KR100333956B1 - 라우릴디에탄올아미드를 함유하는 옥시부티닌의 투과증진제 조성물 - Google Patents
라우릴디에탄올아미드를 함유하는 옥시부티닌의 투과증진제 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 경피투여시스템에 혼입되어 옥시부티닌의 경피투여를 증진시킬 수 있는 조성물 및 이를 함유하는 경피투여형 제제에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 옥시부티닌과 함께 라우릴디에탄올아미드를 단독으로 함유하거나, 옥시부티닌과 라우릴디에탄올아미드와 폴리옥시에틸렌라우릴에테르를 혼용한 것을 함께 함유함을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 경피투여시스템에 혼입되어 옥시부티닌의 경피투여를 증진시킬 수 있는 조성물 및 이를 함유하는 경피투여형 제제에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 옥시부티닌과 함께 라우릴디에탄올아미드를 단독으로 함유하거나, 옥시부티닌과 라우릴디에탄올아미드와 폴리옥시에틸렌라우릴에테르를 혼용한 것을 함께 함유함을 특징으로 한다.
배뇨이상이란 배뇨행위의 이상과 관련되는 일반적인 용어로서, 요실금, 배뇨곤란, 배뇨통 등의 증상이 포함된다. 그 중에서 요실금(Urinary incontinence)은 방광출구저항을 초과하게 되어 불수의적으로 요가 흘러나오는 상태로서, 노년층에서 그 발생 빈도가 매우 높으며, 사회의 고령화로 인하여 계속 증가 추세에 있다. 특히 나이와 관계없이 매우 많은 수의 성인 여성들이 요실금으로 고통받고 있으므로, 병적, 사회적인 문제로 대두되고 있다. 따라서, 요실금의 치료제에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
그 중, 옥시부티닌(oxybutynin; 4-디에틸아미노-2-부티닐페닐시클로헥실글리콜레이트)은 방관배뇨근의 비억제성 수축 빈도를 감소시키고, 초기뇨의(initial desire to void)를 지연시킴으로써 빈뇨, 절박성 요실금 등 배뇨이상을 치료해주는 비억제성 및 반사신경성 방광기능이상 치료제로서, 그 사용이 이미 미국의 FDA로부터 인정받은 치료제이기 때문에, 현재 요실금 치료제로서 가장 많이 사용되고 있다.
일반적으로, 요실금 치료를 위해 옥시부티닌은 1일 2∼4회 경구 투여된다. 그 사용량은 정제, 캡슐, 과립, 알약과 같은 제형에서는 1∼5mg을, 시럽의 경우에는 5㎖이다. 그러나, 경구로 옥시부티닌을 투여하는 경우에는 옥시부티닌이 간을 통과하면서 파괴되는 초회통과효과(First-Pass Effect)로 인하여 생체내이용률이 약 6%정도로 매우 낮으며, 2시간이 채 못되는 짧은 반감기를 가지는 문제점이 있었다.
따라서, 흡수된 약물이 모세혈관을 통하여 직접 순환되기 때문에 초회통과효과가 없고, 생체내 이용률이 다른 투여방법에 비하여 상대적으로 높으며, 환자들의 복약 순응도가 좋고, 과다복용으로 인한 부작용도 최소화할 수 있는 장점이 있는 경피투여시스템을 이용하여 옥시부티닌을 투여하고자 하였다.
그러나, 경피투여시스템을 이용한 제제는 신체 표면을 이루는 피부가 외부의 병원체나 독성물질의 체내 유입을 억제하는 장벽으로 작용하여 약물의 투과 또는 전달을 제한하기 때문에 많은 약제에 적용하는데는 한계가 있다.
따라서, 종래에 이를 개선하기 위하여 피부 투과성, 특히 각질층의 피부 투과성을 증진시키기 위하여 피부를 투과증진제로 전처리하는 방법 또는 약물과 함께 투과증진제를 사용하는 방법이 제안되었는데, 이중 투과증진제를 사용하는 방법이 현재 상용되고 있는 실정이다.
이러한 투과증진제로 사용되기 위해서는 적어도 1종이상의 약물의 피부투과성을 증진시켜야 하고, 적당한 크기(5∼50㎠)로 제제화하였을 때 약물의 투과성을증진시켜 치료학적으로 유효한 수준으로 약물이 전달될 수 있어야 하며, 피부에 적용하였을 때, 독성, 자극, 감작화 현상을 유발하지 않아야만 한다.
따라서, 본 발명에서도 옥시부티닌의 경피를 통한 투과성을 현저히 증가시킬 수 있으며, 옥시부티닌을 피부에 적용하였을 때 원하는 치료효과의 도달까지의 지체시간(leg time)을 감소시킬 수 있는 투과증진제를 찾고자 연구하게 된 것이다.
한편, 종래 옥시부틴닌을 경피투여시스템으로 투여하는데 사용된 투과증진제로는, 예를 들면, 글리세릴트리아세테이트(USP 5,601,839호(97. 2. 11)), 지방산 모노글리세라이드류 또는 최소 51%의 모노에스테르 함량을 갖는 지방산 모노글리세라이드류 혼합물(USP 5,411,740호(95. 3. 2)), 모노글리세라이드류와 락테이트에스테르류(USP 5,747,065호(98. 3. 5)) 등이 있다.
그러나, 상기한 투과증진제들은 옥시부티닌의 피부투과속도 증진에 큰 효과를 나타내지 못하는 단점이 있으며, 상기 투과증진제를 함유하는 약물전달 장치를 제조할 경우, 과도한 투과증진제의 함량으로 인하여 저장형(reservoir type)의 전달 장치만이 가능하여 제조 공정이 매우 복잡해질 뿐만 아니라, 다층구조로 인해 그 두께가 두꺼워지는 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 상기한 문제점을 해결하기 위해서 연구를 거듭한 결과, 투과증진제로서, 라우릴디에탄올아미드를 사용하거나, 라우릴디에탄올아미드와 폴리옥시에틸렌라우릴에테르를 혼용하여 사용하는 경우, 옥시부티닌을 기제중에 고농도로 용해시켜 함유시킬 수 있으며 동시에 경피 투여를 현저히 개선시킬 수 있음을발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 피부의 자극없이 옥시부티닌의 경피투여를 증진시킬 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 조성물을 함유하는 경피투여형 제제를 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 경피투여 패취제제의 단면도를 나타낸 것이다.
<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명>
1 : 지지체
2 : 점착층
3 : 이형필름
도 2는 라우릴디에탄올아미드와 폴리옥시에틸렌2라우릴에테르의 기니픽 피부를 통한 옥시부티닌의 피부투과속도 증진효과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 라우릴디에탄올아미드와 폴리옥시에틸렌2라우릴에테르의 기니픽 피부를 통한 옥시부티닌의 피부투과속도 증진효과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 라우릴디에탄올아미드와 폴리옥시에틸렌2라우릴에테르의 기니픽 피부를 통한 옥시부티닌의 피부투과속도 증진효과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 라우릴디에탄올아미드와 폴리옥시에틸렌2라우릴에테르의 기니픽 피부를 통한 옥시부티닌의 피부투과속도 증진효과를 나타내는 막대그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
신체 표면 또는 막부위를 통하여 옥시부티닌을 환자에게 투여하는데 있어서 옥시부티닌의 효과적인 투여를 위한 본 발명의 조성물은 옥시부티닌과, 옥시부티닌의 투과증진제로서 라우릴디에탄올아미드를 함유한다. 옥시부티닌의 양은 적용기간(수시간에서 7일까지를 말하며, 바람직하게는 24시간에서 3 또는 4일을 말함) 동안 치료학적으로 유효한 결과를 얻기에 충분한 속도로 방출될 수 있는 양으로서, 옥시부티닌의 양이 너무 적으면 약효가 없고, 과량 첨가되면 약물의 독성이 나타날 수 있기 때문에, 0.1∼40중량%, 바람직하게는 5∼30중량%의 양으로 함유한다. 라우릴디에탄올아미드의 양은 조성물 총 중량에 대하여 0.5∼40중량%를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 옥시부티닌의 신체의 표면 또는 막을 통한 투여를 더욱 증진시킬 수 있도록 폴리에틸렌라우릴에테르를 0.5∼40중량%의 양으로 더 함유한다.
본 발명의 조성물은 옥시부티닌의 피부를 통한 투과증진에 특징적인 유용성을 나타내지만 이외에도 점막을 통한 옥시부티닌의 투과 속도 증진에도 유용하게 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 옥시부티닌의 전신적 또는 국소적인 전달에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 옥시부티닌과 생리적 상용성이 있는 매트릭스 또는 기제에 부분적으로 분산될 수 있으며, 예를 들면 액제, 연고제, 겔, 크림제, 좌제, 설하정제(sublingual tablet), 구강정제(buccal tablet)등과 같이 신체에 직접 적용될 수 있는 제형으로 제제화될 수 있는데, 피부에 직접 적용되는 제제의 경우에는 다른 투과증진제, 안정화제, 염료, 안료, 기제, 부형제, 혈관수축제 기타 국소용 제제에 쓰이는 성분들을 더 함유할 수 있다.
또, 본 발명의 조성물은 경피투여용 패취제제로 제제화될 수 있다.
이하 옥시부티닌과 투과증진제가 경피투여용 패취로 제제화될때의 구조적 측면을 더욱 자세히 설명한다.
본 발명의 옥시부티닌의 경피투여용 패취제제는 지지체, 점착층 및 이형 필름으로 구성된다(도 1).
지지체로는 종래의 패취제제에서 사용되고 있는 지지체가 사용될 수 있다. 예를 들어 부직포, 면포, 직포등의 공기나 수분의 투과성이 좋은 재질이나 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 알루미늄처리된 폴리에틸렌등의 단층 필름 또는 다층의 라미네이트 필름 등을 이용할 수 있고, 필요에 따라서는 부직포나 면포는 수분 투과력이 없는 플라스틱 필름과 적층하여 사용할 수 있다.
옥시부티닌과 투과증진제를 함유하는점착층은 단층 또는 2∼3층의 다층구조를 가지며, 각 층의 두께는 5∼150㎛이고, 바람직하게는 10∼125㎛이다. 전체 점착층의 두께는 30∼500㎛이며, 바람직하게는 50∼200㎛이다.
점착층을 구성하는 점착기제로는, 실리콘 중합체, 천연 또는 합성 고무류, 아크릴계 수지를 사용할 수 있다. 점착부여제로서 로진계 수지, 폴리테르펜 수지, 석유계 수지, 테르펜 페놀 수지등이 사용될 수 있고, 가소제, 충진제, 산화방지제 등이 첨가될 수 있다. 특히, 아크릴계 수지로서 탄소수 4∼18의 지방족 알코올과 (메타)아크릴산알킬에스테르와의 (공)중합체 또는 탄소수 4∼18의 알킬기를 갖는 (메타)아크릴산알킬에스테르와의 (공)중합체 또는 상이한 관능성의 모노머와의 중합인 점착성 수지가 사용될 수 있다. 상기 (메타)아크릴산 공중합체로서는 부틸아크릴레이트, 이소부틸아크릴레이트, 옥틸아크릴레이트, 2-에텔헥실아크릴레이트, 이소옥틸아크릴레이트, 데실아크릴레이트, 이소데실아크릴레이트, 라우릴아크릴레이트, 스테아릴아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 부틸메타크릴레이트, 이소부틸아크릴레이트, 2-메틸헥실메타크릴레이트, 이소옥틸메타크릴레이트 , 데실메타크릴레이트 등이 있다. 또 상기 관능성 모노머로서는 수산기를 가지고 있는 모노머, 카르복실기를 갖는 모노머, 아미드기를 갖는 모노머, 아미노기를 갖는 모노머 등이 사용될 수 있다. 수산기를 갖는 모노머로는 2-히드록시에틸(메타)아크릴레이트, 히드록시프로필(메타)아크릴레이트 등이 있다. 카르복실기를 갖는 모노머로서는 아크릴산, 메타크릴산 등의 α-β 불포화 카르복실산; 말레인산부틸 등의 말레인산모노알킬에스테르; 말레인산; 푸마르산; 크로돈산 등이 있으며,무수말레인산도 말레인산과 같은 형태의 (공)중합체를 얻을 수 있다. 아미드기를 갖는 모노머로서는 아크릴아미드, 디메틸아크릴아미드, 디에틸아크릴아미드 등의 알킬(메타)아크릴아미드; 디아세톤아크릴아미드; 비닐피롤리돈; 디메틸아미노아크릴레이트 등이 있다. 상기 이외의 공중합체 모노머로서 초산비닐, 스틸렌, α-메틸스틸렌, 염화비닐. 아크릴로니트릴, 에틸렌, 프로필렌, 부타디엔 등이 있으며, 이들과의 공중합체도 좋은 특성을 나타낸다.
점착기제로서 사용할 수 있는 점착성 수지로서 고무는 천연고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 스틸렌-부타디엔-스틸렌 공중합체, 스틸렌-이소프렌-스틸렌 공중합체, 스틸렌-이소프렌-부틸렌 블록공중합체 등이 있다.
실리콘 수지로서는, 폴리오르가노실록산 등의 실리콘 고무가 사용된다.
점착기제의 점착성 수지로서 아크릴계 수지를 사용하는 경우, (메타)아크릴산알킬에스테르가 (공)중합 성분으로서 50 중량% 이상 함유되는 것이 바람직하다.
상기 점착기제 중에는 필요에따라 각종 배합제, 예를 들면 로진계 수지, 폴리테르펜계 수지, 석유계 수지, 테르펜페놀계 수지 등의 점착성 부여제; 액상 폴리부텐, 광유, 라놀린, 액상 폴리이소프렌, 액상 폴리아크릴레이트 등의 가소제, 충진제, 산화방지제가 첨가된다.
또 옥시부티닌, 투과증진제 및 기타 첨가물의 산화방지제로서 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, BHA, BHT 등을 사용할 수 있으며, 방부제로서 에틸파라벤, 부틸파라벤 등의 사용도 가능하다.
또한, 점착 특성을 개선시키기 위하여 셀룰로오스, 폴리에틸렌, 나일론 6,나일론 12, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 알긴산, 히알루론산, 키틴 및 그의 유도체 등의 유기 고분자 미립자 및/또는 산화아연, 산화칼슘, 실리카, 카올린, 탈크, 티타늄옥사이드 등의 무기물을 0.1∼30 중량%의 양으로 함유할 수 있으며, 바람직하게는 0.5∼10 중량%의 양으로 함유할 수 있다.
이하, 실시예에 따라 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명이 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
[참고예] 점착성 수지의 제조
2-에텔헥실메타크릴레이트 70부, 2-에틸헥실아크릴레이트 10부, 메타크릴산 10부, 비닐아세테이트 10부, 과산화벤조일(BPO) 1.0부 및 에틸아세테이트 100부를 환류냉각기, 교반기를 갖춘 반응용기에 첨가하고, 질소분위기하에서, 60℃에서 서서히 교반하면서 중합반응을 진행하였다. 중합도를 조절하기 위해, 중합반응이 진행하는 동안, 반응 혼합물에 에틸아세테이트 100부를 서서히 가하면서 9시간 동안 반응시켰다. 이때 중합도는 99.9%였다. 얻어진 중합체 용액에 에틸아세테이트 적당량을 가해 고형분의 농도를 약 30%로 하였다. 이렇게 하여, 점착성 수지로서 에틸헥실메타크릴레이트와 에틸헥실아크릴레이트와 메타크릴산과 비닐아세테이트와의 공중합체를 얻었다.
[시험예 1]
하기 표 1의 기재된 함량으로 옥시부티닌/투과증진제를 참고예 1에서 얻은 점착성 수지에 가하여 용해시킨 후, 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 실리콘 처리된 이형지에 건조시 두께가 100㎛가 되도록 도포하였다.
이렇게 제조된 옥시부티닌/투과증진제 함유 점착층위에 폴리에틸렌 필름을 부착시키고 나서 10㎠ 크기로 절단하여 패취를 얻었다.
점착층 조성(중량 %) | |
비교예 1 | 옥시부티닌/글리세릴트리아세테이트/점착성수지(20/20/60) |
비교예 2 | 옥시부티닌/글리세릴모노라우레이트/점착성수지(20/20/60) |
비교예 3 | 옥시부티닌/글리세릴모노올레이트/점착성수지(20/20/60) |
비교예 4 | 옥시부티닌/카프로일 락테이트/점착성수지(20/20/60) |
비교예 5 | 옥시부티닌/글리세릴모노라우레이트/라우릴락테이트/점착성수지(20/10/10/60) |
실시예 1 | 옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/점착성수지(20/10/70) |
실시예 2 | 옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/폴리옥시에틸렌2라우릴에테르/점착성수지(20/10/10/60) |
각각의 패취들에 대하여 기니픽의 피부를 통한 옥시부티닌의 피부투과효과를 다음의 순서로 측정하였다. 한편, 기니픽은 체중이 약 350g인 수컷 기니픽의 복부털을 전기 이발기(hair clipper)로 깎은 다음 일정 부위를 절취하여 냉동(-20℃) 보관한 것을, 시험시 녹여서 사용한다.
프란쯔 타입의 글래스 확산기구(Franz-type diffusion cell)의 중간에 각질층 부분이 위로 향하게 피부를 설치한 후 밑부분의 공간에는 0.05M 등장 인산염 완충용액(pH 6.0)을 넣고 확산기구의 온도는 37℃를 유지시켰다. 리셉터 용액(pH 6.0인 0.05M 등장 인산염 완충용액)은 600rpm의 일정한 속도로 저어주면서 제조된 첩포를 피부에 부착시켰다. 일정한 시간이 지나면 리셉터 부분의 용액을 채취하고, 채취한 양만큼의 새로운 완충 용액을 보충해 주었다. 채취한 시료는 고압액체크로마토그래피(High-Pressure Liquid Chromatography)를 이용하여 옥시부티닌의 농도를 측정하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
[고압액체크로마토그래피 분석 조건]
컬럼 : YMC-Pack ODS-AM (150×6.0mm I.D., 5㎛)
이동상 : 42% 아세토니트릴/물, 0.06% 디메틸옥틸아민, 0.03% 인산
검출기 : 자외선 220nm 파장
주입량 : 20㎕
유속 : 1㎖/분
패취 | 피부투과 속도 (㎍/㎠/hr) |
비교예 1 | 7.1 |
비교예 2 | 6.2 |
비교예 3 | 5.5 |
비교예 4 | 4.1 |
비교예 5 | 8.3 |
실시예 1 | 9.5 |
실시예 2 | 24.1 |
상기 표 2로부터, 본 발명의 투과증진제가 공지의 투과증진제들보다 옥시부티닌의 경피투과증진 효과가 우수하다는 것을 알 수 있다. 또한, 라우릴디에탄올아미드에 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 더 함유시킨 실시예 2가 라우릴디에탄올아미드를 단독으로 함유하는 실시예 1보다 경피투과증진 효과가 우수하다는 것을 알 수 있다.
[시험예 2]
하기 표 3의 조성을 갖는 점착층을 사용한다는 것을 제외하고는 시험예 1과 동일한 방법으로 옥시부티닌의 피부투과속도를 측정하고, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
점착층 조성(중량 %) | |
비교예 5 | 옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/글리세릴트리아세테이트/점착성수지(20/10/10/60) |
비교예 6 | 옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/글리세릴모노라우레이트/점착성수지(20/10/10/60) |
비교예 7 | 옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/글리세릴모노올레이트/점착성수지(20/10/10/60) |
비교예 8 | 옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/라우릴락테이트/점착성수지(20/10/10/60) |
실시예 2 | 옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/폴리옥시에틸렌2라우릴에테르/점착성수지(20/10/10/60) |
패취 | 피부투과 속도(㎍/㎠/hr) |
비교예 5 | 13.8 |
비교예 7 | 11.5 |
비교예 8 | 9.0 |
비교예 9 | 12.9 |
실시예 2 | 24.1 |
상기 표 4로부터, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르는 라우릴디에탄올아미드의 경피투과 증진효과를 효과적으로 향상시킬 수 있다는 것을 알 수 있다.
[시험예 3]
하기 표 5의 조성을 갖는 점착층을 사용한다는 것을 제외하고는 시험예 1과 동일한 방법으로 옥시부티닌의 피부투과속도를 측정하고, 그 결과를 표 6에 나타내었다.
점착층 조성(중량 %) | |
실시예 2 | 옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/폴리옥시에틸렌2라우릴에테르/점착성수지(20/10/10/60) |
실시예 3 | 옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/폴리옥시에틸렌3라우릴에테르/점착성수지(20/10/10/60) |
실시예 4 | 옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/폴리옥시에틸렌4라우릴에테르/점착성수지(20/10/10/60) |
실시예 5 | 옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/폴리옥시에틸렌10라우릴에테르/점착성수지(20/10/10/60) |
패취 | 피부투과 속도(㎍/㎠/hr) |
실시예 2 | 24.1 |
실시예 3 | 19.4 |
실시예 4 | 22.6 |
실시예 5 | 18.3 |
[시험예 4]
하기 표 7의 조성을 갖는 점착층을 사용한다는 것을 제외하고는 시험예 1과 동일한 방법으로 옥시부티닌의 피부투과속도를 측정하고, 그 결과를 표 8에 나타내었다.
점착층 조성(중량 %) | |
비교예 10 | 옥시부티닌/글리세릴트리아세테이트/폴리옥시에틸렌2라우릴에테르/점착성수지(20/10/10/60) |
비교예 11 | 옥시부티닌/글리세릴모노라우레이트/폴리옥시에틸렌2라우릴에테르/점착성수지(20/10/10/60) |
비교예 12 | 옥시부티닌/글리세릴모노올레이트/폴리옥시에틸렌2라우릴에테르/점착성수지(20/10/10/60) |
비교예 13 | 옥시부티닌/라우릴락테이트/폴리옥시에틸렌2라우릴에테르/점착성수지(20/10/10/60) |
실시예 2 | 옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/폴리옥시에틸렌2라우릴에테르/점착성수지(20/10/10/60) |
패취 | 피부투과 속도 (㎍/㎠/hr) |
비교예 10 | 12.4 |
비교예 11 | 13.5 |
비교예 12 | 8.9 |
비교예 13 | 11.4 |
실시예 2 | 24.1 |
상기 표 8로부터, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르는 라우릴디에탄올아미드의 경피투과 증진효과를 가장 효과적으로 상승시킬 수 있다는 것을 알 수 있다.
[시험예 5]
하기 표 9의 조성을 갖는 점착층을 사용한다는 것을 제외하고는 시험예 1과동일한 방법으로 옥시부티닌의 피부투과속도를 측정하고, 그 결과를 도 2 내지 4에 나타내었다. 한편, 도 5는 도 2 내지 4의 결과들 중 24시간대의 피부투과속도를 3차원적으로 나타낸 것이다.
점착층 조성(중량%) |
도 2 |
옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/점착성수지(20/5/75) |
옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/폴리옥시에틸렌2라우릴에테르/점착성수지(20/5/5/70) |
옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/폴리옥시에틸렌2라우릴에테르/점착성수지(20/5/10/65) |
옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/폴리옥시에틸렌2라우릴에테르/점착성수지(20/5/15/60) |
도 3 |
옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/점착성수지(20/10/70) |
옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/폴리옥시에틸렌2라우릴에테르/점착성수지(20/10/5/65) |
옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/폴리옥시에틸렌2라우릴에테르/점착성수지(20/10/10/60) |
옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/폴리옥시에틸렌2라우릴에테르/점착성수지(20/10/15/55) |
도 4 |
옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/점착성수지(20/15/65) |
옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/폴리옥시에틸렌2라우릴에테르/점착성수지(20/15/5/60) |
옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/폴리옥시에틸렌2라우릴에테르/점착성수지(20/15/10/55) |
옥시부티닌/라우릴디에탄올아미드/폴리옥시에틸렌2라우릴에테르/점착성수지(20/15/15/50) |
도 2 내지 5로부터, 10 중량%의 라우릴디에탄올아미드와 10 중량%의 폴리옥시에틸렌2라우릴에테르로 구성된 투과증진제가 옥시부티닌의 경피투과를 가장 효과적으로 증진시킨다는 것을 알 수 있다.
[시험예 6] 피부 자극 실험
실시예 2의 패취를 2㎠의 크기로 절단하여 건강한 성인 남자 10명의 전박 부위에 부착하였다. 부착 후 24시간이 지난 후에 패취를 떼어내고, 떼어낸 후로부터 30분이 지난 후에 하기 표 9의 판정 기준에 따라서 일차 자극 정도를 판단하고, 하기 수학식에 따라 반응도를 계산하였다.
판정 숫자 | 자극 정도 |
0 | 자극 없음 |
1 | 최소한의 자극 |
2 | 약간의 자극 (홍반) |
3 | 심한 자극 (홍반, 부종) |
4 | 극심한 자극 (홍반, 부종) |
그 결과, 본 발명의 패취제제의 피부 일차 자극 시험 반응도는 7.5%로 나타났다. 즉, 본 발명의 조성물을 함유하는 패취제제는 자극이 거의 없다는 것을 알 수 있다.
[시험예 7]
환자 10명(50세이상의 여성 7명과 남성 3명)을 대상으로 하여 실시예 2의 패취제에 대한 간이 임상 실험을 실시하였다. 그 결과는 다음의 표 10과 같다.
효과 | 반응 환자수(남성/여성) |
증상이 악화 | 0 |
증상이 비슷 | 3(1/2) |
증상이 호전 | 5(2/3) |
증상이 매우 호전 | 2(0/2) |
이하, 상기 실시예 1 내지 5의 패취제제 이외에 본 발명의 조성물의 경피투여형 제제를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 조성물이 이들 제형예에 한정되는 것은 아니다.
(제형예 1) 겔제
옥시부티닌 | 10g |
라우릴디에탄올아미드 | 6g |
젤라틴 | 3g |
CMC Na | 9g |
글리세린 | 8g |
1,3-부탄디올 | 5g |
카놀린 | 5g |
에탄올 | 18g |
정제수 | 36g |
(제형예 2) 겔제
옥시부티닌 | 10g |
라우릴디에탄올아미드 | 3g |
폴리옥시에틸렌2라우릴에테르 | 3g |
폴리비닐알코올 217 | 9g |
폴리비닐알코올 205 | 3g |
CMC Na | 0.5g |
젤라틴 | 2g |
글리세린 | 8g |
올리브유 | 1g |
프로필렌글라이콜 | 3g |
카놀린 | 3g |
에탄올 | 18g |
정제수 | 36.5g |
(제형예 3) 크림제
옥시부티닌 | 10g |
라우릴디에탄올아미드 | 3g |
폴리옥시에틸렌2ㅊ | 3g |
경납 | 5g |
백납 | 4.8g |
미네랄오일 | 22.4g |
붕산나트륨 | 0.2g |
정제수 | 7.6g |
(제형예 4) 연고제
옥시부티닌 | 10g |
라우릴디에탄올아미드 | 3g |
폴리옥시에틸렌2라우릴에테르 | 3g |
백납 | 4g |
콜레스테롤 | 1.6g |
백색바세린 | 42.8g |
세탄올 | 1.6g |
(제형예 5) 좌제
옥시부티닌 | 10g |
라우릴디에탄올아미드 | 3g |
폴리옥시에틸렌2라우릴에테르 | 3g |
PEG 4000 | 6g |
PEG 1500 | 27g |
상기에서 설명한 바와 같이, 요실금과 같은 배뇨이상 치료제로 널리 사용되는 옥시부티닌을 신체의 표면이나 점막과 같은 막을 통하여 투여하는데 있어서, 라우릴디에탄올아미드와 함께 투여하거나, 라우릴디에탄올아미드와 폴리옥시에틸렌라우릴에테르를 혼용하여 함께 투여한다면, 옥시부티닌의 피부 또는 막의 투과속도가 상승되어 배뇨이상을 효과적으로 치료할 수 있다.
Claims (5)
- 신체 표면 또는 막을 통하여 옥시부티딘을 투여하기 위해 신체 표면 또는 막에 적용하기 위한 조성물에 있어서,옥시부티닌 0.1∼40중량%와,옥시부티닌의 투과증진제로서 라우릴디에탄올아미드 0.5∼40중량%를 함유함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 투과 증진제로 폴리옥시에틸렌라우릴에테르를 0.5∼40중량%의 양으로 더 함유함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 조성물은 액제, 크림, 연고, 좌제, 겔, 설하정제(sublingual) 또는 구강정제(buccal tablet)로 제형화됨을 특징으로 하는 조성물.
- a) 지지층;b) 하기 성분을 포함하는 점착층; 및옥시부티닌 0.1∼40중량%와,투과증진제로서 라우릴디에탄올아미드 0.5∼40중량%c) 사용할 때 제거되는 이형필름;을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피투여형 패취제제.
- 제 5항에 있어서, 상기 투과 증진제로 폴리옥시에틸렌라우릴에테르를 0.5∼40중량%의 양으로 더 함유함을 특징으로 하는 경피투여형 패취제제.
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KR1019990026591A KR100333956B1 (ko) | 1999-07-02 | 1999-07-02 | 라우릴디에탄올아미드를 함유하는 옥시부티닌의 투과증진제 조성물 |
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KR1019990026591A KR100333956B1 (ko) | 1999-07-02 | 1999-07-02 | 라우릴디에탄올아미드를 함유하는 옥시부티닌의 투과증진제 조성물 |
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WO2017145441A1 (ja) * | 2016-02-25 | 2017-08-31 | 久光製薬株式会社 | 外用液剤 |
KR20230026232A (ko) | 2021-08-17 | 2023-02-24 | 신신제약 주식회사 | 옥시부티닌을 함유하는 경피흡수제제 |
-
1999
- 1999-07-02 KR KR1019990026591A patent/KR100333956B1/ko not_active IP Right Cessation
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