KR20230026232A - 옥시부티닌을 함유하는 경피흡수제제 - Google Patents
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Abstract
옥시부티닌을 함유하는 경피흡수제제를 개시한다.
Description
본 발명은 옥시부티닌을 함유하는 경피흡수제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 (a) 유효성분으로서 옥시부티닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약물함유 점착층; (b) 지지층; 및 (c) 박리층을 포함하는 경피흡수제제에 관한 것이다.
본 발명은 항무스카린(antimuscarin) 약물인 옥시부티닌을 함유하고, 피부투과도 뿐만 아니라 안정성과 점착력을 증진시킨 약물 함유 매트릭스형 경피흡수제제에 관한 것이다.
항무스카린 약물은 배뇨근의 무스카린 수용체에 결합하여 아세틸콜린이 원래의 작용을 하지 못하게 함으로써 방광 배뇨근의 수축을 억제하여 과민성 방광 증상(예를 들어, 요실금, 절박뇨, 빈뇨 등)을 치료한다.
항무스카린 약물 중 하나인 옥시부티닌은 일반적으로 경구 투여되고 있으며, 구갈, 변비, 두통 등의 부작용이 발견되는 것으로 확인되고 있다. 경구 투여된 옥시부티닌은 초회통과효과(first pass effect)를 거쳐 대사되면서 N-데스에틸옥시부티닌으로 전환되는데, 이는 상기 언급된 부작용의 대부분을 발생시키는데 기여하는 물질 중 하나이다. 많은 환자들이 부작용으로 인하여 항콜린성 치료를 중단하는데, 경피흡수제제로 제형화하는 경우에는 상대적으로 N-데스에틸옥시부티닌의 생성되는 양이 적어 부작용 발생이 적은 장점을 가지고 있다.
종래의 공지된 옥시부티닌 함유 경피흡수제제는 투과증진제로서 대한민국 공개특허공보 특2001-0008665호에서는 라우릴디에탄올아미드를, 대한민국 공개특허공보 특1999-0007786호에서는 트리아세틴을 사용하여 경피적으로 흡수되는 약물의 양을 증가시켰으나, 이들 문헌에서는 모두 경피흡수의 양만을 언급할 뿐 점착력에 관해서는 언급하지 않고 있다.
이에 본 발명자들이 연구한 결과, 복약편의성을 증가시킨 경피흡수제제의 특성상 장시간 부착에도 들뜸 없이 강한 점착력을 가지며, 피부투과도가 높은 옥시부티닌 함유 경피흡수제제의 제조가 가능하다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 옥시부티닌을 함유하는 경피흡수제제에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 (i) 옥시부티닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 고분자 점착제를 함유하는 약물함유 점착층; (ii) 지지층; 및 (iii) 박리층을 포함하는 경피 흡수 제제에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 고분자 점착제는 감압 점착제이며, 히드록시기(-OH) 또는 카르복시기(-COOH)와 같은 작용기를 함유하지 않는(non-functional) 아크릴계 점착제 또는 작용기로서 하이드록시기(-OH)를 갖는 아크릴계 점착제인 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 약물함유 점착층은 경피흡수 촉진제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 경피흡수 촉진제로는 디부틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 트리아세틴, 이소프로필 미리스트레이트, 소르비탄모노올레이트, 프로필렌 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 중쇄트리글리세리드, 글리세릴모노올레이트로부터 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있으며, 바람직하기로는 트리에스테르류인 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 트리아세틴으로부터 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에서 상기 경피흡수 촉진제로서 트리에스테르류(예를 들어, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 트리아세틴), 디부틸프탈레이트 및 디부틸세바케이트 등으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있다.
본 발명에서, 상기 경피흡수 촉진제는 약물함유 점착층의 총 중량에 대하여 5 ~ 20 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에서, 옥시부티닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약물함유 점착층의 총 중량에 대하여 10 ~ 25 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 경피흡수제제에서, 약물함유 점착층의 면적은 10 ~ 50cm2 일 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 옥시부티닌의 피부투과도뿐만 아니라 경피흡수제제의 피부 점착력을 현저하게 향상시킨다.
도 1은 점착제의 종류를 달리하여 사용한 경우, 각 경피흡수제제의 인공피부에 대한 옥시부티닌의 투과율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 경피흡수촉진제 종류를 달리하여 사용한 경우, 각 경피흡수제제의 인공피부에 대한 옥시부티닌의 투과율을 나타낸 그래프이다.
도 3은 경피흡수촉진제 종류를 달리하여 사용한 경우, 각 경피흡수제제의 점착력을 나타낸 그래프이다.
도 2는 경피흡수촉진제 종류를 달리하여 사용한 경우, 각 경피흡수제제의 인공피부에 대한 옥시부티닌의 투과율을 나타낸 그래프이다.
도 3은 경피흡수촉진제 종류를 달리하여 사용한 경우, 각 경피흡수제제의 점착력을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이다.
<실시예 1 내지 3 및 비교예 1의 경피흡수제제의 제조>
하기 표 1의 조성을 갖는 약물함유 점착층을 제조한다.
구분 | 실시예 | 비교예 | ||||
1 | 2 | 3 | 1 | |||
조 성 성 분 |
옥시부티닌 | 18 | 18 | 18 | 18 | |
점착성 고분자 |
NF-01 (None) | 82 | - | - | - | |
A600 (-OH) | - | 82 | - | - | ||
DT 87-2074(-COOH/OH) | - | - | 82 | - | ||
PSS-3000 (-COOH) | - | - | - | 82 | ||
96h 누적경피흡수율(㎍/㎠) | 281.62 | 314.88 | 189.27 | 141.68 | ||
점착력(gf) | 329 | 388 | 331 | 322 |
*) NF-01 : -OH 또는 -COOH 중 어느 작용기도 포함하지 아니하는 아크릴계 고분자
**) A600 : -OH 작용기를 포함하는 아크릴계 고분자
***) DT87-2074 : -COOH/-OH 작용기를 포함하는 아크릴계 고분자
****) PSS-3000 : -COOH 작용기를 포함하는 아크릴계 고분자
구체적으로, 70mL 바이알에 활성성분인 옥시부티닌을 넣고 에탄올을 가하여 녹인 후, 각 해당되는 점착성 고분자를 넣어 롤믹서에서 2시간 동안 혼합하였다. 이후, 30분간 방치하여 기포를 제거하여 약물함유 점착층 조성물을 제조한다.
별도로, 코팅기 위에 실리콘이 처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 박리필름(박리층)을 놓고, 상기 제조된 약물함유 점착층 조성물을 도포하고, 90℃ 오븐에서 5분간 건조한다.
이후, 도포된 약물함유 점착층 위에 지지층을 합지하고, 압착롤러를 이용하여 압착한 후 절단하여 경피흡수제제를 제작하였다.
<실험예 1> 경피투과시험
구체적인 실험 방법은 다음과 같다:
프란쯔 타입의 확산기구(Franz-type diffusion cell) 내의 리셉터에 등장의 인산염 완충액(pH 6.8 phosphate buffer 용액)을 넣고, 피부 온도와 유사하게 32℃를 유지시키면서, 마그네틱 교반기로 600rpm의 교반속도로 일정하게 교반하여 용액내의 용존 기체를 제거하였다.
이후, 프란쯔 타입의 확산기구의 상부 공여셀에 맞도록 실험할 경피흡수제제를 절단하고, 이를 경피흡수용 멤브레인(Strat-M, Merck KGaA, Darmstadt, Germany)에 붙이고, 프란쯔 타입의 확산기구에 장착하였다.
이후 일정 시간마다 리셉터 부분의 용액을 채취하고, 채취한 양만큼의 새로운 완충용액을 보충해 주었다. 채취한 시료 중에 존재하는 옥시부티닌의 양을 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다.
<액체크로마토그래피 조건>
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 150 mm인 스테인레스강관에 공경 5.0 ㎛의 액체크로마토그래프용 C8 칼럼 (ZORBAX Eclipse plus C8 또는 이와 동등한 칼럼)
이동상 : 용액A : 용액 B = 85 : 15
· 용액 A : pH3.5 Phosphate buffer : acetonitrile = 1 : 1
· pH 3.5 Phosphate buffer의 제조 : 6.94g의 KH2PO4(monobasic potassium phosphate)을 물 1000mL에 녹이고 인산을 이용해 pH를 조정한다. (pH 3.5 ± 0.05)
· 용액 B : Water
유속 : 1.0 mL/min
칼럼온도 : 25 ℃
주입량 : 50 ㎕
검출기 : 자외부흡광광도계 210 ㎚
각 채취 시점의 시료 중에 존재하는 옥시부티닌의 양을 누적한 값이, 경피 흡수제제중의 옥시부티닌 중에서 멤브레인을 투과한 양(cumulative dermal absorption)에 해당한다.
실험 결과, 비교예 1 에 비하여 실시예 1 및 2의 투과 속도가 현저하게 높고, 실시예 3의 투과 속도도 비교예 1보다 높다는 것을 확인할 수 있었다.
즉, 카르복실기(-COOH)를 함유하는 점착성 고분자를 사용하는 비교예 1의 경피흡수제제는, 다른 작용기(-OH)를 갖는 점착성 고분자 또는 어떠한 작용기도 갖지 아니하는 non-functional 점착성 고분자를 사용한 것과 대비할 때 옥시부티닌의 피부 투과율이 매우 낮다.
<실험예 2> 점착력 실험
상기 제조된 실시예 1 내지 3 및 비교예 1의 경피흡수제제에 대하여 인장강도시험기를 사용하여 점착력 실험을 진행하였다.
구체적인 실험 방법은 다음과 같다:
경피흡수제제 샘플을 표준폭 12 mm로 절단한 후 미리 37℃ 항온기에 30분간 방치한 페놀수지 시험판에 한 끝을 맞추어 붙이고, 질량 850g의 고무롤러를 1분간 300 mm의 속도로 샘플 위를 통과시킨다. 이것을 37℃의 항온기에 30분간 방치한 다음, 시험판에 붙인 샘플의 나머지 끝을 180° 각도로 젖혀서 시험판의 앞 끝으로부터 약 15 mm 정도 나오게 하고, 인장시험기를 사용하여 이 샘플의 나머지 끝은 윗부분에, 시험판은 아랫부분에 클램프로 고정시켜, 1분간 300 mm의 속도로 잡아당길 때의 하중을 측정한다.
측정 결과는 상기 표 1에 나타내었다.
<실시예 4 내지 15의 경피흡수제제의 제조>
상이한 종류의 경피흡수 촉진제를 사용하여 하기 표 2의 조성을 갖는 약물함유 점착층을 제조한다.
구분 | 실 시 예 (중량%) | |||||||||||||
4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | |||
조 성 성 분 |
옥시부티닌 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | 18 | |
경피흡수 촉진제 |
트리에틸시트레이트 | 10 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
트리부틸시트레이트 | - | 10 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | ||
트리아세틴 | - | - | 10 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | ||
디부틸프탈레이트 | - | - | - | 10 | - | - | - | - | - | - | - | - | ||
디부틸세바케이트 | - | - | - | - | 10 | - | - | - | - | - | - | - | ||
프로필렌글리콜 | - | - | - | - | - | 10 | - | - | - | - | - | - | ||
폴리에틸렌글리콜400 | - | - | - | - | - | - | 10 | - | - | - | - | - | ||
소르비탄모노올레이트 | - | - | - | - | - | - | - | 10 | - | - | - | - | ||
미리스트산이소프로필 | - | - | - | - | - | - | - | - | 10 | - | - | - | ||
디에틸렌글리콜모노에틸에테르 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | 10 | - | - | ||
중쇄트리글리세리드 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | 10 | - | |||
글리세릴모노올레이트 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | 10 | ||
점착성 고분자 |
NF-01(none) | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 | 72 |
구체적으로, 70mL 바이알에 활성성분인 옥시부티닌과 각 해당되는 경피흡수 촉진제를 넣고 에탄올을 가하여 녹인 후, non-functional 아크릴계 점착제를 넣어 롤믹서에서 2시간 동안 혼합하였다. 이 후 30분간 방치하여 기포를 제거하여 약물함유 점착층 조성물을 제조한다.
별도로, 코팅기 위에 실리콘이 처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 박리필름(박리층)을 놓고, 상기 제조된 약물함유 점착층 조성물을 도포하고, 90℃ 오븐에서 5분간 건조한다.
이후, 도포된 약물함유 점착층 위에 지지층을 합지하고, 압착롤러를 이용하여 압착한 후 절단하여 경피 흡수 제제를 제작하였다.
<실험예 3> 경피투과시험
상기 제조된 실시예 4 내지 15의 경피흡수 제제에 대하여 각각 경피흡수 실험을 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 진행하였다.
측정 결과는 하기 표 3 및 도 2에 나타내었다.
구분 | 96h 누적 경피흡수율 (㎍/㎠) |
구분 | 96h 누적 경피흡수율 (㎍/㎠) |
실시예 4 | 362.42 | 실시예 10 | 373.29 |
실시예 5 | 390.86 | 실시예 11 | 321.07 |
실시예 6 | 385.04 | 실시예 12 | 365.75 |
실시예 7 | 398.48 | 실시예 13 | 379.99 |
실시예 8 | 389.86 | 실시예 14 | 353.65 |
실시예 9 | 410.49 | 실시예 15 | 397.78 |
실험 결과, 실시예 4 내지 15는 경피흡수 촉진제가 들어가지 않은 실시예 1과 대비할 때 경피흡수율을 증가시켰다.
<실험예 4> 실시예 4 내지 15에 대한 점착력 실험
상기 제조된 실시예 4 내지 15의 경피흡수제제에 대하여 상기 실험예 2와 동일한 방법으로 점착력 실험을 수행하였다.
측정 결과는 하기 표 4 및 도 3에 나타내었다.
구분 | 점착력(gf) | 구분 | 점착력(gf) |
실시예 4 | 744 | 실시예 10 | 282 |
실시예 5 | 610 | 실시예 11 | 106 |
실시예 6 | 658 | 실시예 12 | 236 |
실시예 7 | 512 | 실시예 13 | 255 |
실시예 8 | 375 | 실시예 14 | 283 |
실시예 9 | 290 | 실시예 15 | 292 |
실험 결과, 실시예 4 내지 8의 점착력이 비교적 높은 것으로 나타났다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 피부투과도 및 피부 점착력을 현저하게 향상시킨다.
Claims (8)
- 옥시부티닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 고분자 점착제 및 경피흡수 촉진제를 함유하는 점착층;
지지층; 및
박리층을 포함하는 경피흡수제제. - 제1항에 있어서, 상기 아크릴계 고분자 점착제는 (i) 작용기가 없는(non-functional) 고분자 점착제 또는 (ii) 작용기로서 하이드록시기(-OH)를 갖는 고분자 점착제로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 경피흡수 촉진제는 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 트리아세틴, 디부틸프탈레이트, 디부틸세바케이트, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜400, 소르비탄모노올레이트, 미리스트산이소프로필, 프로필렌글리콜모노카프릴레이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 중쇄트리글리세리드, 글리세릴모노올레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인 경피흡수제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 경피흡수 촉진제는 트리에스테르류인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 경피흡수 촉진제는 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 트리아세틴, 디부틸프탈레이트 및 디부틸세바케이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 종 이상인 것인 경피흡수제제.
- 제1항에 있어서, 상기 경피흡수 촉진제는 약물함유 점착층의 총 중량에 대하여 5 ~ 20 중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
- 제1항에 있어서, 옥시부티닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약물함유 점착층의 총 중량에 대하여 10 ~ 25 중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
- 제1항에 있어서, 약물함유 점착층의 면적이 10 ~ 50cm2인 경피흡수제제.
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KR1020210108389A KR20230026232A (ko) | 2021-08-17 | 2021-08-17 | 옥시부티닌을 함유하는 경피흡수제제 |
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KR19990007786A (ko) | 1995-04-26 | 1999-01-25 | 에버트찰스디. | 경피 침투 강화제로써 트리아세틴 |
KR20010008665A (ko) | 1999-07-02 | 2001-02-05 | 서경배 | 라우릴디에탄올아미드를 함유하는 옥시부티닌의 투과증진제 조성물 |
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2021
- 2021-08-17 KR KR1020210108389A patent/KR20230026232A/ko unknown
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KR19990007786A (ko) | 1995-04-26 | 1999-01-25 | 에버트찰스디. | 경피 침투 강화제로써 트리아세틴 |
KR20010008665A (ko) | 1999-07-02 | 2001-02-05 | 서경배 | 라우릴디에탄올아미드를 함유하는 옥시부티닌의 투과증진제 조성물 |
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