação, tal como papel encerado.

emplastro é geralmente embalado entre películas de tereftalato de polietileno ou entre folhas de alumínio hermeticamente seladas, sob uma atmosfera inerte, por exemplo azoto gasoso, no intuito de aumentar a estabilidade do(s) composto(s) activo(s) empregados num emplastro do invento.

Aplicação dos Emplastros

Utiliza-se o emplastro de acordo com o presente invento aplicando-o sobre a pele do paciente. 0 emplastro deverá estar em contacto firme com a pele do paciente, de preferência vedando-a perfeitamente. 0 medicamento contido no emplastro migra por difusão através do emplastro para a pele do paciente. Quando o medicamento está em contacto com a pele do paciente, as moléculas do medicamento que são continuamente removidas da superfície externa do emplastro migram através deste e são absorvidas pela pele, entrando na circulação do paciente através da rede capilar. O emplastro pode ser aplicado sobre qualquer área da pele do paciente, incluindo a mucosa oral, por exemplo mediante a aplicação do emplastro sobre o palato ou sobre a mucosa bucal. Além disso, o emplastro de acordo com o presente invento pode ser utilizado para administrar medicamentos a outras-mucosas corporais, por exemplo à mucosa vaginal, à mucosa rectal, etc.

Manipulação e Armazenamento dos Emplastros

Os emplastros transdérmicos do invento devem ser armazenados a temperatura controlada, e devem ser protegidos da luz. Os emplastros armazenados sob condições frias tendem a mostrar cristalização à superfície. Isto não é observado relativamente aos emplastros armazenados à tempeartura ambiente.

A fim de evitar que um operador que está a administrar um emplastro transdérmico de acordo com o invento a um paciente (médico, enfermeira, etc.) fique involuntariamente exposto a um ingrediente medicamento activo disperso no seio da matriz do emplastro, devem ser enfiadas luvas quando se manipula o emplastro, e o contacto directo entre o emplastro e a pele do operador deve ser evitado.

Embora os vários aspectos dos emplastros transdérmicos do presente invento sejam descritos nesta memória descritiva com alguma particularidade, os especialistas nesta técnica reconhecerão numerosas modificações e variações que se mantêm dentro do espírito do invento. Estas modificações e variações estão dentro do âmbito do invento como aqui descrito e reivindicado.

EXEMPLOS

Os exemplos apresentados a seguir descrevem e ilustram os métodos para a preparação dos emplastros transdérmicos do presente invento, bem como outros aspectos do presente invento, e os resultados conseguidos desse modo, com mais pormenor. Quer a explanação, quer os procedimentos, relativamente aos vários aspectos do presente invento, são descritos quando apropriado. Estes exemplos destinam-se a ser meramente ilustrativos do presente invento, e não uma limitação do mesmo, quer no âmbito quer no espírito. Os especialistas nesta técnica compreenderão facilmente que variações conhecidas das condições e processos dos procedimentos preparativos descritos nestes exemplos podem ser utilizadas para a preparação dos emplastros transdérmicos do presente invento.

Todas as patentes e publicações referidas nos exemplos, e ao longo de toda a Memória Descritiva, são pelo presente aqui incorporadas como referência, sem reconhecimento do facto de se tratar de técnica anterior.

Nos exemplos apresentados mais adiante, foram preparados quer os emplastros de albuterol de camada única (Exemplos 2 e 4) quer os de dupla camada (Exemplo 3) do invento, indicados para aplicação uma-vez-por-dia.

Foram em seguida conduzidas experiências in vitro e in vivo (Exemplo 1) quer com os emplastros de albuterol de camada única quer com os de dupla camada do presente invento preparados como descrito nos Exemplos 2 e 3, respectivamente, ou como de outro modo descrito.

Nas experiências preliminares in vitro (Exemplos l(a), l(b) e l(c)), a libertação in vitro do medicamento de formulações de emplastros trandérmicos de camada única (Exemplo 2) e de dupla camada (Exemplo 3) do invento foi monitorizada através da permeação do albuterol a partir de emplastros através da pele de ratinhos rapados (Exemplo l(a)) e da pele de macacos (Exemplo l(c)), e através da dissolução de albuterol a partir de emplastros em água (Exemplo 1(b)).

A absorção, biodisponibilidade, farmacocinética e irritação da pele, do albuterol in vivo foi em seguida monitorizada em macacos Rhesus (Exemplos l(e) e l(f)). A farmacocinética intravenosa do albuterol foi também seguida utilizando um modelo de passagem (um estudo no qual os mesmos animais são utilizados para cada uma das diferentes experiências in vivo levadas a cabo, tais como para a aplicação de emplastros transdérmicos de camada única, a aplicação de emplastros transdérmicos de dupla camada, e a administração intravenosa de uma solução aquosa de albuterol) nos mesmos macacos (Exemplos l(d) e l(f)).

Nestas experiências in vivo, em tempos diferentes, os emplastros de albuterol de camada única e de dupla camada do invento, preparados como descrito nos Exemplos 2 e 3, respectivamente, foram aplicados separadamente à área do peito de quatro macacos Rhesus fêmea, designados por #388, #391, #423 e #430, e foi injectada separadamente uma solução aquosa de albuterol na veia safena dos mesmos macacos nouutra altura, num modelo de passagem. Foram retiradas amostras de sangue dos macacos com intervalos de tempo regulares depois da aplicação do emplastro ou da injecção de albuterol e analisadas por meio de um método de HPLC. A irritação da pele dos macacos foi também medida por meio de um Teste de Resultados de Draize (Draize Score Test).

Outros tetes in vivo de irritação e sensibilização da pele foram em seguida conduzidos com coelhos (Exemplo l(g)) e porquinhos da índia (Exemplo l(h)), respectivamente.

Finalmente, foram conduzidos estudos de estabilidade in vitro para estudar a degradação dos emplastros transdérmicos de albuterol do invento ao longo do tempo (Exemplo l(i)).

Cada uma das experiências descritas nos Exemplos l(a)-(f) foram conduzidas várias vezes com os emplastros trandérmicos de albuterol do invento quer de camada única quer de dupla camada. 0 número de vezes que cada experiência particular foi conduzida é indicada em cada exemplo. Por exemplo, (n=3) significa que uma experiência particular foi conduzida três vezes.

Materiais e Animais

Produtos químicos e solventes utilizados nas experiências foram obtidos a partir das fontes que se seguem: albuterol não micronizado a partir de Co. Pharmaceutica, Milanese, Itália; albuterol micronizado a partir de Labochim, Milão, Itália; metanol, acetonitrilo e clorofórmio a partir de Burdick Jackson, Muskegon, MI; água a partir de Fischer ScientificCompany, Fairlain, NJ; fosfato de di-(2-etil-hexilo) (DEHP), fosfato de sódio monobãsico, fosfato de sódio dibãsico, bametano-sulfato, glicerol, n-hexanol e n-dodecanol a partir de Sigma Chemical Company, St. Louis, MO; sal de sódio do ácido 1-pentano-sulfónico a partir de Kodak, Rochester, NY; solução de irrigação de cloreto de sódio a 0,9% a partir de Travenol Laboratories, Deerfield, IL; material TM de matiz elastomerica Silastomer X7-3058, agente de ligação cruzada X7-3059 e catalisador X7-3075 a partir de Dow Corning, Inc., Midland, MI; e trietilamina a partir de Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI.

Todos os solventes e produtos químicos erau do grau analítico ACS ou do grau HPLC.

Enquanto que o albuterol não micronizado foi empregado nos Exemplos l(a)-(f), 2 e 3, o albuterol micronizado foi utilizado em todos os outros exemplos.

Os quatro macacos Rhesus fêmea utilizados nas experiências descritas aqui mais adiante (#338, #391, #423 e #430) eram macacos Macaca Mulata que foram obtidos a partir da Universidade do Texas em Austin, Texas.

De um modo geral, os programas de computador referidos nos exemplos proporcionam meramente um meio mais simples e mais rápido para a obtenção de respostas às equações matemáticas aí especificadas ou referidas.

Sumário dos Exemplos, Quadros e Figuras

Os exemplos, quadros e figuras que correspondem às

várias experiências	descritas nos	exemplos são	como se segue:
Assunto Tema	Exemplo(s)	Quadro(s)	Figura(s)
	correspondente(s)	corresoondente(s)	corresoondente(s)
(1) Experiências de	Exemplo 1(a)	Quadro I	Figuras 1
Células de Franz			e 2
(2) Experiências de	Exemplo 1(b)	Quadro II	Figura 3
Dissolução
(3) Experiências de Aná-	Exemplo 1(c)	Quadro III	Nenhuma
lise de Resíduos
(4) Administração Intra-	Exemplos 1(d)	Quadros IV	Figura 4
venosa de Albuterol	e (f)	e VI
(5) Adinistração de Albu-	Exemplos 1(e)	Quadros III, V,	Figura 4
terol por Emplastro	e (f)	VII, XI e XII
(6) Comparação de Parâme-	Exemplos 1(a),	Quadros I, II,	Nenhuma
do Emplastro In Vitro	(b) e (c)	III e IX
(7) Comparação de Dados	Exemplos 1(c),	Quadros VII	Nenhuma
In Vivo-In Vivo, em	(d) e (f)	e VIII
macacos Rhesus
(8) Concentrações Hipoté-	Exemplo 1(f)	Quadros X	Nenhuma
ticas de Albuterol		e XI
no Soro Humano
(9) Experiências de Irrita-	Exemplo 1(g)	Quadros XIII,	Nenhuma
ção em Pele de Coelhos		XIV e XV
(10) Experiência de Sensi-	Exemplo 1(h)	Quadros XVI,	Nenhuma
bi lização em Pele de		XVII e XVIII
Porquinhos da índia
(11) Estudos de Estabili-	Exemplo 1(i)	Quadros XVI,	Nenhuma
dade dos Emplastros		XVII e XVIII

EXEMPLO 1

Exemplo l(a) - Experiências com Células Franz In Vitro (1) Emplastros Transdérmicos de Albuterol

Nestas experiências preliminares in vitro, a libertação de albuterol in vitro de formulações de emplastros transdérmicos de camada única (Exemplo 2) e de dupla camada (Exemplo 3) do invento foram monitorizados através da permeação de albuterol a partir de emplastros através da pele de ratinhos pelados para determinar se o albuterol pode ou não passar através da pele de ratinho e, no caso de passar, a quantidade de albuterol que passou através da pele de ratinho. Estas experiências foram repetidas várias vezes utilizando os emplastros transdérmicos de albuterol do invento quer de camada única (n=3) quer de dupla camada (n=6), preparados como descrito nos Exemplos 2 e 3, respectivamente.

Sacrificou-se um ratinho pelado macho (Nu/Nu CD-I, Charles River, Bloomington, MA) com 8 semanas, mediante deslocação da espinal medula e, em seguida, retirou-se cuidadosamente um fragmento rectangular de tecido da pele abdominal do ratinho e separou-se do tecido lipídico aderente e do material visceral.

O tecido da pele abdominal foi em seguida montado num Conjunto Células de Difusão de Franz (Vanguard International, Neptune, NJ) e fixado entre os seus compartimentos dador e receptor, de modo a que a porção de epitélio do tecido da pele estivesse voltado para o compartimento dador.

A temperatura do compartimento receptor do Conjunto de Células de Difusão de Franz foi mantida a 37°C mediante o banho de água externo a temperatura constante. A solução contida no receptor (7 ml de solução salina normal) presente no compartimento receptor foi agitada por meio de um agitador magnético de modo a lavar a derme do tecido da pele do ratinho, removendo deste modo os fragmentos celulares aderentes.

Passadas duas horas, retirou-se a solução contida no receptor e substituiu-se por 7 ml de solução salina recente, a qual tinha sido previamente equilibrada a 37^0.

Em seguida, um emplastro transdérmico do invento com . - 2 aproximadamente uma area de 1,38 cm , preparado como descrito no Exemplo 2 (camada única) ou 3 (dupla camada), foi aplicado sobre a face epidérmica do tecido da pele do ratinho, a qual estava voltada para o compartimento dador do Conjunto de Células de Difusão de Franz, e a folha foi removida do emplastro.

Depois de um período de 24 horas, removeu-se em seguida uma amostra de 300 μΐ da solução contida no receptor a partir da abertura para amostragem do aparelho e filtrou-se. A concentração de albuterol da amostra de solução contida no receptor foi em seguida determinada por meio do Método de Cromatografia Líquida de Alta Resolução (HPLC) a seguir descrito.

sistema HPLC consistiu de uma coluna Zorbax CN de 25 cm x 4,6 mm (Zorbax, Dupont, Wilmington, DE) e de uma fase móvel constituída por 5% de acetonitrilo e 95% de água com 0,005 M de ácido pentano-sulfónica, pH 2,5, UV baixo (v/v). A temperatura da coluna era a ambiente, e a fase móvel foi bombeada a um caudal de 1,0 ml/minuto. 0 detector foi um detector Kratos SK 770 (Kratos Analytical Instruments, Ramsey, NJ). Outros parâmetros foram como se segue: velocidade do gráfico,

0,5 cm/minuto; comprimento de onda, 200 nm; sensibilidade, 0,6 AUFS; tempo do ensaio, 10 minutos; e volume de injecção, 40 μΐ.

A altura do picos cromatográficos resultantes foi quantificada utilizando um Sistema de Análise de Dados Ingrad (G. D. Searle & Co., Skokie, IL), e comparada com curva de calibração padrão, para determinar a concentração desconhecida de albuterol na amostra da solução contida no receptor. Contudo, as alturas dos picos cromatográficos podem ser calculadas através de outros métodos conhecidos por aqueles que sejam peritos normais nesta técnica.

A concentração de albuterol obtida a a partir da análise por HPLC foi em seguida convertida numa quantidade (esta quantidade de albuterol que foi libertada a partir do emplastro transdérmico de albuterol no compartimento dador do conjunto e que passou através da pele do ratinho para dentro da solução receptora contida no compartimento receptor do conjunto), através da fórmula que se segue:

quantidade de = concentração de x volume albuterol albuterol (mg/ml) (7 ml)

Uma vez que estas experiências foram realizadas três vezes cada (n=3) para os emplastros transdérmicos de albuterol do invento de camada única, ou seis vezes cada (n=6) para os de dupla camada, as quantidades foram em seguida normalizadas (ajustadas a emplastro de 1 centímetro quadrado através da divisão da quantidade de albuterol calculada pela dimensão exacta do emplastro realmente cortado) para a área da superfície exposta do emplastro de albuterol transdérmico (aproximadamente 1,38 centímetros quadrados) a fim de calcular a constante de velocidade de permeaçao da pele” de ratinhos pelados in vitro . . . . -2 -1 (constante de velocidade de libertação in vitro) (mg·cm «dia )

Foi em seguida calculada a média dos valores da constante de velocidade de permeação da pele resultante obtidos, separadamente para os emplastros de camada única (n=3) e de camada dupla (n=6) a fim de determinar a constante de velocidade de permeação da pele em valor médio (média). Estes valores estão apresentados no Quadro I.

A constante de velocidade de permeação da pele média, para ratinhos pelados, indica uma quantidade média de albuterol (em miligramas) que foi libertada a partir de um emplastro de albuterol transdérmico de 1 centímetro quadrado através de uma porção de pele de um ratinho pelado de 1 centímetro quadrado -2 -1 durante um período de vinte e quatro horas (mg·cm *dia ). E um parâmetro do emplastro administração do medicamento que é uma caracterização do emplastro particular, e que pode ser comparado com o mesmo parâmetro de outros emplastros transdérmicos para comparar a capacidade dos vários emplastros para libertar um agente activo particular.

A permeação da pele relativamente ao albuterol incorporado nos emplastros foi uma função da dissolução do albuterol no . . . . TM material de matriz elastomenca Dow X7-3058 Silastomer , e da solubilidade e difusividade do albuterol nas membranas da pele de ratinhos pelados, especialmente do estrato córneo.

(2) Soluções de Albuterol (a) Diferentes agentes adjuvantes

A fim de determinar o efeito de vários agentes adjuvantes [etanol (EtOH), Azone, e álcool isopropílico (IPA)] sobre o fluxo de albuterol através da pele de um ratinho pelado, foram conduzidas as mesmas experiências anteriormente descritas no Exemplo l(a)(1), com as excepções de: (1) em vez de se aplicar um emplastro de albuterol transdérmico ao lado epidérmico do tecido de pele de ratinho, foram adicionados aproximadamente 3 ml de uma solução de albuterol consistindo de aproximadamente 10 mg de albuterol por ml de solução salina normal (NEAT 1) com ou sem 50 mg/ml de agente adjuvante ao compartimento dador do Conjunto Células de Difusão de Franz; (2) uma amostra de 300 microlitros foi removida do compartimento receptor do conjunto (e substituído com o volume equivalente de solução salina normal) periodicamente durante um período de 2, 5, 7 e 24 horas; e (3) as quantidades de albuterol calculadas foram corrigidas para o factor de diluição (em virtude do volume original da solução receptora (7 ml) ter sido diluído cada vez que foi adicionado um suplemento de 300 microlitros de solução salina normal) por meio de métodos conhecidos por aqueles que são peritos nesta técnica.

Os resultados destas experiências são apresentados na Figura 1, e mostram que o etanol foi o agente adjuvante mais eficaz testado.

(b) Diferentes álcoois de hidrocarboneto

A fim de determinar o efeito dos vários álcoois de hidrocarbonato normais [dodecanol, álcool nonílico, hexanol, n-propanol, decanol, e etanol (EtOH)] sobre o fluxo de albuterol

A' através da pele de um ratinho pelado, foram conduzidas as novamente as mesmas experiências anteriormente descritas no Exemplo l(a)(2)(a), mas utilizando estes diiferentes álcoois de hidrocarboneto .

Os resultados destas experiências são apresentados na Figura e, e mostram gue, geralmente, o efeito do álcool sobre o fluxo de albuterol aumentea à medida que o comprimento da cadeia do álcool aumenta.

Exemplo l(b) - Experiências de Dissolução In Vitro

Nestas experiências preliminares in vitro. a libertação de medicamento in vitro das formulações de emplastro trandérmico do invento de camada única (Exemplo 2) e de dupla camada (Exemplo

3), foi monitorizada, mas através da dissolução de albuterol a partir de emplastro em água.

Um emplastro transdérmico de albuterol, de aproximadamente 8 centímetros quadrados, preparado como descrito no Exemplo 2 (camada única) ou 3 (dupla camada), foi montado sobre um suporte de um Modelo de Aparelho de Teste de Dissolução de Hansen 72 RL (Hanson Reseach, Northridge, Califórnia). 0 suporte do aparelho era composto de uma vareta de aço inoxidável equipada com um disco circular e uma tampa roscada de metal. A tampa roscada tinha uma área circular aberta no centro de 4 centímetros, a qual estava exposta a um meio de dissolução de 300 ml de água a 37°C que estava a ser agitado a 50 rpm.

Amostras de 5 ml do meio de dissolução foram removidas a partir da porta de amostragem do aparelho em intervalos de tempo periódicos a seguir à montagem do emplstro sobre o aparelho (2, 5, 7 e 24 horas) durante um período de vinte e quatro horas.

Cada volume de amostra removida foi substituído¹ com 5 ml de água para manter constante a quantidade do meio de dissolução.

A concentração de albuterol de cada uma destas amostras de 5 ml foi em seguida determinada por meio de um método semelhante ao descrito no Exemplo l(a).

As concentrações de albuterol foram em seguida convertidas em quantidades de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo l(a) e corrigidas para o factor de diluição, que foi o volume do meio de dissolução (300 ml), também da maneira descrita no Exemplo l(a).

Uma vez que estas experiências foram realizadas três vezes cada (n=3) para os emplastros transdérmicos de albuterol do invento de camada única, ou seis vezes cada (n=6) para os de dupla camada, as quantidades calculadas para essas amostras do meio de dissolução removidas do aparelho de Hanson depois de 24 horas foram normalizadas da maneira descrita no Exemplo l(a)(1) para a área da superfície exposta do emplastro de albuterol transdérmico (aproximadamente 4 centímetros quadrados) a fim de calcular a constante de velocidade de dissolução in vitro

-2 . -1 (mg·cm «dia ).

Foi em seguida calculada a média dos valores da constante de velocidade de dissolução resultante obtidos, separadamente para os emplastros de camada única (n=3) e de camada dupla (n=6) a fim de determinar a constante de velocidade de dissolução média. Estes valores estão apresentados no Quadro I.

A constante de velocidade de permeação da pele indica uma quantidade média de albuterol (em miligramas) que foi libertada a partir de um emplastro de albuterol transdérmico de 1 centímetro quadrado dentro de um meio de dissolução durante um . —2 —1 período de vinte e quatro horas (mg·cm «dia ). Este é também um parâmetro do emplastro administração trandérmica do medicamento que é uma caracterização do emplastro particular, e que pode ser comparado com o mesmo parâmetro de outros emplastros transdérmicos para comparar a capacidade dos vários emplastros para libertar um agente activo particular. É também utilizado para predizer a quantidade do agente activo que será libertado a partir de um emplastro de 1 centímetro quadrado dentro do soro de um paciente durante aum período de vinte e quatro horas, e deve correlacionar-se com os dados obtidos a partir de experiências in vivo que empregam os mesmos emplastros.

decurso das concentrações de albuterol-tempo que se segue â dissolução do emplastro no Aparelho de Teste de Dissolução de Hanson é mostrado na Figura 3. Este gráfico de libertação do medicamento versus tempo era não linear e bifãsico, mostrando um efeito de ruptura (eliminação rápida do medicamento na fase inicial). A magnitude do efeito de ruptura foi mais elevada no emplastro de camada única do que no de dupla camada . Contudo, a quantidade de albuterol dissolvido no meio de dissolução em 24 horas foi semelhante em ambos os emplastros (Quadro II).

A dissolução de albuterol a partir dos emplastros dentro do meio de dissolução foi uma função da solubilidade do medicamento, da sua difusividade no material de matriz elastomé. . TM . . ...

rica Dow X7-3058 Silastomer , da solubilidade e difusividade do albuterol em água, e da resistência da camada de difusão aquosa dos emplastros.

Exemplo l(c) - Experiências de Análise de Resíduos de Emplastro

In vitro

Nestas experiências, a libertação de albuterol de formulações de emplastros transdérmicos de camada única (Exemplo 2) (n=4) e de dupla camada (Exemplo 3) (n=3) do invento foram monitorizados através da permeação de albuterol a partir de emplastros através da pele de macaco Rhesus para determinar se o albuterol pode ou não passar através da pele do macaco a partir das formulações de emplastro e, no caso de passar, a quantidade de albuterol que passou através da pele do macaco.

Após jejum de um dia para o outro, cada um dos macacos Rhesus #388, #391, #423 e #430 foi mantido numa cadeira, e em seguida a sua área do peito foi tosquiada para remover o pelo. As superfícies da pele do peito foram em seguida limpas esfregando com uma solução de álcool isopropílico.

Um emplastro transdérmico do invento de aproximadamente 4 centímetros, preparado como descrito no Exemplo 2 (camada única) ou 3 (dupla camada) foi em seguida aplicado â área do peito de cada macaco Rhesus na maneira descrita no Exemplo l(a), pressionando suavemente para adesão apropriada. (Enquanto os emplastros de camada única foram aplicados a cada um dos quatro macacos, os emplastros de dupla camada foram apenas aplicados a macacos Rhesus #388, #391 e #423. Apenas um emplastro foi aplicado a um macaco por experiência).

conteúdo inicial de albuterol em cada emplastro fora estimada a partir do peso do emplastro, a uniformidade do conteúdo (um valor obtido por meio de determinação da quantidade média de albuterol extraído a partir de emplastros de dimensões similares da maneira a seguir descrita), e a carga percentual (a percentagem de albuterol iniciàlmente incorporada dentro do emplastro).

Depois de 24 horas, o emplastro transdérmico foi cuidadosamente removido a partir de cada macaco, e em seguida separado a partir do seu adesivo de protecção.

conteúdo residual de albuterol em cada emplastro foi em seguida determinado por meio de extracção do emplastro com ml de acetona durante um período de vinte e quatro horas, e em seguida por análise dos extractos por meio do método de HPLC descrito anteriormente no Exemplo l(a). A partrir do conteúdo inicial e residual no emplastro, a perda de albuterol a partir do emplastro (quantidade absorvida) e, a partir daí, a constante da velocidade de permeação da pele do macaco Rhesus (constante da velocidade de libertação in vitro do albuterol a aprtir do emplastro) em miligramas por centímetro quadrado por dia -2.-1.

(mg·cm *dia ) foi calculada da seguinte maneira:

Constante de Permeação da pele do Macaco Rhesus (mg-cm -dia )

Velocidade de Libertação = Quantidade de

In Vitro do Albuterol Albuterol

---2 -1 (mg-cm -dia ) Absorvjda (mg-cm -dia )

Perda de Albuterol a partir do (mg-cm -dia >

Emplastro,

Quantidade Inicial de Albuterol no Emplastro (mg-cm )

Quantidade Residual de Albuterol no Emplastjjo (mg-cm )

Os valores médios e os desvios padrão são apresentados no Quadro III.

albuterol

Em conclusão libertada a dos Exemplos l(a)-(c), a quantidade de partir dos emplastros do invento era dependente da técnica in vitro utilizada, e diminuía da maneira que se segue: dissolução da almofada > permeação da pele do . “ X.'_?X.

macaco > permeação da pele do ratinho pelado. As velocidades de dissolução in vitro a partir dos emplastros (Exemplo l(b) e Quadro II) eram mais rápidas do que as velocidades de permeação da pele no ratinho pelado (Exemplo l(a) e Quadro I) e macaco Rhesus (Exemplo l(c) e Quadro III). As velocidades de permeção da pele do ratinho pelado eram um bocado mais baixas, mas comparáveis às velocidades de permeação da pele do macaco Rhesus.

Como mostrado nos Quadros I e II, as velocidades de dissolução e as taxas de permeação da pele do ratinho nu dos emplastros de albuterol de camada única e de dupla camada eram semelhantes. Contudo, como mostrado no Quadro III, o valor da constante da velocidade de permeação da pele do macaco Rhesus para o emplastro de dupla camada era mais elevada do que para o emplastro de camada única.

Na experiência do emplastro de dupla camada, o conteúdo de albuterol foi monitorizado unicamente na camada do emplastro que continha albuterol. Não foi monitorizado na camada que continha outros componentes da formulação. Suspeita-se que o albuterol tenha migrado para dentro da camada de n-dodecanol, como fez para dentro da membrana da pele, eliminando deste modo a camada de medicamento a uma velocidade mais rápida.

Exemplo l(d) - Administração Intravenosa de Albuterol a Macacos

Rhesus

Foram empregados macacos Rhesus #388, #391, #423, e #430 num projecto de passagem para as experiências de biodisponibilidade da administração intravenosa de albuterol e administração do emplastro transdérmico, descritas nos Exemplos l(d)-(f)

A partir de cada macaco, foi removida uma amostra de sangue de 7 ml no dia anterior ao dia das experiências de biodisponibilidade da administração intravenosa de albuterol, e em seguida centrifugada para obter o soro. 0 soro foi em seguida armazenado a -20°C até ser realizada a análise descrita no Exemplo l(f)(1). Estas amostras de soro foram utilizadas para fazer testes em branco e padrão (controlos).

A seguir a isto, os macacos foram mantidos em jejum de um dia para o outro, mantidos e instalados em cadeiras antes de receberem uma injecção intravenosa de albuterol.

Foi preparada uma solução de albuterol contendo 50 pg de albuterol por ml de solução de cloreto de sódio a 0,9%. Esta solução foi injectada dento da veia safena de cada macaco a uma dose de 1 ml/kg de peso corporal.

Uma amostra de sangue de 5 ml foi em seguida tomada a partir de cada macaco às 0,00, 0,08, 0,17, 0,33, 0,75, 1,00, 1,5, 2,00, 3,00, 4,00, e 5,00 horas a seguir à injecção de albuterol. 0 soro de cada amostra de sangue foi separado dos outros componentes do sangue através de centrifugação, e em seguida armazenado a -20°C até a análise descrita no Exemplo l(f)(1) ser realizada.

Exemplo l(e) - Administração Transdérmica do Emplastro de

Albuterol a Macacos Rhesus

Depois de jejum de um dia para o outro, no dia da administração do emplastro transdérmico de albuterol relativamente à experiência de biodisponibilidade, os mesmos quatro macacos Rhesus descritos no Exemplo l(d) anterior (#388, #391, #423 e #430) foram mantidos em cadeiras, e em seguida as suas áreas do peito foram tosquiadas para remover o pelo, evitando qualquer ferimento no tecido da pele. As superfícies da pele do peito foram esfregados com um esfregão de álcool isopropílico, e em seguida um emplastro transdérmico de albuterol do invento com aproximadamente 4 centímetros quadrados, preparado como descrito no Exemplo (camada única) ou 3 (dupla camada), foi aplicado à área do peito de cada macaco da maneira descrita no Exemplo l(a) durante um período de 24 horas, após o que é removido da maneira descrita no Exemplo l(c). (Enquanto os emplastros de camada única foram aplicados a cada um dos quatro macacos, os emplastros de dupla camada foram unicamente aplicados aos macacos Rhesus #388, #391 e #423. Apenas um emplastro foi aplicado a um macaco por experiência.

Uma amostra de sangue de 5 ml foi em seguida tomada a partir de cada macaco às 0,00, 0,5, 1,00, 1,50, 3,00, 5,00, 7,00, 12,00, 24,00, 31,00, e 48,00 horas pós-aplicação do emplastro transdérmico de albuterol, centrifugada para obter o soro, e em seguida, e em seguida armazenada a -20°C até a análise descrita no Exemplo l(f)(2) ser realizada.

A irritação da pele do macaco foi avaliada 24 horas pós-aplicação do emplastro por meio de uma técnica de Resultados de Draize, como descrito por J. H. Draize, Assoe. Food Drug Off., 46-47 (1959). 0 resultado máximo possível neste teste é, indicando irritação máxima da pele.

Os resultados obtidos a partir desta técnica de Resultados de Draize modificada foram de 0 ou 1 para cada um dos quatro macacos testados, indicando pouca ou nenhuma irritação da pele a partir dos emplastros de albuterol transdérmicos do invento.

Para além disso, não se observaram reacções ou sensibilizações adversas da pele quando os macacos foram monitorizados durante 7 dias pós-aplicação do emplastro.

Exemplo l(f) - Análise das Amostras de Soro a partir das Experiências de Administração Intravenosa” e Administração Transdérmica do Emplastro” de Albuterol

Albuterol do soro e sulfato de bametano, que foram empregados como um padrão interno, foram extraídos a partir de cada uma das amostras de soro descritas nos Exemplos l(d) e (e) dentro de clorofórmio para remover substâncias polares interferentes, e em seguida re-extraídos dentro da fase aquosa da extracção inicial para eliminar materiais não-polares, da maneira descrita directamente a seguir.

Em tubos de teste limpos separados, foram tamponados separadamente 1,5 ml de padrão de soro (Exemplo l(d)), amostra de soro (Exemplos l(d) e (e)) e em brnco (Exemplo l(d)) com 150 microlitros de tampão fosfato 0,42 M, pH 7,2.

Cada amostra de soro foi em seguida extraída com 4,5 ml de clorofórmio contendo fosfato de di-(2-etil-hexilo)fosfato 0,1 M (DEHP). A camada de clorofórmio foi separada dentro de tubos de teste limpos com tampa roscada e misturado com 375 microlitros de uma solução de HC1 0,5 M.

Os extractos aquosos foram em seguida separados por meio de centrifugação e analisados por meio do procedimento HPLC-Fluorescência descrito diractamente a seguir. O sistema de HPLC consistia num sistema de distribuição de solvente Waters Model 590 (Millipore Corporation, Bedford, MA) equipado com um autoinjector Waters Model 710 B Wisp, uma coluna Zorbax CN

(Dupont, partículas de 6 mícron, diâmetro interno de 25 cm x 4,6 mm), detector de fluorescência Kratos (Kratos Analytical Instruments) Model 970 (225 nm de excitação e 280 nm de emissão), e o sistema de Análise de Dados Ingrad (G. D. Searle & Co.). A fase móvel foi bombeada a um caudal de 1.0 ml/minuto. 0 volume de injecção foi de 100 microlitros. A sensibilidade do método foi de 2,0 ng/ml.

As alturas dos picos cromatográficos resultantes foram quantificadas utilizando um siatema de Análise de Dados Ingrad, e comparadas com a curva de calibração padrão, para deerminar a concentração desconhecida de albuterol em cada uma das amostras de soro. Contudo, as alturas dos picos cromatográficos podem ser calculados por outros métodos conhecidos por aqueles que são peritos vulgares nesta técnica.

A curva de calibração padrão foi linear numa gama de concentrações de 2,5 a 200 ng/ml, como evidenciado por meio de um coeficiente de correlação melhor do que 0,99. O coeficiente de variação associado com soluções padrão de controlo de qualidade baixo (10 ng/ml) e alto (80 ng/ml) foi de 4,5 e 3,4 por cento, respectivamente.

Os parâmetros farmacocinéticos foram em seguida estimados como descrito directamente a seguir, por meio de métodos farmacocinéticos convencionais bem conhecidos por aqueles que são peritos vulgares nesta técnica e descritos por M. Gibaldi et al., Pharmacokinetics (Nova Iorque 1975).

(1) Análise de Dados da Concentração no Soro Versus Perfis

Temporais depois da Administração Intravenosa” de Albuterol

Oa dados da concentração de albuterol no soro-tempo obtidos depois da administração intravenosa de albuterol são apresentados no Quadro IV, e foram ajustados a um modelo aberto de dois compartimentos utilizando programas de computador estatísticos C strip e Nonlin, conforme descrito por J. G. Wagner, J. Pharm. Sei. 65, 1006-1010 (1976) e C. M. Metzler, Research Biostatistics, The Upjohn Co., Kalamazoo, MI (1974).

Os parâmetros do modelo foram calculados utilizando equações farmacocinéticas convencionais, como descrito por M. Gibaldi et al., supra.

Como pode ser visto no Quadro IV e Figura IV, as concentrações de albuterol depois da administração intravenosa decrescer biexponencialmente. (A porção inicial de cada uma das curvas na Figura 4 foi atribuída à distribuição do albuterol para diferentes tecidos, a porçãoi terminal das curvas foi atribuída à remoção de albuterol através de processos de eliminação).

Os parâmetros farmacocinéticos médios obtidos através do programa Nonlin são mostrados no Quadro VI. A semi-vida inicial (a quantidade de tempo que é tomado para 50% do albuterol ser distribuído dentro dos diferentes compartimentos do corpo) obtida foi de 6,0 minutos. A semi-vida terminal (a quantidade de tempo que é tomado para 50% do albuterol ser eliminado a partir do corpo), remoção (Cl) [velocidade de eliminação do albuterol a partir do corpo (em mililitros de volume aparente de distribuição por minuto por quilograma de —1 —1 peso corporal (ml'minuto *kg )), como descrito por M. Gibaldi et al., supra], e volume aparente de distribuição (a medida que

indica a extensão da distribuição de albutefól no corpo) obtidos a partir dos dados da concentração no soro-tempo (Quadro IV e

Figura 4) a seguir a injecção intravenosa de 50 ^g/ml de albuterol foram de 135,6 ± 26,93 minutos, 10,2 ± 1,8 ml*minuto «kg , -1 e 1935,9 ± 37,2 ml ml·kg , respectivamente.

A semi-vida terminal média em macacos é comparável à do homem, que varia desde 3 até 6 horas (desde 180 até 360 minutos) . O valor da remoção em macacos concorda razoavelmente bem . . -1 -1 com os valores previamente relatados de 6-8 ml«minuto *kg em humanos. Para além disso, o volume aparente de distribuição em -1 humanos e 2 200 ml«kg , que e semelhante ao dos macacos.

Em resumo, os parâmetros farmacocinéticos para os macacos Rhesus são semelhantes aos relatados para humanos.

(2) Análise do Soro depois da Administração do Emplastro

Transdérmico de Albuterol

Os dados da concentração de albuterol no soro-tempo obtidos depois da aplicação do emplastro transdérmico de albuterol de camada única (Exemplo 2) e de dupla camada (Exemplo 3) descrito no Exemplo l(e) aos quatro macacos Rhesus são apresentados no Quadro V (camada única) e Quadro XII (dupla camada), e na Figura 4.

Os parâmetros farmacocinéticos foram em seguida estima 9 dos da maneira descrita directamente a seguir, e os valores médios são apresentados no Quadro VII.

A seguir à aplicaçõa do emplastro, houve um tempo de atraso (t_T) de aproximadamente 3 horas antes das concentrações de albuterol poderem ser detectadas no soro (Figura 4). A libertação de albuterol administrado transdermicamente nó decurso do tempo, através de um emplastro do invento mostrou um declive constante em cada um dos quatro macacos testados até às 12 horas que se seguem à aplicação do emplastro. Depois disso, as concentrações de albuterol no soro em estado estável (C ) (a concentração de albuterol que permaneceu essencialmente a mesma ao longo do tempo, de modo a que um gráfico de tempo versus concentração de albuterol possa mostrar uma plataforma horizontal, devido ao equilíbrio atingido entre a velocidade de absorção do albuterol e a velocidade de eliminação do albuterol do corpo) foram mantidas até o emplastro transdérmico ser removido às 24 horas. Como se mostra na Figura 4 e nos Quadros V e XII, os níveis de medicamento no soro foram mantidos durante o período de 24 horas, atingindo-se o estado estável algumas vezes entre 12 e 24 horas. Em todos os macacos testados, as concentrações de albuterol diminuíram rapidamente depois do emplastro ser removido, permanecendo concentração de albuterol não mensurável âs 48 horas.

As concentrações no estado estável (C ) de albuterol en nanogramas de albuterol por ml de soro (ng-ml ¹) depois da administração transdérmica do emplastro foram carculadas determinando as concentrações médias do medicamento às 12 e 24 horas em soro.

As constantes de velocidade de absorção (Κθ) em miligramas de albuterol absorvido a partir de um emplastro de centímetro quadrado durante um período de vinte e quatro horas —2 —1 (mg·cm *dia· ) foram calculadas assumindo uma entrada intravenosa do tipo infusão e utilizando a fórmula:

1*0 = ^Css • Cl] onde Cl representa a remoção” (velocidade de eliminação do medicamento a partir do corpo), e é calculada da maneira descrita por M. Gibaldi et al., supra. Estes valores são apresentados no Quadro VII.

Os valores da área sob a curva (AUC) [valores da quantidade de albuterol no soro num dado ponto no tempo (ng«ml «horas)] foram em seguida calculados utilizando a regra trapezoidal padrão e a fórmula trapezoidal que se segue, como descrito por M. Gibaldi et al. na Página 447: .

C. + c₂

Área sob a curva = —-) x (t - t ) (AUC) onde C^ representa a primeira concentração, C₂ representa a segunda concentração, t₁ representa o primeiro tempo e t₂ representa o segundo tempo, como se mostra a seguir:

lar a biodisponibilidade

Os valores AUC foram em seguida utilizados para calcu(F) do albuterol administrado transdermicamente através de um emplastro de camada única ou de dupla camada do invento. Estes valores são apresentados no Quadro VII.

A biodisponibilidade da pele (F) do albuterol administrado transdermicamente através de um emplastro de camada única ou de dupla camada foi calculada utilizando a equação matemática que se segue, e utilizando a dose e ãrea sob os valores da curva (AUC) obtidos a seguir à administração intravenosa ou transdérmica de albuterol os quais são apresentados no Quadro XI:

AUC,

TR

Biodisponibilidade da Pele =

AUC

DOSE_Iy 00¾ onde, TR e IV representam a administração transdérmica e intravenosa, respectivamente, e Dose representa a dose de albuterol dada ao macaco Rhesus, quer intravenosamente (50 μg de albuterol por kg de peso corporal) ou transdermicamente. A dose transdérmica foi determinada a partir da constante da velocidade de permeação da pele do macaco Rhesus (constante da velocidade de libertação in vitro) apresentado no Quadro III. [A dose transdérmica é igual à constante da velocidade de permeação da pele do macaco Rhesus (constante da velocidade de libertação in vitro)1.

A biodisponibilidade da pele (F) dos emplastros de camada única foi calculada como sendo 115,0 ± 16 por cento (Quadro VII). (A biodisponibilidade da pele (F) dos emplastros de dupla camada não foi calculada.) Isto mostra que, contrariamente à administração oral de albuterol, o albuterol administrado transdermicaente através de um emplastro do invento não sofreu um metabolismo substancial num primeiro passo, e foi 100% biodisponível. Para além disso, os emplastros mantiveram níveis de medicamento no soro constantes durante um período de 24 horas, com irritação da pele insignificanta.

A constante da velocidade de absorção in vivo calculada para o emplastro de dupla camada foi superior à da calculada para o emplastro de camada única (Quadro VII). contudo, esta diferença era estatisticamente insignificante [p < 0,05, baseado no teste t de student (um teste estatístico empregado para determinar a diferença entre 2 médias, que é conhecido por aqueles que são especialistas nesta técnica)].

As formulações de emplastros de albuterol trandérmicos de camada única e de dupla camada eram bioequivalentes pelo facto de as suas concentração em estado estável (C ), constante da velocidade de absorção in vivo (Κθ) e área sob a curva (AUC) (Quadro VII) não serem estatisticamente diferentes (p < 0,05, baseado no teste t de student).

(3) Comparação de dados In Vitro e In Vivo

Um resumo dos parâmetros in vitro dos emplastros de albuterol do invento é apresentado no Quadro IX. As constantes da velocidade de dissolução do ratinho pelado e as constantes da velocidade de permeação da pele do macaco Rhesus foram obtidas a partir dos Quadros I, II e III, respectivamente.

As constantes da velocidade de permeação da pele do macaco Rhesus in vitro (constantes da velocidade de libertação in vitro) determinadas no Exemplo l(c) (Quadro III) foram em seguida comparadas com as constantes da velocidade de absorção do macaco Rhesus in vivo (Κθ) calculadas no Exemplo l(f)(2) (Quadro VII) para determinar se os dados in vitro para o macaco

Rhesus estão ou não correlacionados com os dados in vivo para o macaco Rhesus. Estes números são apresentados no Quadro VIII.

Como pode ser visto no Quadro VIII, a constante da velocidade de permeação da pele do macaco Rhesus mostra aproximadamente uma correlação 1:1 com a constante da velocidade de absorção in vivo do macaco Rhesus correspondente.

(4) Concentrações Hipotéticas de Albuterol no Soro Humano

A dose de albuterol transdérmico calculada no Exemplo 1(f)(2) (Quadro XI) foi extrapolada a partir de um macaco Rhesus de 5 kg para um ser humano de 70 kg, a fim de predizer as concentrações de albuterol no soro humano mostradas no Quadro X. Assumindo que a remoção (Cl) e as constantes de velocidade de absorção in vivo (Κθ) para o albuterol administrado transdermicamente a macacos são as mesmas que as consideradas para os seres humanos, estes valores utilizados para predizes a concentração de albuterol num ser humano hipotético de 70 kg.

Como mostrado no Quadro X, as concentrações hipotéticas de albuterol no soro estavam na gama de 8-10 ng/ml que se segue a aplicações de um emplastro de albuterol transdérmico de camada única ou de dupla camada de 8 centímetros quadrados. Estes valores comparam-se razoavelmente com aqueles (11,0 e 11,1 ng/ml) obtidos a partir de formulações para comprimidos de sulfato de albuterol de libertação instantânea (IR), quatro vezes ao dia (8 mg), e de libertação controlada (CR), duas vezes por dia (4 mg), em seres humanos, como relatadoi por R. S. Sykes et/xalM-, Biopharm Druq Dispo., 9, 551-556 (1988) e M. L. Powell et al., J. Clin. Pharmacol. 26, 643-646 (1986).

Para além disso, devido à biodisponibilidade aumentada associada com os emplastros de albuterol transdérmicos do invento (6 mg de albuterol permeados a partir de um emplastro de 8 centímetros quadrados), podem ser conseguidas concentrações no soro equivalentes com emplastros de albuterol transdérmicos contendop quantidades de albuterol de aproximadamente 40 por cento das da dose oral [16 mg totais a partir quer de um comprimido de libertação instantânea (IR) (4 mg de albuterol 4 vezes por dia) quer de um comprimido de libertação comntrolada (CR) (8 mg de albuterol 2 vezes por dia)].

Em pacientes, a aplicação uma vez por dia de um emplastro de albuterol transdérmico do invento deve proporcionar um efeito terapêutico semelhante. Isto deveria também reduzir o valor C (a concentração máxima de albuterol do soro durante max um determinado período de tempo) no soro, minimizando deste modo os efeitos secundários.

Exemplo l(q) - Testes de Irritação da Pele em Coelhos

Foram conduzidas experiências de irritação da pele em coelhos a fim de avaliar os efeitos potenciais irritantes e/ou corrosivos dos emplastros de albuterol transdérmicos do invento sobre a pele de coelhos. O coelho foi o sistema de escolha porque os coelhos têm sido utilizados historicamente para este tipo de estudo. Deste modo, os dados gerados a partir deste estudo podem ser comparados com os gerados relativamente a outras preparações tópicas.

Seis Coelhos Brancos da Nova Zelândia, adultos jovens, designados por #7658/Macho, #7661/Macho, #7708/Fêmea, #7687/Fêmea, #7689/Fêmea e #7692/Macho, foram obtidos a partir de um fornecedor aprovado SLS e USDA. Os animais foram mantidos sob condições de laboratório padrão de acordo com os padrões AAALAC. Os animais foram aclimatados durante um período mínimo de cinco dias antes da dosagem.

No dia antes da dosagem, o pelo foi tosquiado a partir da área dorsal do tronco de cada coelho, utlizando um pequeno tosquiador de animais.

No dia da dosagem, um emplastro de albuterol transdérmico do invento, preparado como descrito no Exemplo 4 (camada única), foi aplicado a uma área pequena da pele exposta de dois dos coelhos, mantido no lugar com fita não irritante. Uma manga de tecido de malha foi colocada sobre o troco dos dois coelhos e segura em ambas as extremidades com fita para evitar a remoção e ingestão dos emplastros.

Os coelhos foram observados a partir de sinais farmacológicos de toxicidade às uma e três horas, ambas pós-aplicação do emplastro e antes da remoção do emplastro (aproximadamente 24 horas pós-aplicação do emplastro). A seguir ao período de exposição de 24 horas, não havia sinais significativos de toxicidade relativamente aos dois coelhos. Deste modo, os quatro coelhos restantes foram doseados com um emplastro de teste de um modo semelhante.

emplastro do teste foi também removido a partir destes quatro coelhos às 24 horas pós-aplicação do emplastro. 0 lado do coelho submetido a teste em cada um dos seis coelhos foi exminado relativamente a sinais de eritema e edema com intervalos de registo de resultados de 24 e 72 horas pós-remoção do emplastro de acordo com o sistema de classificação da irritação dérmica apresentada no Quadro XIII. Se não existisse evidência da irritação dérmica no intervalo de registo de resultados de 72 hoars, o

X X .

estudo foi terminado. Se a irritação dérmica persistisse em qualquer local de teste, o período de observação foi prolongado para os animais afectados (registado no dia 7). Os animais que requerem um período de observação prolongado ficaram no teste até que a irritação fosse resolvida ou que a ferida permanente fosse evidante.

Os resultados de eritema e edema às 24 horas, 72 horas e ao dia 7 obtidos para os seis coelhos de acordo com o sistema de irritação dérmica apresentado no Quadro XIII são representados no Quadro XV.

Os resultados do eritema e edema às 24 horas e 72 horas para cada um dos seis coelhos foram em seguida adicionados conjuntamente, e o total resultante foi dividido por 12 (2x6 coelhos) para produzir o índice de Irritação Primária (P.I.I.) médio. O P.I.I. foi calculado como sendo 2,83, e foi classificado de acordo com critérios de avaliação padrão apresentados no Quadro XIV.

Exemplo l(h) - Testes de Sensibilização da Pele em Cobaias

Foram conduzidos testes de sensibilização da pele em cobaias a fim de avaliar o potencial dos emplastros de albuterol transdérmicos do invento para provocar uma resposta de hipersensibilidade de contacto retardada (reacção adversa da pele) em cobaias depois de aplicações múltiplas, separadas de emplastros a cobaias. A cobaia foi o sistema de escolha porque as cobaias foram utilizadas historicamente para este tipo de estudo. Deste modo, os dados gerados a partrir deste estudo pode ser comparado aos gerados a partir de cobaias para outras preparações tópicas.

C-' * . .

Todos os emplastros de albuterol transdérmicos do invento empregados nestas experiências foram preparados da maneira descrita no Exemplo 4 (camada única), tinham a forma circular e tinham aproximadamente 1 centímetro de diâmetro.

Vinte sete cobaias derivadas de Harley machos foram obtidos a partir um fornecedor SLS e USDA. As cobaias foram mantidas sob condições de laboratório padrão de acordo com os padrões AAALAC e foram aclimatadas durante um período mínimo de cinco dias antes da dosagem.

seguidos por seguidos por

Duas cobaias foram atribuídas a Estudos para Encontrar as Gamas de Dose Dérmica. Quinze cobaias foram atribuídas a Estudos de Indução de Sensibilização Dérmica,

Estudos de Desafio de Sensibilização Dérmica,

Estudos de Re-desafio de Sensibilização Dérmica. Cinco cobaias de controlo foram atribuídos a Estudos de Desafio de Sensibilização Dérmica, e cinco cobaias de controlo foram atribuídas a Estudos de Re-desafio de Sensibilização Dérmica.

(1) Estudos para Encontrar as Gamas de Dose Dérmica

No dia antes da dosagem, o pelo foi tosquiado a partir da área dorsal do tronco das duas cobaias designadas para este estudo utilizando um pequeno tosquiador de animais.

No dia seguinte, um emplastro transdérmico de albuterol foi aplicado à pele exposta de cada animal. A seguir a isto, uma lâmina de placa dental de borracha foi puxada até ficar tensa sobre o tronco de cada animal para ocludir completamente o local do teste.

Aproximadamente seis horas depois da dosagem, a placa dental e os emplastros foram removidos a partir de cada animal. Os locais de teste foram esfregados com gaze humedecida com água destilada, e os animais foram colocados novamente nas suas gaiolas individuais.

Aproximadamente vinte e quatro horas mais tarde, o pelo residual foi removido a partir do local de exposição de cada cobaia utilizando um depilatório comercial. O depilatório foi aplicado directamente aos locais de teste e à pele circundante de depilatório foi removido animais foram secos por Um mínimo de duas horas cada animal. Dentro de 15 minutos, o utilizando água corrente morna e os absorção utilizando toalhas de papel, depois da depilação, os locais de teste foram classificados quanto à irritação de acordo com a escala que se segue:

Método de Registo de Resultados = Nenhuma Reacção ± = Ligeira, Eritema Desigual = Ligeira, Eritema Desigual, mas Confluente ou Moderado = Eritema Confluente Moderado = Eritema Severa com ou sem Edema

Os resultados dos Estudos para Encontro de Gamas de Dose Dérmica são apresentados no Quadro XVI. A reacção dérmica nas duas cobaias foi limitada aos resultados 0 ou ±. Deste modo, os emplastros eram aceitáveis para os estudos subsequentes.

(2) Estudos de Indução de Sensibilização Dérmica

No dia anterior à dosagem, o cabelo foi tosquiado a partir da área do flanco esquerdo de cada uma das quinze cobaias designadas para estas experiências, utilizando um pequeno tosquiador para animais.

No dia seguinte, um emplastro transdérmico de albuterol foi aplicado à pele exposta de cada animal. A seguir a isto, uma lâmina de placa dental de borracha foi puxada até ficar tensa sobre a área do flanco esquerdo de cada animal para ocludir completamente os locais do teste.

Aproximadamente seis horas depois da dosagem, a placa dental e os emplastros foram removidos a partir de cada animal. Os locais de teste foram esfregados com gaze humedecida com água destilada, e os animais foram colocados novamente nas suas gaiolas individuais.

procedimento de indução foi repetido para cada animal de teste três vezes por semana, até ter sido feitas um total de nove aplicações de indução.

A seguir a cada procedimento de indução, foram registados os resultados dos locais de teste 24 e 48 pós-dose para a irritação dérmica utilizando o método de registo de resultados anteriormente descrito.

A seguir ao procedimento de indução final, as cobaias foram deixadas sem tratamento durante um período de 14 dias.

•.ν

Os resultados dos Estudos de Indução de Sensibilização Dérmica são apresentados no Quadro XVII. A reacção dérmica nas cobaias foi limitada aos resultados 0 ou ±.

(3) Estudos de Desafio de Sensibilização Dérmica

No dia anterior aos Estudos de Desafio de Sensibilização Dérmica, o cabelo foi tosquiado a partir da área do flanco esquerdo posterior das quinze cobaias de teste, e a partir das cinco cobaias de controlo, designadas para estas experiências, utilizando um pequeno tosquiador para animais.

No dia seguinte, um emplastro transdérmico de albuterol foi aplicado à pele virgem exposta de cada animal. A seguir a isto, uma lâmina de placa dental de borracha foi puxada até ficar tensa sobre a área do flanco esquerdo posterior de cada animal para ocludir completamente os locais do teste.

Aproximadamente seis horas depois da dosagem, a placa dental e os emplastros foram removidos a partir de cada animal. Os locais de teste foram esfregados com gaze humedecida com água destilada, e os animais foram colocados novamente nas suas gaiolas individuais.

Aproximadamente vinte e quatro horas mais tarde, o pelo residual foi removido a partir do local de exposição de cada cobaia utilizando o depilatório comercial anteriormente descrito. 0 depilatório foi aplicado directamente aos locais de teste e à pele circundante de cada animal. Dentro de 15 minutos, o depilatório foi removido utilizando água corrente morna e os animais foram secos por absorção utilizando toalhas de papel. Um mínimo de duas horas depois da depilação, os locais de teste foram classificados quanto à irritaçao de acordo^; ' com o método de registo de resultados anteriormente descrito.

Os resultados dos Estudos de Desafio de Sensibilização Dérmica são apresentados no Quadro XVIII. A reacção dérmica nas cobaias foi limitada aos resultados 0 ou ±. A reacção dérmica em animais de controlo foi limitada a resultados 0.

(4) Estudos de Re-desafio de Sensibilização Dérmica

Não foram conduzidos Estudos de Re-desafio de Sensibilização Dérmica, porque foi determinado que tal não era necessária.

A partir destas experiências, concluiu-se que os emplastros transdérmicos de albuterol do invento não eram sensibilizadores de contacto (não causam reacção adversa da pele como resultado de aplicações múltiplas separadas dos emplastros) em cobaias.

Exemplo l(i) - Estudos de Estabilidade do Emplastro Transdérmico de Albuterol

Os estudos de estabilidade foram conduzidos para estudar a degradação dos emplastros transdérmicos de albuterol do invento a diferentes temperaturas (30°C, 45°C e 55°C) durante um período de tempo (20 e/ou 12 semanas) e, deste modo, estimar as vidas próprias destes emplastros.

conteúdo de albuterol nos vários emplastros de albuterol do invento, que foram preparados da maneira descrita no Exemplo 4 (camada única), foi analisado durante um período de várias semanas (20 e 12) como função da perda de albuterol a partir dos emplastros ao longo do tempo, o qual foi calculado da maneira descrita no Exemplo l(c).

(1) Estudo de Estabilidade a 30°C

Emplastros transdérmicos de albuterol do invento foram separadamente envolvidos numa folha de alumínio, e em seguida colocados num saquinho que foi revestido com polietileno. O saquinho foi num forno a 30°C. Em intervalos periódicos durante um período de 20 semanas, emplastros amostras foram removidos do forno, e em seguida removidos do saquinho e das folhas de alumínio.

Os emplastros foram em seguida analisados por meio do procedimento de HPLC descrito no Exemplo l(a).

resultado destas experiências mostraram uma recuperação de 95 a 100 por cento de albuterol a partir de amostras de emplastro armazenadas a 30°C durante o período de 20 semanas. Deste modo, os emplastros de albuterol do invento eram estáveis a 30°C durante o período de 20 semanas.

(2) Estudos de Estabilidade a 45°C e 55°C

Outros estudos de estabilidade foram conduzidos a 45° e 55 °C da maneira descrita directamente mais atrás, com as excepções de: (a) foram utilizados gabinetes a temperatura controlada de 45°C e 55°C em lugar do forno; (b) as amostras de emplastro foram analisados durante um período de 12 semanas de acordo com o horário apresentado mais abaixo, onde Análise de Emplastro indica que 3 emplastros foram removidos a partir do gabinete de temperatura controlada no tempo correspondente e analisado; e (c) foi utilizado um método de HPLC diferente.

Tempo

Experiências a 45 °C Experiências a 55°C

0 Semanas	Análise de	Emplastro	Análise de Emplastro
2 Semanas	—		Análise de Emplastro
3 Semanas	Análise de	Emplastro	—
4 Semanas	—		—
6 Semanas	Análise de	Emplastro	Análise de Emplastro
9 Semanas	Análise de	Emplastro	—
12 Semanas	Análise de	Emplastro	Análise de Emplastro

Depois dos emplastros amostra serem removidos a partir de gabinetes de temperatura controlada a 45°C e 55°C, e em seguida separados a partir do saquinho e das folhas de alumínio, foram submetidos a análise de HPLC utilizando o sistema de HPLC descrito directamente mais adiante.

Este sistema de HPLC consistia de um Altex Ulta sphere ODS, coluna C18 (25 cm x 4,6 mm i.d.) de 5 micron (Altex Corporation, CA), e uma fase móvel consistindo de tampão de trietilamina (TEA) a 1%:metanol:acetonitrilo (89:7:4). A temperatura da coluna era a ambiente, e a fase móvel foi bombeada a um caudal de 1,0 ml por minuto. Outros paraâmetros eram como se segue: detecção, UV 210 nm a 0,2 AUFS; tempo de eluição, 45 minutos; volume de injecção, 100 μΐ; e concentração da amostra, 40 /xg/ml.

Os resultados dos estudos de estabildade individuais (recuperação por cento de albuterol a partir das amostras dos emplastros, determinado da maneira anteriormente descrita, e da maneira descrita no Exemplo l(c) são apresentados nos Quadros XX (estudos de estabilidade a 45%) e XXI (estudos de estabilidade a 55°C).

k percentagem de albuterol restante em cada emplastro versus dados do tempo a 45°C e 55 °C foi, em seguida ajustado simultaneamente a um programa de computador SAS de ajustamento de curva não linear, o qual é conhecido por aqueles que são peritos nesta técnica.

A seguir a isto, foram estimados os valores de k25°C, k45°C, k55° e Ea, utilizando um programa de computador SAS, onde k representa a constante da velocidade de degradação e Ea representa a energia de activação. A partir do valor de k25°C, foi estimada a vida em armazém (T85%, tempo requerido para atingir 85% da potência original) utilizando uma análise de regressão não linear e um programa de computador estatístico.

Os valores da constante da velocidade de degradação, da enegia de activação e da estimativa de vida em armazém, são mostrados no Quadro XIX. Parece que a constante da velocidade de degradação a 55°C é pelo menos três vezes mais rápida do que a 45°C, e pelo menos 50 a 60 vezes mais rápida do que a 25°C. A energia de activação é de aproximadamente 25 Kcal/mole.

Parece que os emplastros, quando armazenados a 25°C, podiam manter 85% da sua potência original durante 169-182 semanas, de acordo com o Método de Predição Média, um método conhecido pelos peritos nesta técnica, e durante 143-156 semanas, de acordo com o Método de Predição de Nível de Confiança Inferior Parcial a 95% (95% LCLPM), um método também conhecido pelos peritos nesta técnica. Para além disso, de acordo com 95% LCLPM, pode-se predizer que futuros lotes de emplastros, quando armazenados a 25°C, podiam manter 85% da sua potência original durante 143-156 semanas.

Em conclusão, a partir da experiências de estabilidade anteriormente descritas, foi previsto que que os emplastros transdérmicos de albuterol do invento podiam reter uma potência de 85%, à temperatura ambiente, durante um período de 2 anos.

QUADRO I

CONSTANTES DA VELOCIDADE DE PERMEAÇÃO ATRAVÉS DA

PELE DE RATOS PELADOS IN VITRO (CONSTANTES DA VELOCIDADE DE LIBERTAÇÃO IN VITRO) (1) Emplastro Transdérmico de Albuterol de Camada Única (Exemplo 2) „ . -2 . -1 Media = 0,50 mg·cm «dia (n=3) . -2 -1 Desvio padrão = 0,02 mg«cm *dia (2)

Emplastro Transdérmico de Albuterol de Dupla Camada (Exemplo 3) . -2 . -1 Media = 0,45 mg-cm -dia (n=6) . -2 . -1 Desvio padrão = 0,05 mg-cm «dia

QUADRO II

CONSTANTES DA VELOCIDADE DE DISSOLUÇÃO DOS EMPLASTROS

TRANSDÉRMICOS DE ALBUTEROL IN VITRO (1) Emplastro Transdérmico de Albuterol de Camada Única (Exemplo 2) . -2 . -l

Media = 2,34 mg·cm «dia (n=3) . -2 . -1 Desvio padrão = 0,14 mg«cm «dia (2)

Emplastro Transdérmico de Albuterol de Dupla Camada (Exemplo 3) —2 —1

Média = 2,37 mgOm «dia (n=6) . -2 . -1 Desvio padrão = 0,25 mg«cm *dia

QUADRO III

ANÁLISE DO EMPLASTRO TRANSDÉRMICO ANTES E DEPOIS DA

APLICAÇÃO À PELE DE QUATRO MACACOS RHESUS (#388, #391, #423 e #430) (1) Emplastro Transdérmico de Albuterol de Camada Única (Exemplo 2)

Quantidades de Albuterol no Emplastro Transdérmico

Média Desvio Padrão

(1)	Quantidade inicial (mg-cm2)	6,26 (n=4)	2,30
(2)	Quantidade residual	5,50 (n=4)	1,98
(3)	Constante da Velocidade de Permeação da Pele do Macaco Rhesus (Constante da Velocidade de libertação In Vitro (mg«cm 2«dia *)	0,76 (n=4)	0,28

(1) Emplastro Transdérmico de Albuterol de Dupla Camada (Exemplo 3)

Quantidades de Albuterol no Emplastro Transdérmico

Média

Desvio Padrão

(1)	Quantidade inicial (mg-cm2)	5,56 (n=4)	1,30
(2)	Quantidade residual (mg-cm2)	3,60 (n=3)	0,82
(3)	Constante da Velocidade de Permeação da Pele do Macaco Rhesus (Constante da Velocidade de libertação In Vitro (mg-cm 2«dia	1,96 (n=3)	0,46

QUADRO IV

DADOS SOBRE CONCENTRAÇÃO NO SORO-TEMPO APÓS INJECCAO INTRAVENOSA

DE 50 ttg/kq DE ALBUTEROL EM MACACOS RHESUS

Tempo Horas	Macaco #388	Macaco #391	Macaco #423	Macaco #430	Média	Desvio Padrão
0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
0,08	102,00	73,60	84,30	73,00	57,72	38,83
0,17	40,70	56,90	46,80	45,00	47,35	8,40
0,33	23,70	39,70	29,10	31,60	31,02	6,65
0,75	13,20	17,90	19,60	16,60	16,82	2,71
1,00	10,60	18,70	14,30	13,80	14,35	3,33
1,50	8,00	12,50	14,60	11,20	11,58	2,76
2,00	8,74	11,50	12,70	9,66	10,65	1,78
3,00	5,63	7,55	12,30	8,32	8,45	2,80
4,00	5,43	6,33	7,84	6,04	6,41	1,02
5,00	6,82	4,53	7,59	4,13	5,77	1,70

QUADRO V

DADOS SOBRE CONCENTRAÇÃO NO SORO-TEMPO APÓS APLICAÇÃO TRANSDÉRMICA

DE UM EMPLASTRO DE ALBUTEROL DE CAMADA ÚNICA EM MACACOS RHESUS

Tempo Horas	Macaco #388	Macaco #391	Macaco #423	Macaco #430	Média	Desvio Padrão
o o	0,00	3,69	0,00	0,00
0,5	3,03	0,00	0,00	0,00
1,0	0,00	0,00	0,00	0,00
1,5	0,00	0,00	0,00	0,00
3,0	4,87	3,90	0,00	2,67	2,86	2,11
5,0	11,00	11,40	6,94	4,39	8,43	3,36
7,0	20,90	22,60	18,40	9,15	17,76	6,00
12,0	29,00	31,60	45,50	27,50	33,40	8,24
24,0	29,40	31,10	74,30	67,40	50,55	28,92
31,0	8,47	10,70	20,00	17,70	14,21	6,74
48,0	0,00	8,74	2,90	4,26

QUADRO VI

MÉDIA E DESVIO PADRÃO DE PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

OBTIDOS APÓS INJECÇÃO INTRAVENOSA DE UMA SOLUÇÃO

DE 50 uq/kq DE ALBUTEROL EM MACACOS RHESUS

Parâmetro	Média (n=4)	Desvio Padrão
(1) Área Sob a Curva (AUC) -1 -1 (ng*ml «hora )	84,19	16,15
(2) Semi-Vida Inicial (minutos)	6,0	3,4
(3) Semi-Vida Terminal (minutos)	135,6	26,93
(4) Constante da Velocidade de Eliminação Terminal (minuto 1)	0,0053	0,00094
(5) Distribuição do Volume -1 Aparente (ml·kg )	1935,9	37,2
(6) Remoção (Cl) . -1 -1 (ml«minuto «kg )	10,2	1,8

QUADRO VII

MÉDIA E DESVIO PADRÃO DE PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

OBTIDOS APÓS APLICAÇÃO TRANSDÉRMICA DE UM EMPLASTRO

TRANSDÉRMICO DE ALBUTEROL EM QUATRO MACACOS RHESUS (1) Emplastro Transdérmico de Albuterol de Camada Única (Exemplo 2)

Parâmetro	Média (n=4)	Desvio Padrão
(1) Peso do Macaco (kg)	5,39	0,025
(2) Área Sob a Curva (AUC) -1 -1 (ng«ml «hora )	1070,6	394,10
(3) Concentração de Albuterol no Soro em Estado Estável (C ) (12-24 h) ss -1 (ng·ml )	42,0	14,45
(4) Remoção (Cl) . —1 -1 (ml«minuto «kg )	10,2	1,8
(5) Constante de Velocidade de Absorção In Vivo (K ) -2.-1 ° (mg«cm «dia )	0,81	0,20
(6) Biodisponibilidade da Pele (F) do Albuterol (por cento (%))	115	16

QUADRO VII (Continuação) (1) Emplastro Transdérmico de Albuterol de Camada Única (Exemplo 2)

Parâmetro	Média (n=4)	Desvio Padrão
(1) Peso do Macaco (kg)	5,33	0,2
(2) Área Sob a Curva (AUC) -1 -1 (ng«ml «hora )	1500,80	191,47
(3) Concentração de Albuterol no Soro em Estado Estável (C ) (12-24 h) SS -1 (ng«ml )	57,9	2,16
(4) Remoção (Cl) . -1 -1 (ml·minuto «kg )	9,78	1,99
(5) Constante de Velocidade de Absorção In Vivo (K ) —2 . —i ° (mg·cm *dia )	1,09 *	0,23 *
(6) Biodisponibilidade da Pele (F) do Albuterol (por cento (%))	NC	NC

NC - Não Calculado

QUADRO VIII

COMPARAÇÃO DA CONSTANTE DA VELOCIDADE DE PERMEAÇÃO DA PELE

DO MACACO RHESUS IN VITRO E CONSTANTE DA VELOCIDADE DE ABSORÇÃO (kj DO MACACO RHESUS APÓS A APLICAÇÃO DE UM EMPLASTRO

TRANSDÉRMICO DE ALBUTEROL A MACACOS RHESUS

Constante de Velocidade Permeação da Pele em Macacos Rhesus (Constante da Velocidade de

Libertação In Vitro)

-2 . -l (mg«cm *dia )

Constante da Velocidade de Absorção (Κθ) do Macaco Rhesus In Vivo (mg«cm dia ¹)

	Média	Desvio Padrão	Média	Desvio Padrão
1. Emplastro de Camada Única (n=4)	0,76	0,28	0,81	0,20
2. Emplastro de Dupla Camada (n=3)	1,96	0,46	1,09	0,23

QUADRO IX

COMPARAÇÃO DE PARÂMETROS IN VITRO DE EMPLASTROS

TRANSDÉRMICOS DE ALBUTEROL (1) Emplastro Transdérmico de Albuterol de Camada Única (Exemplo 2}

Parâmetro	Quadro	Média	Desvio Padrão
Constante da Velocidade de Permeação da Pele do Ratinho Pelado (mg·cm «dia )	Quadro I	0,50 (n=3)	0,2
Constante da Velocidade de_^ de Dissolução (mg·cm *dia )	Quadro II	2,34 (n=3)	0,14
Constante da Velocidade de Permeaçãoda Pele do Macaco Rhesus (mg•cm” «dia- )	Quadro III	0,76 (n=4)	0,28

(2) Emplastro Transdérmico de Albuterol de Dupla Camada (Exemplo 3)

Parâmetro

Quadro Média

Desvio Padrão

Constante da Velocidade de Permeaçãoda Pele do Ratinho Pelado (mg«cm «dia )

Constante da Velocidadede Dissolução (mg-cm «dia )

Constante da Velocidade de Permeaçãoda Pele do Macaco Rhesus (mg·cm ’dia )

Quadro	I	0,46 (n=6)	0,05
Quadro	II	2,37 (n=3)	0,25
Quadro	III	1,96 (n=3)	0,46

QUADRO X

COMPARAÇÃO DAS CONCENTRAÇÕES HIPOTÉTICAS DE ALBUTEROL NO SORO

HUMANO A PARTIR DE EMPLASTROS TRANSDÉRMICOS DE ALBUTEROL VERSUS

CONCENTRAÇÕES DE COMPRIMIDOS DE ALBUTEROL RELATADOS NA LITERATURA

NUM SER HUMANO DE 70 kcf

Concentração no Soro de Várias Formulações de Albuterol

Emplastro de	Emplastro de	Formulação de Comprimido de	Formulação de Comprimido de
Camada	Única	Camada Única	Libertação Controlada (CR)	A Libertação Instantânea (IR)
(cada 24 horas)	(cada 24 horas)
Concentração	Dimensão do	Concentração	Dimensão do	(8 mq de albuterol	(8 mg de albuterol
no soro	Emplastro	no soro	Emplastro	cada 12 horas)	cada 12 horas)
(ng/ml)	2 (cm )	(ng/ml)	2 (cm )	(ng/ml)	(ng/ml)
2-4	4	3-5	4	11,0	11,1
	*		*
4-8	8	6-10	8
8-16	16	12-20	16
*

Aproximadamente 6 mg de albuterol permeado a partir de um emplastro de 8 centímetros quadrados.

QUADRO XI

COMPARAÇÃO DOSE VERSUS ÁREA SOB A CURVA APÓS APLICAÇÃO DE ALBUTEROL

INTRAVENOSA E POR EMPLASTRO TRANSDÉRMICO EM MACACOS RHESUS

Parâmetro	Média	Desvio Padrão
(1) Dose Intravenosa (mg«kg ) (n=4)	0,05	0,0
•jç 'k (2) Dose Trandérmica : Emplastro, de Camada Única (mg*kg ) (n=4)	0,76	0,28
. , - **
(3) Dose Trandérmica : Emplastro, de Dupla Camada (mg*kg ) (n=3)	NC	NC
(4) Área Sob a Curva (AUC) após Administraçãolntravenosa (ng*ml «hora ) (n=4)	84,19	16,15
(5) Área Sob a Curva (AUC) após Administração do Emplastro Transdérmico de Camada Única (ng«ml «hora ) (n=4)	1070,6	394,1
(6) Área Sob a Curva (AUC) após Administração do Emplastro Transdérmico de Dupla Camada (ng«ml «hora ) (n=3)	1500,80	191,47

Quantidade de abuterol injectado em cada um dos macacos Rhesus

Calculado a partir das constantes da velocidade de permeação da pele de macacos Rhesus (constantes de velocidade de libertação in vitro) no Quadro III •jç ·φς tjç

NC - Não calculado

QUADRO XII

DADOS SOBRE CONCENTRAÇÃO NO SORO-TEMPO APÓS APLICAÇÃO TRANSDÉRMICA

DE UM EMPLASTRO DE ALBUTEROL DE DUPLA CAMADA EM MACACOS RHESUS

Tempo Horas	Macaco #388	Macaco #391	Macaco #423	Média	Desvio Padrão
o o	0,000	0,287	0,000
0,5	0,000	0,000	0,000
1,0	0,000	0,000	0,000
1,5	0,000	0,000	0,779	0,26	0,45
3,0	1,270	2,270	8,790	4,11	4,08
5,0	24,200	14,900	25,100	21,40	5,64
7,0	44,700	22,200	33,200	33,36	15,91
12,0	58,500	42,900	53,400	51,60	7,95
24,0	59,300	68,100	65,600	64,33	4,53
31,0	10,900	26,900	33,300	23,70	11,54
48,0	0,000	0,000	0,000	0,00	0,00

QUADRO XIII

SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO DA IRRITAÇÃO DÉRMICA EM COELHOS

A. Eritema Valor

(1)	Sem eritema;	0
(2)	Eritema muito ligeiro (dificilmente perceptível);	1
(3)	Eritema bem definido;	2
(4)	Eritema de moderado a severo; e	3
(5)	Eritema severo (vermelhidão cor de beterraba) até formações de escaras ligeiras (feridas profundas)	4
Edema	Valor
(1)	Sem edema;	0

(2) Edema muito ligeiro (dificilmente perceptível); 1 (3) Edema ligeiro (margens de área bem definida 2 por elevação explícita) (4) Edema moderado (elevado aproximadamente 1 mm); e 3 (5) Eritema severo (elevado mais do que 1 mm extendendo-se para além da área de exposição)

QUADRO XIV

CRITÉRIOS DE AVALIAÇÃO DÉRMICA

índice de Irritação Primária	Classificação da Irritação
(P.I.I)
0,00	Não Irritante
0,01-0,49	Irritante Negligível
0,50-1,99	Irritante Ligeiro
2,00-4,99	Irritante Moderado
5,00-8,00	Irritante Forte

índice Médio de Irritaçao Primaria = 2,83 (n=6)

QUADRO XV

RESULTADOS OBTIDOS A PARTIR DE TESTES DE IRRITAÇÃO DA PELE DE COELHOS

	Intervalo de			Resultados
	Recristo de
Parâmetro	Resultados	7658/M 7661/M 7708/F	7687/F	7689/F	7692/F
A. Eritema	24 horas	2	2	2	1	2	2
		*
	72 horas	4	2	2	0	1	2
		**	**
	7 dias	1	1	0		0	0
B. Edema	24 horas	2	1	1	1	1	2
	72 horas	1	1	0	0	1	1
	7 dias	0	0	0	-	0	0

Branqueamento **

Descamação

QUADRO XVI

DADOS OBTIDOS A PARTIR DE ESTUDOS PARA ENCONTRAR A GAMA

DE DOSAGEM DÉRMICA EM COBAIAS

Animal

Resultados horas horas

4648/Macho

4649/Macho

QUADRO XVII

DADOS OBTIDOS A PARTIR DE ESTUDOS PARA A INDUCAO

DE SENSIBILIZAÇÃO DÉRMICA EN COBAIAS (n=15)

Indução #	Média de	Média de
	24 Horas	48 Horas
	± Desvio	± Desvio
	Padrão	Padrão
1	0,0 ± 0,0	0,0 ± 0,0
2	0,0 ± 0,0	0,0 ± 0,0
3	0,3 ± 0,1	0,0 ± 0,0
4	0,0 ± 0,0	0,0 ± 0,0
5	0,3 ± 0,1	0,0 ± 0,0
6	0,3 ± 0,1	0,0 ± 0,0
7	0,3 ± 0,1	0,0 ± 0,0
8	0,0 ± 0,0	0,0 ± 0,0
9	0,1 ± 0,2	0,0 ± 0,0

QUADRO XVIII

DADOS OBTIDOS A PARTIR DE ESTUDOS DE DESAFIO

DE SENSIBILIZAÇÃO DÉRMICA EN COBAIAS

Resultados Dérmicos (Média ± Desvio Padrão)

Animais 24 horas 48 horas

Cobaias de Teste (n=15)

Cobaias de Controlo (n=5)

0,3 ± 0,3

0,0 ± 0,0

0,1 ± 0,2

0,0 ± 0,0

QUADRO XIX

PARÂMETROS GERADOS A PARTIR DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE

Parâmetro

Valor

(1)	Constante da Velocidade de Degradação (k) a 25°C (k25°C) (1/semana)	0,00096 ± 0,00011
Média	Desvio Padrão (n=3)
(2)	Constante da Velocidade de Degradação (k) a 45°C (k45°C) (1/semana)	0,01603 Média	± 0,00063 Desvio Padrão (n=3)
(3)	Constante da Velocidade de Degradação (k) a 55°C (k55°C) (l/semana)	0,05759 Média	± 0,00096 Desvio Padrão (n=3)
(4)	Energia de Activação de Arrhenius (Ea) (kcal/mole)	26,54 Média	± 0,74 Desvio Padrão (n=3)
(5)	Tempo de Predição Médio Requerido (n=3) para Atingir 85% da Potência Original (T85°) a 25°C (Semanas)	169-182 Semanas (Método de Predição Média) 143-156 Semanas (Método de Predição de

Nível de Confiança Inferior Parcial a 95%)

143-156 Semanas (Método de Predição de Nível de Confiança Inferior Parcial a 95% para Amostras Futuras)

QUADRO XX

ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE EMPLASTROS TRANDÉRMICOS

DE ALBUTEROL A 45°C

		Recuperação de Albuterol a par-
		tir de uma Amos-
	Tempo	tra de Emplastro (percentagem)	Média e Desvio Padrão
			(n=3) (percentagem)
(1)	0	Semanas	99,77 101,00	100,39	+	0,864
(2)	3	Semanas	94,12 99,61 95,19	96,31	+	2,91
(3)	6	Semanas	90,18 89,74 90,88	90,27	+	0,58
(3)	9	Semanas	90,18 87,66 85,81	86,65	+	0,94
(3)	12	Semanas	82,82 81,94 84,43	83,06	+	1,27

QUADRO XXI

ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE EMPLASTROS TRANDÉRMICOS

DE ALBUTEROL A 55°C

Recuoeracão de Albuterol a oar- tir de uma Amos-
Tempo	tra de Emolastro (percentacrem)	Média e Desvio Padrão (n=3) (percentagem)
(1) 0 Semanas	99,77 101,00	100,39 ± 0,864
(2) 2 Semanas	89,51 87,56 89,42	88,83 ± 1,10
(3) 6 Semanas	73,21 67,11 73,67	71,33 ± 3,67
(3) 12 Semanas	41,94 53,67 54,80	50,14 ± 7,12

Em resumo, o resultado das Experiências l(a)-(i) conduzidas com os emplastros transdérmicos de albuterol descritos nos Exemplos 2 (camada única), 4 (camada única) e 3 (dupla camada), a seguir apresentados, mostrou uma correlação in vivo-in vitro. uma biodisponibilidade da pele para o albuterol a 100%, concentrações de medicamento no soro constantes durante 24 horas, após a aplicação do emplastro uma vez por dia, facildade de administração dos emplastros, pouca ou nenhuma irritação no local de aplicação do emplastro quer em macacos Rhesus quer em coelhos e boa estabilidade durante um período de vida em armazém de 2 anos. Para além disso, a Experiência l(h) mostrou que estes emplastros não eram sensibilizadores de contacto em cobaias.

EXEMPLO 2

Preparação de um Emplastro Transdérmico de Camada Única

Preparou-se uma formulação para emplastro de 100 g contendo albuterol a partir de 71,81 g de material de matriz . . TM elastomenca Dow X7-3058 Silastomer :agente de ligação cruzada Dow X7-3059 (97,86:2,14), 15,98 g de albuterol não micronizado, 9,99 g de n-dodecanol, 1,75 g de glicerol, 0,35 g de hexanol e 0,125 g de catalisador X7-3075.

Num almofariz limpo, misturou-se o catalisador com o material de matriz elastomérica e o agente de ligação cruzada, numa diluição geométrica.

Num almofariz limpo, preparou-se uma fina pasta de albuterol, n-dodecanol, hexanol e glicerol, por combinação e mistura das quantidades anteriormente descritas destes componentes de emplastros transdérmicos. Uma porção de mistura de

material de matriz-agente de ligação cruzada-cátalisador foi, em seguida, cuidadosamente misturada com a pasta de albuterol. Em seguida, as duas porções remanescentes da mistura de material de matriz-agente de ligação cruzada-catalisador foram misturadas, uma de cada vez, com a mistura de material de matriz-agente de ligação cruzada-catalisador-pasta de albuterol.

A massa resultante foi passada através de um moinho com triplo rolamento, dando origem a uma mistura homogénea. (Uma mistura homogénea da massa pode ser obtida por qualquer método adequado, ou com a utilização de qualquer equipamento adequado, como conhecido pelos peritos nesta técnica.)

A mistura foi então colocada entre duas folhas de uma película de plástico Mylar (3M Corporation, St. Paul, MN), e passada entre rolamentos gémeos de alumínio de um aparelho de moldagem de películas construído pelos Requerentes para ajustar a espessura da mistura para 0,3 mm, mediante a manipulação do intervalo entre os dois rolamentos para 0,3 mm. (A espessura da mistura pode ser ajustada mediante qualquer aparelho de moldagem de películas convencional ou outro equipamento adequado, bem conhecido dos especialistas desta técnica.)

O recheio resultante foi então curado num forno a 80°C durante 25 minutos.

A película curada foi cortada em vários fragmentos (de 1 a 16 centímetros quadrados) e cada um dos pedaços foi colado separadamente com 355 Medicai Adesive (Dow Corning, Inc.) sobre um pedaço de folha de alumínio com dimensões correspondentes.

A superfície da folha de alumínio que não estava em contacto com a película foi em seguida obrigada a aderir a um pedaço de suporte de espuma revestida a adesivo (Fasson, Painvile, Ohio) de dimensões correspondentes com 355 Medicai Adhesive.

EXEMPLO 3

Preparação de um Emplastro Transdérmico de Dupla Camada

Também se pode preparar uma formulação para emplastro transdérmico de albuterol de camada dupla do invento contendo duas camadas separadas de albuterol e dodecanol.

Preparou-se uma camada de 100 g de emplastro transdérmico contendo albuterol, como descrito a seguir, utilizando

73,875 g de material de matriz elastomérica Dow X7-3058 SilastoTM mer :agente de ligação cruzada Dow X7-3059 (97,86:2,14), 20 g de albuterol não micronizado, 5,0 g de glicerol, 1,0 g de hexanol e 0,125 g de catalisador X7-3075.

Preparou-se separadamente uma camada de 100 g de emplastro transdérmico contendo contendo n-dodecanol como descrito a seguir, utilizando 89,875 g de material de matriz elastomé. . TM rica Dow X7-3058 Silastomer :agente de ligação cruzada Dow X7-3059 (97,86:2,14), 10 g de n-dodecanol e 0,125 g de catalisador.

Para cada camada, o catalisador foi primeiramente misturado com material de matriz e agente de ligação cruzada, numa diluição geométrica, num almofariz limpo, para formar uma mistura de material de matriz-agente de ligação cruzada-catalisador.

X

Preparou-se num almofariz limpo separado, uma pasta fina de albuterol, hexanol e glicerol, utilizando as quantidades anteriormente descritas destes componentes de emplastro transdérmico. Uma porção da primeira mistura de material de matriz-catalisador foi cuidadosamente misturada com a pasta de albuterol. Em seguida, as duas porções remanescentes da primeira mistura de material de matriz-catalisador foram misturadas, uma de cada vez, com a mistura de material de matriz-agente de ligação cruzada-catalisador-pasta de albuterol.

Preparou-se separadamente a camada de emplastro transdérmico contendo n-dodecanol misturando o n-dodecanol anteriormente descrito com a outra mistura de material de matriz-agente de ligação cruzada-catalisador.

As massas resultantes das camadas de albuterol e n-dodecanol, foram separadamente processadas do modo a seguir descrito. Cada uma das massas foi passada através de um moinho de triplo rolamento descrito no Exemplo 2, dando origem a uma mistura homogénea. Cada uma das misturas foi então colocada separadamente entre duas folhas de película plástica Mylar, como descrito anteriormente no Exemplo 2, e passada entre dois rolamentos de alumínio de um aparelho de moldagem de películas descrito no Exemplo 2. Cada uma das recheios resultantes foi então curado num forno a 80°C durante 25 minutos.

As camadas das películas curadas contendo albuterol e n-dodecanol foram em seguida cortadas em pedaços, cada um com uma área de 1 a 16 centímetros quadrados. Cada camada contendo n-dodecanol foi em seguida colocada sobre uma camada contendo albuterol de dimensões correspondentes, e forçada a aderir a ela.

-X

X

A superfície da camada contendo n-dódecanol que não estava em contacto com a camada contendo albuterol foi colado sobre um pedaço de folha de alumínio de dimensões correspondentes com 355 Medicai Adhesive.

A superfície da folha de alumínio que não estava em contacto com a camada contendo n-dodecanol foi em seguida obrigada a aderir a um suporte de espuma revestida a adesivo (Fasson, supra.) de dimensões correspondentes com 355 Medicai Adhesive.

EXEMPLO 4

Preparação de um Emplastro Transdérmico de Camada Única (Método de Preparação Preferido)

Utilizando os mesmos materiais apresentados no Exemplo 2, com a excepção da substituição do albuterol não micronizado por albuterol micronizado, e as mesmas quantidades respectivas, forma preparados os emplastros de albuterol de camada única do invento, da maneira que se segue.

Num almofariz limpo, o material de matriz elastomérica TM . .

Dow X7-3058 Silastomer foi misturado com agente de ligação cruzada X7-3059 na proporção de 97,86:2,14. Esta mistura foi em seguida envelhecida durante dois dias antes da utilização. (Deve ser envelhecida durante não menos de 2, e não mais do que 7, dias antes da utilização.)

Num recipiente separado, o albuterol, n-dodecanol, glicerol, hexanol e catalisador, forma misturados cuidadosamente num almofariz de porcelana com um pilão.

A mistura resultante foi em seguida passada duas vezes através de um moinho de rolamento triplo, como descrito no Exemplo 2.

Uma parte aliquota da mistura foi em seguida transferida para uma seringa, à qual tinha sido cortada a sua extremidade. (A dimensão da parte aliquota não é fundamental, e pode variar de acordo com a dimensão da seringa utilizada.) A parte aliquota da mistura foi em seguida colocada entre duas folhas de película de plástico Mylar (3M Corporation) com a seringa.

A partir deste ponto, a experiência foi conduzida da maneira descrita no Exemplo 2.

Este método é preferível relativamente ao método descrito no Exemplo 2 para a preparação de emplastros transdérmicos de albuterol de camada única do presente invento.

São agentes terapeuticamente activõs que dão origem a uma actividade sistémica e que podem ser distribuídos pelo emplastro de acordo com o presente invento, por exemplo, e sem limitação, agentes anti-infecciosos, tais como pentamidina ou lomefloxacina, antibióticos, tais como metronidizole, hormonas, antipiréticos, antidiabéticos, agentes de dilatação coronária, glicosídeos, espasmolíticos, agentes anti-hipertensores, tais como verapamil ou seus enantiómeros ou betaxolol, agentes psicoactivos, tais como zolpidem, ciclosserina ou milacemida, corticoesteróides, analgésicos, contraceptivos, medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais, tais como oxaprozeno, anticolinérgicos, simpatolíticos, simpatomiméticos, agentes vasodilatadores, anticoagulantes, antiarrítmicos, tais como disopiramida ou disobutamida, ou prostaglandinas apresentando diversas actividades farmacológicas, tais como misoprostol ou enisoprost.

Apesar dos emplastros transdérmicos do presente invento tenham sido descritos e ilustrados nesta Memória Descritiva com alguma especificidade, e se referirem a determinadas suas formas de execução preparadas, os especialistas nesta técnica verificarão que estas são susceptíveis de diversas alterações, modificações e substituições, sem por isso se afastarem do espírito ou do âmbito do presente invento. Por exemplo, podem ser aplicáveis dosagens eficazes de agente activo diferentes das estabelecidas anteriormente nesta Memória Descritiva, como consequência da variação da capacidade de reacção do paciente que está a ser tratado, dos efeitos adversos relacionados com a dosagem, se os houver, e de considerações análogas. De modo semelhante, as reacções farmacológicas específicas observadas podem variar de acordo com e em função dos compostos activos específicos seleccionados para serem incorporados nos emplastros. Estas esperadas variações e/ou diferenças nos resultados são contempladas de acordo com os objectos e práticas do presente invento.

Consequentemente, pretende-se que todas estas modificações e variações estejam dentro do âmbito do presente invento, tal como aqui descrito e reivindicado, e que o invento apenas seja limitado pelo âmbito das reivindicações anexas e que estas reivindiçações sejam interpretadas no sentido mais lato possível, dentro dos limites do razoável.

Claims (27)

1. REIVINDICAÇÕES

   I^a. - Processo para a preparação de um emplastro de camada única para a administração transdérmica de albuterol, caracterizado por se incorporar no referido emplastro:

   a. uma matriz elastomérica, estando a referida matriz elastomérica presente numa quantidade variando desde cerca de 25 até cerca de 95 por cento, peso por peso;

   b. albuterol, estando o referido albuterol presente numa quantidade variando desde cerca de 2 até cerca de 30 por cento, peso por peso; e

   c. um intensificador da difusão, sendo o referido intensificador de difusão um álcool de hidrocarboneto normal tendo desde cerca de 1 até cerca de 20 átomos de carbono, e estando o referido intensificador de difusão presente numa quantidade variando desde cerca de 3 até cerca de 30 por cento, peso por peso.
2. 2^a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracte rizado por a referida matriz elastomérica estar presente numa quantidade variando desde 65 até cerca de 90 por cento, peso por peso.
3. 3^a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracte rizado por a referida matriz elastomérica ser um elastómero de silicone.
4. 4^a. - Processo de acordo com a Reivindicação 3, caracte rizado por o referido elastómero de silicone ser uma borracha de organopolissiloxano vulcanizável à temperatura ambiente.
5. 5^a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o referido intensificador da difusão ser n-dodecanol.
6. 6^a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por o referido intensificador da difusão ser n-dodecanol.
7. 7^a. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por o referido n-dodecanol estar presente numa quantidade variando entre cerca de 6 a cerca de 15 por cento, peso por peso.
8. 8^a. - Processo de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por o referido albuterol estar presente numa quantidade variando entre cerca de 8 a cerca de 24 por cento, peso por peso.
9. 9^a. - Processo de acordo com a Reivindicação 8, caracte' rizado por o referido albuterol estar presente numa quantidade variando entre cerca de 12 a cerca de 20 por cento, peso por peso.
10. 10^â. - Processo de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por o referido intensificador da difusão ser n-dodecanol.
11. 11^a. - Processo de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por o referido intensificador da difusão ser n-dodecanol.
12. 12^a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por compreender adicionalmente um plasticizador.
13. 13^a. - Processo de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado por o referido plasticizador ser um poliol.
14. 14^a. - Processo de acordo com a Reivindicação 13, caracterizado por o referido poliol ser glicerol.
15. 15^a. - Processo de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado por compreender adicionalmente um solubilizador.
16. 16^a. - Processo de caracterizado por o referido hidrocarboneto normal.

    acordo com a Reivindicação 15, solubilizador ser um álcool de
17. 17^a. - Processo de acordo com a Reivindicação 16, caracterizado por o referido álcool de hidrocarboneto ser n-hexanol.
18. 18^a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ou 16, caracterizado por compreender adicionalmente um catalisador de cura para a referida matriz elastomérica.
19. 19^a. - Processo de acordo com a Reivindicação 18, carcaterizado por o referido catalisador de cura ser 2-etil-hexoato estanoso ou outro catalisador de cura adequado, estando o referido catalisador de cura presente numa quantidade variando entre cerca de 0,0625 a cerca de 0,5 por cento, peso por peso.
20. 20^a. - Processo de acordo com a Reivindicação 18, compreendendo adicionalmente agente de ligação cruzada, caracterizado por a referida matriz elastomérica ser uma borracha de organopolissiloxano vulcanizável à temperatura ambiente, o intensificador de difusão ser n-dodecanol, o referido plasticizador ser glicerol, o referido solubilizador ser n-hexanol e o referido catalisador de cura se um catalisador de organo-estanho.
21. 21^â. - Processo de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por a referida borracha de organopolissiloxano vulcanizável à temperatura ambiente e o referido agente de ligação cruzada estarem presentes numa proporção de 97,86:2,14, e a referida borracha de organopolissiloxano vulcanizável à temperatura ambiente:agente de ligação cruzada (97,86:2,14) estar presente numa quantidade de cerca de 71,81%, peso por peso, o referido albuterol estar presente numa quantidade de cerca de 15,98%, peso por peso, o referido n-dodecanol estar presente numa quantidade de cerca de 9,99%, peso por peso, o referido glicerol estar presente numa quantidade de cerca de 1,75%, peso por peso, o referido n-hexanol estar presente numa quantidade de cerca de 0,35%, peso por peso, e o referido organo-estanho estar presente numa quantidade de cerca de 0,125%, peso por peso.
22. 22^â. - Processo de acordo com a Reivindicação 18, caracterizado por compreender adicionalmente um membro de protecção.
23. 23^a. - Processo de acordo com a Reivindicação 22, caracterizado por compreender adicionalmente uma película protectora que se liberta e/ou um revestimento do lado de trás de baixa adesão.
24. 24^a. - Método para a administração de albuterol a um mamífero que de tal necessita, caracterizado por compreender o passo de se aplicar a áreas da pele ou das mucosas do referido mamífero um emplastro de acordo com a Reivindicação 1, 3, 4, 5,

    7, 10 ou 11, tendo o referido emplastro uma espessura entre cerca de 0,05 e cerca de 0,5 mm, e tendo o referido emplastro uma área 2 que se encontra na gama de cerca 1 a cerca de 100 cm de modo a libertar, de preferência, cerca de 0,2 a cerca de 2,0 mg de agente activo por centímetro quadrado de pele ou mucosa por dia.
25. 25^a. - Método para o tratamento da constrição brônquica e/ou urticária num mamífero que de tal necessita, caracterizado por compreender o passo de aplicação a áreas da pele ou da mucosa do referido mamífero o emplastro de acordo com a Reivindicação 1,

    3, 4, 5, 7, 10 ou 11, tendo o referido emplastro uma espessura entre cerca de 0,05 e cerca de 0,5 mm, e tendo o referido emplastro uma área que se encontra na gama de cerca 1 a cerca de 100 cm de modo a libertar, de preferência, cerca de 0,2 a cerca de 2,0 mg de agente activo por centímetro quadrado de pele ou mucosa por dia.
26. 26^a. - Método para retardar as contracções uterinas prematuras num mamífero prenhe que de tal necessita, caracterizado por compreender o passo de aplicação a áreas da pele ou da mucosa do referido mamífero o emplastro de acordo com a Reivindicação l, 3, 4, 5, 7, 10 ou 11, tendo o referido emplastro uma espessura entre cerca de 0,05 e cerca de 0,5 mm, e tendo o referido emplastro uma área que se encontra na gama de cerca 1 a 2 cerca de 100 cm de modo a libertar, de preferência, cerca de 0,2 a cerca de 2,0 mg de agente activo por centímetro quadrado de pele ou mucosa por dia.
27. 27^a. - Processo para a preparação de um emplastro de dupla camada para a administração transdérmica de albuterol, caracterizado por se incorporar no referido emplastro uma camada de albuterol e uma camada intensificadora de difusão, compreendendo a referida camada de albuterol:

    a. uma matrÍ2 elastomérica, estando a referida matriz elastomérica presente numa quantidade variando desde cerca de 25 até cerca de 95 por cento, peso por peso;

    b. albuterol, estando o referido albuterol presente numa quantidade variando desde cerca de 2 até cerca de 30 por cento, peso por peso; e e compreendendo a referida camada intensificadora de difusão:

    a. uma matriz elastomérica, estando a referida matriz elastomérica presente numa quantidade variando desde cerca de 25 até cerca de 95 por cento, peso por peso;

    d. um intensificador da difusão, sendo o referido intensificador de difusão um álcool de hidrocarboneto normal tendo desde cerca de 1 até cerca de 20 átomos de carbono, e estando o referido intensificador de difusão presente numa quantidade variando desde cerca de 3 até cerca de 30 por cento, peso por peso.