KR100610626B1 - 고 효능의 신경이완제를 갖는 경피성 치료 시스템 - Google Patents

고 효능의 신경이완제를 갖는 경피성 치료 시스템 Download PDF

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Abstract

본 발명은 백킹층, 하나 이상의 매트릭스층으로서 활성물질을 포함하고 동시에 감압성 접착특성을 가질 수 있는 층, 제거가능한 보호층으로 구성되는 경피성 치료 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 상기 경피성 치료 시스템이 신경이완제를 함유하고, 하나 이상의 침투향상제를 함유하는 점 및 피부에 면하는 측에서 감압성 접착성을 가지고 순수 탄화수소로 구성된 폴리머를 기초로 하여 이루어지는 층을 가지는 점에 특징이 있다.

Description

고 효능의 신경이완제를 갖는 경피성 치료 시스템{Transdermal therapeutic system with a highly effective neuroleptic agent}
본 발명은 고 효능의 신경이완제를 갖는 경피성 치료 시스템에 관한 것이다.
플루페나진은 퍼페나진(perphenazine) 그룹 중 삼환으로 된 매우 효능있는 신경이완제이다. 이들 물질은 실제로 의식 및 지적 능력에 영향을 미치지 않고 항정신병 작용 - 특히 정신 분열증의 경우에 - 을 갖는다. 전형적인 경구용 1일 투약량은 3∼6㎎, 입원 치료하에서는 24㎎이하이다(참조문헌: Mutschler E. "Arzneimittelwirkungen", 6th edition, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1991]. 혈장에서의 반감기는 15시간이다. 정맥내 치료를 위해서는, 에스테르 형태, 예를 들면 각각 현저하게 긴 반감기를 갖는 데카노에이트 및 에난테이트가 사용될 수 있다. 경구 치료에 있어서는 플루페나진의 디히드로클로라이드가 사용된다[참조문헌: Rote Liste Win 1997/Ⅱ Vers. 2.4, ROTE LISTE Service GmbH, ECV Editio Cantor Verlag].
정신 분열증에 걸린 환자의 치료는 전형적으로 만성적으로 종종 평생 적절한 약물 투여를 요한다. 종종, 환자는 단지 얼마간이나 일시적으로 반응하므로, 치료에 있어서, 활발한 협조가 종종 이뤄질 수 없다. 따라서, 환자가 마음대로 복용하는 것은 고도의 불확실성이라는 문제를 가져온다.
따라서, 본 발명의 목적은 활성제 1㎍/㎠ㆍd 이상을 사람 피부에 방출하여, 1일에 1회 또는 심지어 수회의 경구 투여를 1주에 1∼3회로 도포하는 것으로 대체하는 플루페나진 함유 경피성 치료 시스템을 제공하는데 있다.
TTS가 향상제를 포함하고 순수한 탄화수소인 폴리머를 기초로 하는 피부에 면하는 감압성 접착층을 갖기 때문에 상기 문제점을 해결할 수 있다.
해당하는 경피성 치료 시스템의 개발에 대하여 지금까지 처한 사항은 플루페나진 및 특히 이의 염의 피부 침투성이 극도로 낮다는 가정이었다. 따라서, 플루페나진디히드로클로라이드에 있어서는, 염 구조 및 이와 관련된 친수성으로 인해 사람 피부에서 낮은 침투성을 예상해야 하였다. 화합물을 보면, 분자 내에는 입체적으로 고정된 삼환의, 그리고 43,753Da의 비교적 고분자량을 갖는 화합물이 있다.
Figure 112001027069537-pct00001
따라서, 최대 50㎠의 허용가능한 도포면 상에서 1일 수 밀리그램을 경피 흡수하는 것은 특정한 제한조건을 충족시킨다. 그 결과, 실시 요건을 충족시키고 전신작용을 갖는 경피성 시스템에 관해서는 문헌에 전혀 개시되어 있지 않다.
오히려, 특허 문헌에는 활성물질에 대한 구체적인 실시예에 관하여 시사하지 않고, 특정한 물리 화학적 특성(US 5,474,783) 또는 첨가제(US 5,120,545)가 기재되어 있는 플루페나진만을 개시하고 있다. 이 특허 명세서는 가능한 활성제의 순전히 이론적인 리스트 중에서 단지 하나의 가능한 활성제로서 플루페나진을 함유한다.
경구 투여후의 플루페나진의 약물 동력학에 대한 최근의 연구조사결과가 발표되었다[참조문헌: Koytchev R et al.: "Absolute Bioavailability of oral immediate and slow release fluphenazine in healthy volunteers", Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996; 51: 183-187]. 그 결과는 플루페나진의 경구 투여된 투여량의 2.5∼3.5%만이 혈액에서 이용할 수 있게 된다는 것을 보여준다.
가능하다면 경피 루트를 통해 소화로 및 간에서의 제 1 경로 효과를 피하여 혈류로 직접 투여하면, 일반적으로 투여되는 경구 투여량의 일부를 사용해도 충분할 것이다.
전형적인 경피적 1일 투여량은 90∼180㎍, 입원하에서는 840㎍ 이하로 예상된다.
플루페나진디히드로클로라이드(ICN Biomedicals Inc. Ohio, USA)로 모든 조사를 행하였다. 이 물질 형태는 유리 염기와는 대조적으로 광범위한 독물학상 관리 기록을 이용할 수 있기 때문에 세계적으로 치료 목적을 위해 사용되고 있다. 피부 침투성을 충분한 두께의 소 유방 피부 및 사람 표피를 사용하여 시험관내에서 조사하고, 사람 표피는 열분리에 의해 충분한 두께의 사람 피부에서 분리된 것이다.
적절한 침투 장치(변형 프란츠 셀)에서 32℃에서 테스트를 행하고, 적절한 HPLC법을 이용하여 생성된 샘플에서 플루페나진을 측정한다. 나타낸 모든 값은 n = 3의 샘플을 기준으로 한 것이다.
매트릭스 또는 드럭-인-애드히시브(drug-in-adhesive) 기술에서, 폴리(메타)아크릴레이트를 기초로 한 감압성 접착필름이 초기에 매트릭스로서 조사되었다.
시판품으로서 듀로택(Durotak) 387-2051, 듀로택 387-2287 및 듀로택 387-2353(National Starch and Chemical Co.)이 있다. 피부에 대한 이들의 내성 및 알레르기 퍼텐셜로 인해, 이러한 감압성 접착제는 의약품에 널리 사용된다.
디히드로클로라이드염은 이러한 폴리머나 처리를 위해 필요한 유기 용매 중에서 거의 불용성을 나타낸다. 따라서, 모든 경우에 대하여, 유드래지트(Eudragit) E100
Figure 112006043201606-pct00002
를 첨가한다. 이러한 폴리(메타)아크릴레이트는 이의 측쇄에 트리알킬아미노기를 갖고 이온교환수지로서 작용할 수 있다. 이렇게 하여, 플루페나진디히드로클로라이드의 클로라이드 이온은 유드래지트 E100에 결합되고 플루페나진이 특정 평형상태에서 유리 염기로서 형성됨과 동시에 양성자가 수용된다. 유드래지트 E100 및 플루페나진디클로라이드,즉 수산화칼륨으로서 계산된 동일 당량을 갖는 중량의 등몰비 이상이 유리하다. 그러나, 알칼리성 첨가제의 양, 바람직하게는 유드래지트 E100과 같은 폴리머의 양은 또한 수산화칼륨으로 나타낸 함유된 활성물질 양의 동등량의 0.5∼1.5배에 상당할 수 있다.
이러한 절차를 이용하여, 의외로 듀로택 387-2051 중의 플루페나진디히드로클로라이드의 용해도가 15중량% 이상이고 듀로택 387-2287에 있어서는 용해도가 10중량% 이상인 것으로 밝혀졌다.
그럼에도 불구하고, 소 유방 피부에 대한 침투율 결과는 매우 낮았다(실시예 Flu1 - Flu5, 도 1, 표 1 참조). 그러나, 카복시기 비함유 듀로택 387-2287(실시예 Flu5 참조)은 카복시기 함유 듀로택 387-2051 보다 명백히 우수한 것으로 입증되었다(실시예 Flu3 및 Flu5 참조). 플루페나진 염기와 염을 형성하는 이들의 능력으로 인해, 카복시기는 명백히 플루페나진 방출에 이롭지 못하다. 이 가정은 듀로택 387-2051을 등몰량의 수산화칼륨으로 중화하는 것 외에는 동일한 조건하에서 확인될 수 있었다(실시예 Flu2 및 Flu4 참조). 그러나, 이 때문에 침투율이 증가되지만, 여전히 중성 듀로택 387-2287의 침투율에는 이르지 않았다.
폴리(메타)아크릴레이트를 기초로 하는 접착 매트릭스에 관한 전체적인 결과는 플루페나진의 용해도는 높은 동시에 방출은 양호하지 않음을 보여준다.
따라서, 특히 함유된 활성물질의 정량적인 잠재 효능은 매우 불량하다. 이는 의외로 첨가제에 의해 향상될 수 있었다. 지방족 알콜 2-옥틸도데칸올
Figure 112001027069537-pct00003
및 지방산 올레산을 첨가함으로써, 소 유방 피부를 통한 침투율을 현저하게 증가시킬 수 있었다(도 2, 표 2 참조).
특히, 지방산은 확실히 포지티브 효과를 보여주는데, 이는 플루페나진 염기와의 이온쌍 형성으로 인한 것이다. 이러한 이온쌍 착물의 우수한 피부 침투율은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
따라서, 유드래지트 E100 등의 염기성 보조물질을 올레산 등의 산성 보조물질과 동시에 사용하면 확실히 이점을 얻을 수 있지만, 폴리(메타)아크릴레이트계 감압성 접착제는 매트릭스로서 적합하지 않는 것으로 나타난다.
따라서, 전개된 원리는 다른 가능한 접착 매트릭스에 적용되었다. 의외로, 순수한 탄화수소계(Oppanol B10 및 B100) 폴리머 매트릭스가 소 유방 피부를 통한 침투율이 고도로 향상된 침투율을 가져온다는 것을 알아냈다(도 3, 표 3 참조)
특히, 실험 초기 단계에서, 24시간 및 32시간 후에, 비교용 매트릭스에 대해 상당한 이점이 있는 것으로 분명해진다. 따라서, 순수한 탄화수소 폴리머계 감압성 접착제제는 폴리(메타)아크릴레이트에 비해 명백히 이점을 나타내고, 또한 실리콘 접착제(BioPSA Q7-4301, Dow Corning Chem. Co.)에 비해서도 명백히 이점을 나타낸다.
피부에 면하는 측의 감압성 접착제인 층은 실제로 폴리이소부틸렌 또는 폴리이소프렌 그룹 중의 폴리머로 구성되는 것이 바람직하다. 하나의 특정 실시형태는 이 층이 평균 분자량만 다르고 동일한 분자 구조를 갖는 2∼3개의 상이한 폴리머로 구성되어 있다.
특히, 활성물질 침투율에 대한 활성물질 로드의 비(매트릭스층에서 단지 활성제 5중량%, 바람직하게는 0.5∼5중량%) 및 그리하여 잠재적 효능은 상당히 향상되었다.
추가의 실험에서, 최적화한 제제를 사람 표피에 최종 테스트하였다. 얻어진 데이터는 지연시간이 짧고 거의 선형 특성을 갖는 우수한 침투과정을 보여준다(도 4 참조). 최적 결과는 플루페나진, 유드래지트 E100 및 올레산의 등몰비로 달성되었다(수산화칼륨으로서 계산된 각각의 당량에 대하여). 올레산 및 유드래지트 E100의 비율을 증가시키면, 각각의 경우에 더욱 양호하지 못한 결과를 가져온다(도 4, 표 4 참조).
플루페나진 염기 2.9㎍/hㆍ㎠의 최대 유동량을 달성한다. 따라서, 이미 2∼4㎠에 불과한 사이즈를 갖는 TTS로 플루페나진 90∼180㎍의 예기된 경피적 1일 투여량을 달성할 수 있을 것이다. 입원 치료에서 요구되는 1일당 840㎍의 양도 20㎠ 미만의 시스템으로 경피적으로 달성될 수 있었다.
이러한 데이터를 기초하여, 플루페나진을 사용한 경피적 치료가 가능하게 되었다. 본 발명의 프레임 워크내에서도 의외로 소형 TTS가 가능하다.
본 발명에 의해, 경구 투여에 요구되는 양보다 훨씬 적은 투여량으로 플루페 나진으로 경피적 치료를 할 수 있다. 플루페나진에 의한 경피적 치료는 다른 투여 제형은 물론, 투여량과 관련된 이의 큰 효율로 인한 통상적인 경구적 장기 치료에 대하여 이점도 제공한다.
큰 화학적 유사성, 동등한 약물 동력학적 작용, 필요한 비교되는 치료 투여량 및 예기된 약물 동력학의 유사성으로 인해, 본 발명은 또한 하기와 같은 추가의 활성물질에 적용한다.
Figure 112001027069537-pct00004
플루펜틱솔의 경우에는, 이의 큰 약물 동력학적 효능으로 인해 시스 이성질체(α-플루펜틱솔)가 바람직할 것이다.
함유된 활성물질은 또한 약제학적으로 허용가능한 염 형태, 바람직하게는 히드로클로라이드 또는 디히드로클로라이드의 약제학적으로 허용가능한 염 형태일 수 있다.
따라서, 본 발명은 특히 백킹층, 동시에 감압성 접착특성을 가질 수 있는 하나 이상의 활성물질 함유 매트릭스층 및 제거가능한 보호층으로 구성되는 경피성 치료 시스템에 관한 것으로, 이 시스템에 의해 플루페나진, 플루펜틱솔 및 트리플루프로마진으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 신경이완제 1㎍/㎠ㆍd 이상의 사람 피부에 대한 방출률이 달성된다.
본 발명은 또한 이러한 활성물질로 치료를 요하는 사람에게 고도의 효능을 갖는 신경이완제를 투여하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 활성물질은 플루페나 진이고 사람 피부에 1㎍/㎠ㆍd 이상의 비율로 방출된다. 대응하는 방법 및 상술한 비율로, 또한 활성물질 플루펜틱솔 또는 트리플루프로마진을 사람 피부에게 방출하기 위한 이러한 방법을 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 경피성 치료 시스템은 플루페나진, 플루펜틱솔 및 트리플루프로마진으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 강한 효능을 지닌 신경이완제를 이러한 활성물질로 치료를 요하는 사람에게 투여하기 위해 사용될 수 있다.
상술한 신경이완제를 투여하기 위한 본 발명의 방법 및 이러한 신경이완제를 투여하기 위한 본 발명의 TTS의 용도는 정신병이나 정신 분열증에 걸린 환자의 치료에 특히 유리하다. 맨 처음에 기술한 바와 같이, 특히 약물의 경구 투여가 불리한 환자 - 대개 장기 약물 치료를 요하는 - 경우에서이다.
하기에서, TTS에 대한 추가의 요건이 지적될 것이다:
페노티아진 골격의 공지된 광반응성 때문에, 안정화 첨가제를 사용하는 것이 필요하다. 자외선 흡수물질 또는 안료와는 별도로, 이들은 특히 산화방지제이다. 바람직한 산화방지제는 아스코르빌팔미테이트, 비타민 E, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 예를 들어 부틸히드록시아니솔(BHA) 및 부틸히드록시톨루올(BHT) 등이다. 또한, 메티오닌 또는 무기 아황산염 등의 황 함유 안정화제가 필요할 수 있다. 페노티아진의 특이적 안정화제로서의 헥사메틸렌테트라민(메텐아민)의 용도도 가능하다(참조문헌: monography "Phenothiazine" in The Merck Index, 12th edition 1996).
이러한 물질은 전형적으로 1중량% 이하의 농도로, 바람직하게는 0.01∼1.0중량%의 양으로 TTS의 활성물질 함유 매트릭스에 첨가된다.
감광성을 고려하여, 염색, 래커링 또는 금속화, 또는 상응하는 재료의 복합물에 의해 광투과성이 부여된 필름 또는 시트를 사용하는 것이 유용할 것이다.
또한, 또 하나의 실시형태에 따르면, TTS는 첨가제로서 점착성부여제, 바람직하게는 광물유, 천연 또는 합성 수지의 그룹 중 선택된 것을 함유하는 것이 제공된다.
상술한 침투향상제는 바람직하게는 일반식 H2x+1Cx-COOH 및 H2x-1Cx-COOH(각각, x = 5∼17)의 포화 또는 모노불포화된 지방산, 특히 운데실렌산, 라우르산, 미리스트산 또는 올레산이며, 상기 지방산은 수산화칼륨으로서 계산된 함유된 활성물질 양의 동등량의 0.5∼1.5배의 양으로 첨가된다.
침투향상제는 또한 일반식 H2x+1Cx-CH2-OH 및 H2x-1Cx-CH2-OH(각각, x = 5∼17)의 포화 또는 모노불포화된 지방족 알콜, 특히 1-데칸올, 1-도데칸올, 올레일알콜 또는 측쇄 알콜 2-옥틸도데칸올이며, 상기 향상제는 활성물질 함유 매트릭스층에 바람직하게는 1∼20중량%의 양으로 함유된다.
또한, 바람직하게는 침투향상제를 고려하면, 지방족 알콜 폴리옥시에틸에테르, 지방산 메틸에스테르, 지방산 에틸에스테르, 지방산 이소프로필에스테르, 지방산 락테이트 또는 지방족 알콜 지방산 에스테르의 그룹 중의 화합물이며, 각각의 경우의 상기 향상제는 바람직하게는 1∼20중량%의 양으로 활성물질 함유 매트릭스층에 함유된다.
도 1은 본 발명의 시간에 대한 플루페나진 Flu1∼Flu5의 침투율을 나타내는 그래프,
도 2는 본 발명의 시간에 대한 플루페나진 Flu2, Flu6 및 Flu7의 침투율을 나타내는 그래프,
도 3은 본 발명의 시간에 대한 플루페나진 Flu8∼Flu11의 침투율을 나타내는 그래프, 및
도 4는 본 발명의 시간에 대한 플루페나진 Flu11∼Flu13의 침투율을 나타내는 그래프.
실시예 1∼13:
본 실시예의 제형화제 Flu1∼Flu13을 후술하는 바와 같이 일반적인 조건하에 제조한다. 각종 듀로택 접착제 및 실리콘 접착제를 제조업자에 의해 공급된 것으로서 유기 용매 중의 용액 형태로 사용한다. 유드래지트 E100을 에틸아세테이트(60중량%) 중의 용액 형태로 처리한다. 옵파놀(Oppanol) B10 75중량부와 옵파놀 B100 25중량부의 혼합물을 특정 비점의 가솔린 80 - 110(31중량%) 중의 용액으로서 사용한다.
카복시기 함유 폴리아크릴레이트 접착제(듀로택 387-2051 및 387-2353)의 중화를 상기 접착용액을 메탄올 용액(10중량%) 중의 수산화칼륨과 반응시킴으로써 행하였다. 사용된 수산화칼륨의 양은 각각의 제품의 제조업자에 의해 명시된 수산화칼륨 수(㎎ KOH/g 폴리머)의 하한값에 해당한다.
처음에 지시량의 플루페나진디히드로클로라이드(플루페나진 2 HCl)를 감압성 접착용액을 혼입하기 전에 유드래지트 용액과 혼합하고, 최종적으로 필요에 따라 추가의 성분을 혼입한다. 적절한 점도로 물질의 희석이 필요한 경우에는, 에틸아세테이트로 행한다. 균질하게 교반된 물질을 빔 애플리케이터 유닛을 사용하여 실리코나이즈된 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET)의 100㎛ 두께의 필름에 코팅한 후에, 5분간 80℃의 드로잉 오프 에어 오븐에서 건조시켰다. 건조된 접착필름을 보호필름으로서 PET 필름(두께 15㎛)으로 커버한다. 접착 매트릭스 단위 면적당 중량을 코팅 두께의 적절한 선택에 의해 모든 경우에 80g/㎡로 조정한다. 하기 표에 기재된 실시예의 제형화제의 조성은 TTS의 건조된 활성물질 함유층에 관한 것이다(표 1∼표 4).
Figure 112001027069537-pct00005
Figure 112001027069537-pct00006
Figure 112001027069537-pct00007
Figure 112001027069537-pct00008

Claims (25)

  1. 백킹층과, 활성물질을 함유하고, 동시에 감압성 접착성을 가질 수 있는 하나이상의 매트릭스층 및 제거가능한 보호층으로 구성되는 경피성 치료 시스템에 있어서,
    활성물질로서 페노티아진 골격을 가지는 신경이완제를 함유하고,
    하나 이상의 침투향상제를 함유하며,
    피부에 면하는 측의 감압성 접착제이고 탄화수소인 폴리머를 기초로 하는 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 신경이완제는 플루페나진, 플루펜틱솔 또는 트리플루프로마진인 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 매트릭스층의 활성물질 농도는 0.5∼5.0중량%인 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 신경이완제의 방출률은 1㎍/㎠ㆍd 내지 70㎍/㎠ㆍd 인 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 함유된 활성물질은 약제학적으로 허용가능한 염 형태인 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 활성물질 함유 매트릭스 층에, 알칼리성-반응 첨가제가, 수산화칼륨으로 나타낼 때, 함유된 활성물질 당량의 0.5∼1.5배에 해당하는 양으로 추가 함유되는 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 알칼리성 첨가제는 폴리머인 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 침투향상제는 일반식 H2x+1Cx-COOH 및 H2x-1Cx-COOH(각각, x = 5∼17)의 포화 또는 모노불포화된 지방산인 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 침투향상제는 일반식 H2x+1Cx-CH2-OH 및 H2x-1Cx-CH2-OH(각각, x = 5∼17)의 포화 또는 모노불포화된 지방족 알콜인 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 침투향상제는 지방족 알콜 폴리옥시에틸에테르, 지방산 메틸에스테르, 지방산 에틸에스테르, 지방산 이소프로필에스테르, 지방산 락테이트 또는 지방족 알콜 지방산 에스테르의 그룹 중의 화합물인 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 피부에 면하는 측의 감압성 접착제인 층은 폴리이소부틸렌 또는 폴리이소프렌 그룹 중의 폴리머로 구성되는 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
  12. 제 1 항 또는 제 10 항에 있어서, 상기 피부에 면하는 측의 감압성 접착제인 층은 이들의 평균 분자량만 다르고 동일한 분자 구조를 갖는 2∼3개의 상이한 폴리머로 구성되는 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
  13. 제 1 항에 있어서, 첨가제로서, 광물유 및 천연 또는 합성 수지의 그룹으로부터 선택되는 점착성 부여제가 함유되는 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
  14. 제 1 항에 있어서, 산화방지제 또는 헥사메틸렌테트라민 그룹 중의 안정화 첨가제가 상기 감압성 접착층에 추가 함유되는 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
  15. 백킹층, 활성물질을 함유하고 동시에 감압성 접착성을 가질 수 있는 하나 이상의 매트릭스층 및 제거가능한 보호층으로 구성되고, 활성물질로서 플루페나진, 플루펜틱솔 및 트리플루프로마진을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 신경이완제를 함유하는 경피성 치료 시스템에 있어서,
    상기 매트릭스층은 탄화수소를 기초로 하는 층이고 하나 이상의 침투향상제를 함유하며, 상기 경피성 치료 시스템은 상기 신경이완제를 1㎍/㎠ㆍd 내지 70㎍/㎠ㆍd의 방출률로 사람 피부에 방출하는 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
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  20. 제 8 항에 있어서, 상기 침투 향상제는 운데실렌산, 라우르산, 미리스트산 또는 올레산인 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
  21. 제 8 항에 있어서, 상기 침투 향상제는 수산화칼륨으로 계산시, 상기 활성물질 함유량의 당량의 0.5 내지 1.5배에 해당하는 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
  22. 제 9 항에 있어서, 상기 침투 향상제는 1-데칸올, 1-도데칸올, 올레일 알콜, 또는 측쇄 알콜 2-옥틸 도데칸올인 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
  23. 제 9 항에 있어서, 상기 침투 향상제는 상기 활성물질-함유 매트릭스 층과 비교하여, 1 내지 20 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
  24. 제 10 항에 있어서, 상기 침투 향상제는 상기 활성물질-함유 매트릭스 층과 비교하여, 1 내지 20 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
  25. 제 7 항에 있어서, 상기 알칼리성 첨가제는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 메타크릴레이트 단위의 공중합체인 것을 특징으로 하는 경피성 치료 시스템.
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