JP2002542278A - 効果の高い神経弛緩剤を含有する経皮治療システム - Google Patents
効果の高い神経弛緩剤を含有する経皮治療システムInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、裏当て層と、作用物質を含有すると共に接着特性を有し得る少なくとも１層のマトリックス層と、取外し可能な保護層とからなる経皮治療システムに関する。本発明は、神経弛緩剤と、少なくとも１種の透過増強剤とを含有すること、ならびに皮膚に対向する側が粘着性で、かつ純炭化水素を構成するポリマーをベースにした層を備えていることを特徴とする。
Description
【０００１】 フルフェナジンは、ペルフェナジンのグループに属する三環系の極めて強力な
神経弛緩剤である。これらの物質は、特に精神分裂症患者に対し、その意識や知
的能力に影響を及ぼすことなく抗精神病作用を発揮する。一日当たりの経口投与
量は、通常３〜６ｍｇであり、入院医療を受けている場合には、上限が２４ｍｇ
である（Mutschler E. "Arzneimittelwirkungen", 6th edition, Wissenschaftl
iche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1991参照）。
神経弛緩剤である。これらの物質は、特に精神分裂症患者に対し、その意識や知
的能力に影響を及ぼすことなく抗精神病作用を発揮する。一日当たりの経口投与
量は、通常３〜６ｍｇであり、入院医療を受けている場合には、上限が２４ｍｇ
である（Mutschler E. "Arzneimittelwirkungen", 6th edition, Wissenschaftl
iche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1991参照）。
【０００２】 上記物質の血漿中における半減期は１５時間である。経静脈治療には、例えば
、極めて長い半減期を有するデカン酸塩やエナンタート（enantate）といったエ
ステル形態が使用可能である。経口治療には、フルフェナジンの二塩化水素化物
が用いられている（Rote Liste Win 1997/II Vers. 2.4, ROTE LISTE Service G
mbH, ECV Editio Cantor Verlag参照）。
、極めて長い半減期を有するデカン酸塩やエナンタート（enantate）といったエ
ステル形態が使用可能である。経口治療には、フルフェナジンの二塩化水素化物
が用いられている（Rote Liste Win 1997/II Vers. 2.4, ROTE LISTE Service G
mbH, ECV Editio Cantor Verlag参照）。
【０００３】 精神分裂症を患う患者の治療には、通常、適切な薬剤を慢性的に投与すること
が必要であり、一生涯にわたる投与を要することも少なくない。上記疾患を患う
患者は、多くの場合、部分的または一時的にしか反応を示さず、よって、治療へ
の積極的な協力が得られないことが多い。この結果、患者自身による自主的な薬
剤の摂取は、極めて不確実となる。
が必要であり、一生涯にわたる投与を要することも少なくない。上記疾患を患う
患者は、多くの場合、部分的または一時的にしか反応を示さず、よって、治療へ
の積極的な協力が得られないことが多い。この結果、患者自身による自主的な薬
剤の摂取は、極めて不確実となる。
【０００４】 したがって、本発明の目的は、１μｇ／ｃｍ2・ｄ以上の作用物質をヒトの皮
膚に放出し、よって、一日１回あるいは複数回に及ぶ経口摂取に代わり、週１〜
３回適用すればよいフルフェナジン含有経皮治療システム（ＴＴＳ）を提供する
ことである。
膚に放出し、よって、一日１回あるいは複数回に及ぶ経口摂取に代わり、週１〜
３回適用すればよいフルフェナジン含有経皮治療システム（ＴＴＳ）を提供する
ことである。
【０００５】 課題の解決は、上記ＴＴＳに増強剤を含有させ、かつ純炭化水素（pure hydro
carbons）であるポリマーをベースとする、皮膚と対向する感圧接着層を設ける
ことによって成される。
carbons）であるポリマーをベースとする、皮膚と対向する感圧接着層を設ける
ことによって成される。
【０００６】 従来、対応する経皮治療システムの開発を妨げていたのは、フルフェナジンや
、特にその塩は、皮膚透過率が極めて低いという推測（presumption）であった
。
、特にその塩は、皮膚透過率が極めて低いという推測（presumption）であった
。
【０００７】 したがって、フルフェナジンの二塩化水素化物に関しては、その塩構造および
これに関連する吸水性（hydrophilia）ゆえに、ヒトの皮膚に対する透過性が低
いことを予期しなくてはならない。化合物に関しては、その分子量は４３７．５
３Ｄａと比較的高く、さらに三環が立体的に分子に固定されている。
これに関連する吸水性（hydrophilia）ゆえに、ヒトの皮膚に対する透過性が低
いことを予期しなくてはならない。化合物に関しては、その分子量は４３７．５
３Ｄａと比較的高く、さらに三環が立体的に分子に固定されている。
【化１】
【０００８】 したがって、１日数ミリグラムの経皮吸収が、最大５０ｃｍ2の許容可能な適
用面（application surface）から行えるということは、ある特定の条件を満足
しているからである。
用面（application surface）から行えるということは、ある特定の条件を満足
しているからである。
【０００９】 その結果、実用に際しての要求事項を満たし、かつ全身作用を有する経皮シス
テムは、いかなる文献にも記載されていない。
テムは、いかなる文献にも記載されていない。
【００１０】 より正確に説明すると、特許文献に関しては、フルフェナジンについて言及が
なされているのは、ＴＴＳがある特定の物理化学的性質を有する場合（米国特許
第５，４７４，７８３号）か、あるいは添加剤を含有する場合（米国特許第５，
１２０，５４５号）のみであり、これらの文献においても、この作用物質は具体
的な実施形態例との関連において記載されていない。これらの特許文献の明細書
においては、フルフェナジンは、考えられる限りの作用物質を列挙した、全く理
論的なリストに含まれる一作用物質として記載されているに過ぎない。
なされているのは、ＴＴＳがある特定の物理化学的性質を有する場合（米国特許
第５，４７４，７８３号）か、あるいは添加剤を含有する場合（米国特許第５，
１２０，５４５号）のみであり、これらの文献においても、この作用物質は具体
的な実施形態例との関連において記載されていない。これらの特許文献の明細書
においては、フルフェナジンは、考えられる限りの作用物質を列挙した、全く理
論的なリストに含まれる一作用物質として記載されているに過ぎない。
【００１１】 経口投与後のフルフェナジンの薬物動態学的に関するより最近の調査結果が公
表されている（Koytchev R et al.: "Absolute Bioavailability of oral immed
iate and slow release fluphenazine in healthy volunteers", Eur. J. Clin.
Pharmacol. 1996; 51: 183-187）。上記調査結果より、経口投与されたフルフ
ェナジンは、投与量の２．５〜３．５％のみが血液中で有効であることがわかる
。
表されている（Koytchev R et al.: "Absolute Bioavailability of oral immed
iate and slow release fluphenazine in healthy volunteers", Eur. J. Clin.
Pharmacol. 1996; 51: 183-187）。上記調査結果より、経口投与されたフルフ
ェナジンは、投与量の２．５〜３．５％のみが血液中で有効であることがわかる
。
【００１２】 消化管や、肝臓での初回通過効果を回避した血流への直接投与は、経皮経路を
利用することで可能となるが、このような直接投与においては、通常適用されて
いる経口投与量の何分の一かを使用すれば十分である。
利用することで可能となるが、このような直接投与においては、通常適用されて
いる経口投与量の何分の一かを使用すれば十分である。
【００１３】 一日当たりの通常の経皮投与量は９０〜１８０μｇ、入院治療を受けている場
合には上限が８４０μｇであると予想される。
合には上限が８４０μｇであると予想される。
【００１４】 調査は全て、フルフェナジン二塩化水素化物（ＩＣＮバイオメディカル社（IC
N Biomedicals Inc. Ohio, USA））を用いて行った。この物質形態は、治療目的
に世界中で広く使用されており、遊離塩基とは対照的に、膨大な量の毒物学や法
規制に関連する資料（toxicological and regulatory dossiers）が入手可能で
ある。皮膚透過率の調査は、ウシの乳房の全層皮膚およびヒト表皮を使用して生
体外で行った。上記ヒト表皮は、ヒト全層皮膚より熱分離によって分離して得た
ものである。
N Biomedicals Inc. Ohio, USA））を用いて行った。この物質形態は、治療目的
に世界中で広く使用されており、遊離塩基とは対照的に、膨大な量の毒物学や法
規制に関連する資料（toxicological and regulatory dossiers）が入手可能で
ある。皮膚透過率の調査は、ウシの乳房の全層皮膚およびヒト表皮を使用して生
体外で行った。上記ヒト表皮は、ヒト全層皮膚より熱分離によって分離して得た
ものである。
【００１５】 好適な透過装置（フランツ（Franz）の改良型透過セル（modified Franz cell
））中において、３２℃で試験を行い、得られたサンプル中におけるフルフェナ
ジンを、好適なＨＰＬＣ法によって測定した。表示の値は、いずれも３個のサン
プルに基づいて得た値である。
））中において、３２℃で試験を行い、得られたサンプル中におけるフルフェナ
ジンを、好適なＨＰＬＣ法によって測定した。表示の値は、いずれも３個のサン
プルに基づいて得た値である。
【００１６】 マトリックスまたは薬剤含有接着剤に関する技術の枠内で、マトリックスとし
て、まず、ポリ（メタ）アクリレートをベースにした感圧接着性フィルムを用い
て調査を行った。
て、まず、ポリ（メタ）アクリレートをベースにした感圧接着性フィルムを用い
て調査を行った。
【００１７】 このような感圧接着性フィルムとして、市販製品であるデュロタック（Durota
k）３８７−２０５１、デュロタック３８７−２２８７、およびデュロタック３
８７−２３５３（ナショナルスターチアンドケミカル（National Starch and Ch
emical Co.））を使用した。
k）３８７−２０５１、デュロタック３８７−２２８７、およびデュロタック３
８７−２３５３（ナショナルスターチアンドケミカル（National Starch and Ch
emical Co.））を使用した。
【００１８】 このような感圧接着剤は、これらに対する皮膚の耐性が高く、さらにアレルギ
ーを誘発する可能性が低い（low allergising potential）ため、多くの医薬品
に使用されている。
ーを誘発する可能性が低い（low allergising potential）ため、多くの医薬品
に使用されている。
【００１９】 上記二塩化水素化物塩（dihydrochloride salt）は、このようなポリマーや、
加工に要する有機溶媒にほとんど溶解しない。このため、ユードラギット（Eudr
agit）Ｅ１００（ロームパーマ社（Roehm Pharma GmbH）製）の添加を、いずれ
の場合にも行なった。このポリ（メタ）アクリレートは、その側鎖（lateral ch
ain）にトリアルキルアミノ基を有し、イオン交換樹脂として機能することがで
きる。このようにして、上記フルフェナジン二塩化水素化物の塩素イオンがユー
ドラギットＥ１００に結合し、同時に陽子も受容されて、ある特定の平衡状態に
ある遊離塩基としてフルフェナジンが形成される。ここで、ユードラギットＥ１
００とフルフェナジン二塩化水素化物とが、少なくとも等モル比（equimolar ra
tio）で存在すれば、すなわち、水酸化カリウム量として算出した場合に同一の
当量を有するこれらの重量が等モル比であれば有利である。
加工に要する有機溶媒にほとんど溶解しない。このため、ユードラギット（Eudr
agit）Ｅ１００（ロームパーマ社（Roehm Pharma GmbH）製）の添加を、いずれ
の場合にも行なった。このポリ（メタ）アクリレートは、その側鎖（lateral ch
ain）にトリアルキルアミノ基を有し、イオン交換樹脂として機能することがで
きる。このようにして、上記フルフェナジン二塩化水素化物の塩素イオンがユー
ドラギットＥ１００に結合し、同時に陽子も受容されて、ある特定の平衡状態に
ある遊離塩基としてフルフェナジンが形成される。ここで、ユードラギットＥ１
００とフルフェナジン二塩化水素化物とが、少なくとも等モル比（equimolar ra
tio）で存在すれば、すなわち、水酸化カリウム量として算出した場合に同一の
当量を有するこれらの重量が等モル比であれば有利である。
【００２０】 この処理を行うことにより、フルフェナジン二塩化水素化物の溶解度が、デュ
ロタック３８７−２０５１に対しては１５重量％以上、デュロタック３８７−２
２８７に対しては１０重量％以上と、驚くほど高くなった。
ロタック３８７−２０５１に対しては１５重量％以上、デュロタック３８７−２
２８７に対しては１０重量％以上と、驚くほど高くなった。
【００２１】 それにもかかわらず、ウシの乳房皮膚への透過率は非常に低かった（実施例Ｆ
ｌｕ１〜Ｆｌｕ５；図１および表１参照）。
ｌｕ１〜Ｆｌｕ５；図１および表１参照）。
【００２２】 しかしながら、カルボキシル基を含有していないデュロタック３８７−２２８
７（実施例Ｆｌｕ５）は、カルボキシル基を含有しているデュロタック３８７−
２０５１よりも明らかに優れていることがわかった（実施例Ｆｌｕ３およびＦｌ
ｕ５参照）。カルボキシル基は、フルフェナジン塩基との塩形成能ゆえに、フル
フェナジンの放出にとっては明らかに有害である。このことは、デュロタック３
８７−２０５１を、その他の条件は同じにし、等モル量の水酸化カリウムで中和
することによって確認できた（実施例Ｆｌｕ２およびＦｌｕ４参照）。これによ
り透過値は増加したものの、中性のデュロタック３８７−２２８７の透過率には
依然及ばなかった。
７（実施例Ｆｌｕ５）は、カルボキシル基を含有しているデュロタック３８７−
２０５１よりも明らかに優れていることがわかった（実施例Ｆｌｕ３およびＦｌ
ｕ５参照）。カルボキシル基は、フルフェナジン塩基との塩形成能ゆえに、フル
フェナジンの放出にとっては明らかに有害である。このことは、デュロタック３
８７−２０５１を、その他の条件は同じにし、等モル量の水酸化カリウムで中和
することによって確認できた（実施例Ｆｌｕ２およびＦｌｕ４参照）。これによ
り透過値は増加したものの、中性のデュロタック３８７−２２８７の透過率には
依然及ばなかった。
【００２３】 全体的に見て、ポリ（メタ）アクリレートベースの接着性マトリックスに関す
る調査結果は、フルフェナジンの溶解度は高いが、放出率が低いことを示してい
た。
る調査結果は、フルフェナジンの溶解度は高いが、放出率が低いことを示してい
た。
【００２４】 したがって、特に上記作用物質の量的な潜在効率（quantitative potential e
fficiency）は極めて低かった。このことは、驚くべきことに、添加剤によって
改善することができた。脂肪アルコールである２−オクチルドデカノール（ユー
タノール（登録商標）Ｇ（Eutanol(R) G））、または脂肪酸であるオレイン酸の
いずれを添加しても、ウシ乳房皮膚への透過性を著しく向上させることができた
（図２および表２参照）。
fficiency）は極めて低かった。このことは、驚くべきことに、添加剤によって
改善することができた。脂肪アルコールである２−オクチルドデカノール（ユー
タノール（登録商標）Ｇ（Eutanol(R) G））、または脂肪酸であるオレイン酸の
いずれを添加しても、ウシ乳房皮膚への透過性を著しく向上させることができた
（図２および表２参照）。
【００２５】 特に上記脂肪酸の及ぼす好影響は顕著であった。これは、上記脂肪酸とフルフ
ェナジン塩基とがイオン対を形成したことによる効果であると考えられる。この
ようなイオン対錯体が優れた皮膚透過性を有することは、当業者には公知である
。
ェナジン塩基とがイオン対を形成したことによる効果であると考えられる。この
ようなイオン対錯体が優れた皮膚透過性を有することは、当業者には公知である
。
【００２６】 ユードラギットＥ１００のような塩基性補助物質とオレイン酸のような酸性補
助物質とを同時に使用することにより、このように明らかな利点が得られるもの
の、ポリ（メタ）アクリレートベースの感圧接着剤のマトリックスとしての適性
は、極めて低いと考えられる。
助物質とを同時に使用することにより、このように明らかな利点が得られるもの
の、ポリ（メタ）アクリレートベースの感圧接着剤のマトリックスとしての適性
は、極めて低いと考えられる。
【００２７】 そこで、開発した本発明の原理を、その他の使用可能な接着性マトリックスに
適用した。
適用した。
【００２８】 驚くべきことに、純炭化水素ベースのポリマーマトリックス（オパノール（Op
panol）Ｂ１０およびＢ１００）によれば、ウシの乳房皮膚への透過率が極めて
著しく向上することがわかった（図３および表３参照）。
panol）Ｂ１０およびＢ１００）によれば、ウシの乳房皮膚への透過率が極めて
著しく向上することがわかった（図３および表３参照）。
【００２９】 特に上記実験の初期段階においては、２４時間後と３２時間後の時点で、比較
対照用マトリックスと比べて上記マトリックスがはるかに有利であることが明ら
かになった。
対照用マトリックスと比べて上記マトリックスがはるかに有利であることが明ら
かになった。
【００３０】 したがって、純炭化水素ポリマーをベースとする感圧接着性製剤は、ポリ（メ
タ）アクリレートと比べて明らかに有利であり、さらに、驚くべきことに、シリ
コーン接着剤（バイオＰＳＡ Ｑ７−４３０１（BioPSA Q7-4301）、ダウコーニ
ングケミカル社（Dow Corning Chem. Co.））と比べても有利であった。
タ）アクリレートと比べて明らかに有利であり、さらに、驚くべきことに、シリ
コーン接着剤（バイオＰＳＡ Ｑ７−４３０１（BioPSA Q7-4301）、ダウコーニ
ングケミカル社（Dow Corning Chem. Co.））と比べても有利であった。
【００３１】 特に、作用物質透過に対する作用物質含有可能量（active substance load）
（現在、わずか５重量％）の比率が著しく向上し、よって、上記潜在効果も著し
く向上していた。
（現在、わずか５重量％）の比率が著しく向上し、よって、上記潜在効果も著し
く向上していた。
【００３２】 さらなる実験において、最適化した製剤（optimised formulation）を、つい
にヒト表皮において試験した。得られたデータは、遅れ時間の短い、ほぼ直線特
性を有する優れた透過過程を示していた（図４参照）。
にヒト表皮において試験した。得られたデータは、遅れ時間の短い、ほぼ直線特
性を有する優れた透過過程を示していた（図４参照）。
【００３３】 最適な結果は、フルフェナジンと、ユードラギットＥ１００と、オレイン酸と
が、等モル比（水酸化カリウム量として算出した、それぞれの当量を基準にする
）で存在する場合に得られた。
が、等モル比（水酸化カリウム量として算出した、それぞれの当量を基準にする
）で存在する場合に得られた。
【００３４】 オレイン酸の割合、またはユードラギットＥ１００の割合のいずれを増加させ
た場合にも、それぞれの増加前よりも劣る結果が得られた（図４および表４参照
）。
た場合にも、それぞれの増加前よりも劣る結果が得られた（図４および表４参照
）。
【００３５】 フルフェナジン塩基の最大流量（maximum flow rates）は、２．９μｇ／ｈ・
ｃｍ2にまで達していた。
ｃｍ2にまで達していた。
【００３６】 したがって、一日当たりの予想経皮投与量である９０〜１８０μｇ（上記参照
）のフルフェナジンの投与が、わずか２〜４ｃｍ2のＴＴＳによって可能になる
と考えられる。入院治療において所望されることがある一日当たり８４０μｇの
投与量すらも、２０ｃｍ2に満たないシステムによって経皮的に投与可能と考え
られる。
）のフルフェナジンの投与が、わずか２〜４ｃｍ2のＴＴＳによって可能になる
と考えられる。入院治療において所望されることがある一日当たり８４０μｇの
投与量すらも、２０ｃｍ2に満たないシステムによって経皮的に投与可能と考え
られる。
【００３７】 これらのデータに基づいて、フルフェナジンを使用した経皮治療が可能となっ
た。本発明の枠内において、さらに驚くほど小さなＴＴＳを使用することも可能
である。
た。本発明の枠内において、さらに驚くほど小さなＴＴＳを使用することも可能
である。
【００３８】 本発明は、経口投与における所要量よりもはるかに少ない投与量でのフルフェ
ナジンによる経皮治療を可能にする。フルフェナジンによる経皮治療は、投与形
態の一選択肢というだけでなく、そのはるかに優れた投与量に関連する効率（do
se-related efficiency）ゆえに、一般的に行なわれている経口的な長期療法よ
りも有利である。
ナジンによる経皮治療を可能にする。フルフェナジンによる経皮治療は、投与形
態の一選択肢というだけでなく、そのはるかに優れた投与量に関連する効率（do
se-related efficiency）ゆえに、一般的に行なわれている経口的な長期療法よ
りも有利である。
【００３９】 以下に示す作用物質は、フルフェナジンとの化学的類似性が強く、同等の薬力
学的作用を有し、所要治療用量が同程度で、かつ薬物動態学的類似性が予想され
る。よって、本発明を、さらにこれらの作用物質にも適用する。
学的作用を有し、所要治療用量が同程度で、かつ薬物動態学的類似性が予想され
る。よって、本発明を、さらにこれらの作用物質にも適用する。
【化２】 フルペンチキソールに関しては、薬力学的力価（pharmacodynamic potency）
がより高いシス異性体（α−フルペンチキソール）が好ましい。
がより高いシス異性体（α−フルペンチキソール）が好ましい。
【００４０】 したがって、本発明は、特に、裏当て層と、感圧接着特性を任意で有する少な
くとも１層の作用物質含有マトリックス層と、取外し可能な保護層とを備えた経
皮治療システムに関し、このシステムにより、フルフェナジン、フルペンチキソ
ール、トリフルプロマジンからなる群より選択される神経弛緩剤が、１μｇ／ｃ
ｍ2・ｄ以上の放出率でヒトの皮膚に放出される。
くとも１層の作用物質含有マトリックス層と、取外し可能な保護層とを備えた経
皮治療システムに関し、このシステムにより、フルフェナジン、フルペンチキソ
ール、トリフルプロマジンからなる群より選択される神経弛緩剤が、１μｇ／ｃ
ｍ2・ｄ以上の放出率でヒトの皮膚に放出される。
【００４１】 本発明は、さらに、極めて強力な神経弛緩剤を、このような作用物質による治
療を要している人に投与する方法に関する。上記作用物質はフルフェナジンであ
り、１μｇ／ｃｍ2・ｄ以上の放出率でヒトの皮膚に放出される。このような方
法を用い、フルペンチキソールまたはトリフルプロマジンといった作用物質を、
対応する挙動（corresponding manner）と上述の放出率により、ヒトの皮膚に放
出することも可能である。
療を要している人に投与する方法に関する。上記作用物質はフルフェナジンであ
り、１μｇ／ｃｍ2・ｄ以上の放出率でヒトの皮膚に放出される。このような方
法を用い、フルペンチキソールまたはトリフルプロマジンといった作用物質を、
対応する挙動（corresponding manner）と上述の放出率により、ヒトの皮膚に放
出することも可能である。
【００４２】 したがって、本発明の経皮治療システムは、フルフェナジン、フルペンチキソ
ール、トリフルプロマジンからなる群より選択される極めて強力な神経弛緩剤を
、このような作用物質による治療を要している人への投与に使用することができ
る。
ール、トリフルプロマジンからなる群より選択される極めて強力な神経弛緩剤を
、このような作用物質による治療を要している人への投与に使用することができ
る。
【００４３】 上記神経弛緩剤を投与するための本発明の方法、ならびにこれらの神経弛緩剤
を投与するための本発明のＴＴＳの使用は、精神病または精神分裂症を患う患者
の治療に特に有利である。冒頭で述べたように、一般に長期にわたる薬物療法を
要するこれらの患者の場合に特に、薬剤の経口投与が不都合となる。
を投与するための本発明のＴＴＳの使用は、精神病または精神分裂症を患う患者
の治療に特に有利である。冒頭で述べたように、一般に長期にわたる薬物療法を
要するこれらの患者の場合に特に、薬剤の経口投与が不都合となる。
【００４４】 ＴＴＳに関し、さらに所望される点を以下に指摘する。
【００４５】 フェノチアジン主鎖（backbone）が有する公知の光反応性のため、安定化添加
剤（stabilizing additives）の使用が必要となる場合がある。ＵＶ照射吸収性
物質（UV radiation-absorbing substances）または顔料を別にすると、これら
は特に酸化防止剤である。好ましい酸化防止剤として、パルミチン酸アスコルビ
ル、ビタミンＥ、および薬学的に許容可能なそのエステル、例えば、ブチルヒド
ロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチルヒドロキシトルオール（butyl hydrox
ytoluol）（ＢＨＴ）が挙げられる。さらに、メチオニンまたは無機亜硫酸エス
テルといった硫黄含有安定剤が必要となる場合もある。また、フェノチアジン用
の特定の安定剤として、ヘキサメチレンテトラミン（メテナミン）を使用するこ
とも可能である（monography "Phenothiazine" in The Merck Index, 12th edit
ion 1996参照）。
剤（stabilizing additives）の使用が必要となる場合がある。ＵＶ照射吸収性
物質（UV radiation-absorbing substances）または顔料を別にすると、これら
は特に酸化防止剤である。好ましい酸化防止剤として、パルミチン酸アスコルビ
ル、ビタミンＥ、および薬学的に許容可能なそのエステル、例えば、ブチルヒド
ロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチルヒドロキシトルオール（butyl hydrox
ytoluol）（ＢＨＴ）が挙げられる。さらに、メチオニンまたは無機亜硫酸エス
テルといった硫黄含有安定剤が必要となる場合もある。また、フェノチアジン用
の特定の安定剤として、ヘキサメチレンテトラミン（メテナミン）を使用するこ
とも可能である（monography "Phenothiazine" in The Merck Index, 12th edit
ion 1996参照）。
【００４６】 このような物質は、通常、上記ＴＴＳの作用物質含有マトリックスに１重量％
以下の割合で添加される。
以下の割合で添加される。
【００４７】 感光性（light sensitivity）を考慮すると、顔料着色（pigmentation）、ラ
ッカー塗装または金属化（metallization）、あるいは対応する複合材料（corre
sponding composite of materials）によって光透過性にしたフィルムまたはシ
ートの使用がさらに有効である。
ッカー塗装または金属化（metallization）、あるいは対応する複合材料（corre
sponding composite of materials）によって光透過性にしたフィルムまたはシ
ートの使用がさらに有効である。
【００４８】 （実施例１〜１３） 本実施例の製剤であるＦｌｕ１〜Ｆｌｕ１３を、以下に述べる一般的な条件に
よって調製した。 先に述べた各種デュロタックおよびシリコーン接着剤を、製造業者が提供する
、有機溶媒に溶解させた溶液の形態で使用した。 ユードラギットＥ１００を、酢酸エチルに溶解させた溶液（６０重量％）の形
態に加工した。 ７５重量部のオパノール（Oppnaol）Ｂ１０と２５重量部のオパノールＢ１０
０との混合物を、特殊沸点ガソリン８０〜１１０に溶解させた溶液（３１重量％
）の形態で使用した。
よって調製した。 先に述べた各種デュロタックおよびシリコーン接着剤を、製造業者が提供する
、有機溶媒に溶解させた溶液の形態で使用した。 ユードラギットＥ１００を、酢酸エチルに溶解させた溶液（６０重量％）の形
態に加工した。 ７５重量部のオパノール（Oppnaol）Ｂ１０と２５重量部のオパノールＢ１０
０との混合物を、特殊沸点ガソリン８０〜１１０に溶解させた溶液（３１重量％
）の形態で使用した。
【００４９】 カルボキシル基含有ポリアクリレート接着剤（デュロタック３８７−２０５１
および３８７−２３５３）を、これら接着剤の溶液をメタノール溶液中の水酸化
カリウム（１０重量％）と反応させることによって中和した。使用した水酸化カ
リウムの量は、製造者が各製品に対して明示する水酸化カリウム数（ｍｇ ＫＯ
Ｈ／ｇ ポリマー）の下限値に対応させた。
および３８７−２３５３）を、これら接着剤の溶液をメタノール溶液中の水酸化
カリウム（１０重量％）と反応させることによって中和した。使用した水酸化カ
リウムの量は、製造者が各製品に対して明示する水酸化カリウム数（ｍｇ ＫＯ
Ｈ／ｇ ポリマー）の下限値に対応させた。
【００５０】 表示量のフルフェナジン二塩化水素化物（フルフェナジン２ＨＣＬ）を、まず
上記ユードラギット溶液と混合してから上記感圧接着剤溶液と混合し、最後に、
必要に応じて他の成分をさらに添加した。得られた塊を適切な粘度にするため希
釈が必要な場合には、酢酸エチルで希釈を行った。
上記ユードラギット溶液と混合してから上記感圧接着剤溶液と混合し、最後に、
必要に応じて他の成分をさらに添加した。得られた塊を適切な粘度にするため希
釈が必要な場合には、酢酸エチルで希釈を行った。
【００５１】 均一に攪拌した上記塊を、膜厚１００μｍの、シリコーン処理を施したポリエ
チレンテレフタレート（siliconized polyethylene therephthalate）フィルム
上にビームアプリケータユニット（beam applicator unit）を用いてコーティン
グし、ドローイングオフ空気炉（drawing-off air oven）により８０℃で５分間
乾燥させた。
チレンテレフタレート（siliconized polyethylene therephthalate）フィルム
上にビームアプリケータユニット（beam applicator unit）を用いてコーティン
グし、ドローイングオフ空気炉（drawing-off air oven）により８０℃で５分間
乾燥させた。
【００５２】 得られた接着性乾燥フィルムを、保護フィルムであるＰＥＴフィルム（膜厚１
５μｍ）で覆った。
５μｍ）で覆った。
【００５３】 得られた接着性マトリックスが、いずれの実施例においても８０ｇ／ｍ2の単
位面積当たり重量を有するよう、上記コーティングの厚みを適切に選択して調節
した。
位面積当たり重量を有するよう、上記コーティングの厚みを適切に選択して調節
した。
【００５４】 以下の各テーブルに記載する実施例製剤の組成は、上記ＴＴＳ中の乾燥状態に
ある作用物質含有層における組成である（テーブル１〜４）。
ある作用物質含有層における組成である（テーブル１〜４）。
【００５５】
【表１】
【００５６】
【表２】
【００５７】
【表３】
【００５８】
【表４】
【図１】 図１は、時間あたりのフルフェナジンの透過量を示すグラフである。
【図２】 図２は、時間あたりのフルフェナジンの透過量を示すグラフである。
【図３】 図３は、時間あたりのフルフェナジンの透過量を示すグラフである。
【図４】 図４は、時間あたりのフルフェナジンの透過量を示すグラフである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年４月１９日（２００１．４．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】 上記二塩化水素化物塩（dihydrochloride salt）は、このようなポリマーや、
加工に要する有機溶媒にほとんど溶解しない。このため、ユードラギット（Eudr
agit）Ｅ１００（ロームパーマ社（Roehm Pharma GmbH）製）の添加を、いずれ
の場合にも行なった。中性のメタクリル酸エステルとメタクリル酸ジメチルアミ ノエチルとからなる このポリ（メタ）アクリレートコポリマーは、その側鎖（la
teral chain）にトリアルキルアミノ基を有し、イオン交換樹脂として機能する
ことができる。このようにして、上記フルフェナジン二塩化水素化物の塩素イオ
ンがユードラギットＥ１００に結合し、同時に陽子も受容されて、ある特定の平
衡状態にある遊離塩基としてフルフェナジンが形成される。ここで、ユードラギ
ットＥ１００とフルフェナジン二塩化水素化物とが、少なくとも等モル比（equi
molar ratio）で存在すれば、すなわち、水酸化カリウム量として算出した場合
に同一の当量を有するこれらの重量が等モル比であれば有利である。しかしなが ら、好ましくはユードラギットＥ１００のようなポリマーである上記アルカリ性 添加剤の量は、水酸化カリウムで表した上記作用物質含有量の当量の０．５〜１ ．５倍に相当する量であってもよい。
加工に要する有機溶媒にほとんど溶解しない。このため、ユードラギット（Eudr
agit）Ｅ１００（ロームパーマ社（Roehm Pharma GmbH）製）の添加を、いずれ
の場合にも行なった。中性のメタクリル酸エステルとメタクリル酸ジメチルアミ ノエチルとからなる このポリ（メタ）アクリレートコポリマーは、その側鎖（la
teral chain）にトリアルキルアミノ基を有し、イオン交換樹脂として機能する
ことができる。このようにして、上記フルフェナジン二塩化水素化物の塩素イオ
ンがユードラギットＥ１００に結合し、同時に陽子も受容されて、ある特定の平
衡状態にある遊離塩基としてフルフェナジンが形成される。ここで、ユードラギ
ットＥ１００とフルフェナジン二塩化水素化物とが、少なくとも等モル比（equi
molar ratio）で存在すれば、すなわち、水酸化カリウム量として算出した場合
に同一の当量を有するこれらの重量が等モル比であれば有利である。しかしなが ら、好ましくはユードラギットＥ１００のようなポリマーである上記アルカリ性 添加剤の量は、水酸化カリウムで表した上記作用物質含有量の当量の０．５〜１ ．５倍に相当する量であってもよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】 皮膚に対向する側が感圧接着性を有する層は、実質的に、ポリイソブチレンま
たはポリイソプレンであるポリマーによって構成されていることが好ましい。一
実施形態は、この層が、分子構造が同じで平均分子量のみが異なる２〜３種類の
ポリマーを含むことを規定している。 特に、作用物質透過に対する作用物質含有可能量（active substance load）
（上記マトリックス層における作用物質は、現在、わずか５重量％であり、好ま しくは０．５〜５重量％である ）の比率が著しく向上し、よって、上記潜在効果
も著しく向上していた。
たはポリイソプレンであるポリマーによって構成されていることが好ましい。一
実施形態は、この層が、分子構造が同じで平均分子量のみが異なる２〜３種類の
ポリマーを含むことを規定している。 特に、作用物質透過に対する作用物質含有可能量（active substance load）
（上記マトリックス層における作用物質は、現在、わずか５重量％であり、好ま しくは０．５〜５重量％である ）の比率が著しく向上し、よって、上記潜在効果
も著しく向上していた。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】 含有される作用物質は、薬学的に許容可能な塩形態にあってもよく、塩酸塩ま たは二塩化水素化物の形態にあることが好ましい。 したがって、本発明は、特に、裏当て層と、感圧接着特性を任意で有する少な
くとも１層の作用物質含有マトリックス層と、取外し可能な保護層とを備えた経
皮治療システムに関し、このシステムにより、フルフェナジン、フルペンチキソ
ール、トリフルプロマジンからなる群より選択される神経弛緩剤が、１μｇ／ｃ
ｍ2・ｄ以上の放出率でヒトの皮膚に放出される。
くとも１層の作用物質含有マトリックス層と、取外し可能な保護層とを備えた経
皮治療システムに関し、このシステムにより、フルフェナジン、フルペンチキソ
ール、トリフルプロマジンからなる群より選択される神経弛緩剤が、１μｇ／ｃ
ｍ2・ｄ以上の放出率でヒトの皮膚に放出される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】 このような物質は、通常、上記ＴＴＳの作用物質含有マトリックスに１重量％
以下の割合で、好ましくは、０．０１〜１．０重量％以下の割合で添加される。
以下の割合で、好ましくは、０．０１〜１．０重量％以下の割合で添加される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】 感光性（light sensitivity）を考慮すると、顔料着色（pigmentation）、ラ
ッカー塗装または金属化（metallization）、あるいは対応する複合材料（corre
sponding composite of materials）によって光透過性にしたフィルムまたはシ
ートの使用がさらに有効である。 本発明のさらなる実施形態は、粘着性付与剤が添加剤としてＴＴＳに含有され 、上記粘着性付与剤は、鉱油、あるいは天然または合成樹脂であることが好まし いと規定している。 上述の透過増強剤は、好ましくは、一般式Ｈ2X+1ＣX−ＣＯＯＨおよびＨ2X-1
ＣX−ＣＯＯＨ（Ｘ＝５〜１７）によってそれぞれ表される飽和脂肪酸またはモ
ノ不飽和脂肪酸、特に、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、またはオ レイン酸であってもよい。上記脂肪酸の添加量は、水酸化カリウム量として算出 した上記作用物質含有量の当量の０．５〜１．５倍であることが好ましい。 上述の透過増強剤は、一般式Ｈ2X+1ＣX−ＣＨ2−ＯＨおよびＨ2X-1ＣX−ＣＨ2 −ＯＨ（Ｘ＝５〜１７）によってそれぞれ表される飽和脂肪アルコールまたはモ ノ不飽和脂肪アルコール、特に、１−デカノール、１−ドデカノール、オレイル アルコール、または枝分れ鎖アルコール２−オクチルドデカノールであってもよ い。上記増強剤は、１〜２０重量％割合で上記作用物質含有マトリックス層に含 有されていることが好ましい。 さらに、考慮に入れることが好ましい透過増強剤として、脂肪アルコールポリ オキシエチルエーテル、脂肪酸メチルエステル、脂肪酸エチルエステル、脂肪酸 イソプロピルエステル、脂肪酸乳酸エステル、または脂肪アルコール脂肪酸エス テルである化合物が挙げられる。上記増強剤は、いずれの場合にも、１〜２０重 量％の割合で上記作用物質含有マトリックス層に含有されていることが好ましい 。
ッカー塗装または金属化（metallization）、あるいは対応する複合材料（corre
sponding composite of materials）によって光透過性にしたフィルムまたはシ
ートの使用がさらに有効である。 本発明のさらなる実施形態は、粘着性付与剤が添加剤としてＴＴＳに含有され 、上記粘着性付与剤は、鉱油、あるいは天然または合成樹脂であることが好まし いと規定している。 上述の透過増強剤は、好ましくは、一般式Ｈ2X+1ＣX−ＣＯＯＨおよびＨ2X-1
ＣX−ＣＯＯＨ（Ｘ＝５〜１７）によってそれぞれ表される飽和脂肪酸またはモ
ノ不飽和脂肪酸、特に、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、またはオ レイン酸であってもよい。上記脂肪酸の添加量は、水酸化カリウム量として算出 した上記作用物質含有量の当量の０．５〜１．５倍であることが好ましい。 上述の透過増強剤は、一般式Ｈ2X+1ＣX−ＣＨ2−ＯＨおよびＨ2X-1ＣX−ＣＨ2 −ＯＨ（Ｘ＝５〜１７）によってそれぞれ表される飽和脂肪アルコールまたはモ ノ不飽和脂肪アルコール、特に、１−デカノール、１−ドデカノール、オレイル アルコール、または枝分れ鎖アルコール２−オクチルドデカノールであってもよ い。上記増強剤は、１〜２０重量％割合で上記作用物質含有マトリックス層に含 有されていることが好ましい。 さらに、考慮に入れることが好ましい透過増強剤として、脂肪アルコールポリ オキシエチルエーテル、脂肪酸メチルエステル、脂肪酸エチルエステル、脂肪酸 イソプロピルエステル、脂肪酸乳酸エステル、または脂肪アルコール脂肪酸エス テルである化合物が挙げられる。上記増強剤は、いずれの場合にも、１〜２０重 量％の割合で上記作用物質含有マトリックス層に含有されていることが好ましい 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 47/14 47/14 47/32 47/32 47/34 47/34 47/44 47/44 47/46 47/46 (72)発明者 ホルストマン、ミッハエル ドイツ、デー 56564 ノイヴィード、フ ュルス−フリードリッヒ−カール−ストラ ッセ ９ Ｆターム(参考） 4C076 AA74 BB31 CC01 DD37 DD39 DD41 DD45 DD46 EE03 EE10 EE12 EE52 FF36 FF65 4C086 BC50 BC89 GA04 GA07 GA10 MA01 MA05 MA32 MA63 NA10 NA12 ZA03
Claims (19)
- 【請求項１】 裏当て層と、感圧接着特性を任意で有する少なくとも１層の作
用物質含有マトリックス層と、取外し可能な保護層とからなる経皮治療システム
であって、 神経弛緩剤（neuroleptic）と、 少なくとも１種の透過増強剤（permeation enhancer）とを含有し、 皮膚に対向する側が感圧接着性で、かつ純炭化水素であるポリマーをベースに
した層を備えていることを特徴とする経皮治療システム。 - 【請求項２】 前記神経弛緩剤が、フルフェナジン、フルペンチキソール、ま
たはトリフルプロマジンであることを特徴とする請求項１に記載の経皮治療シス
テム。 - 【請求項３】 前記マトリックス層における前記作用物質の濃度が０．５〜５
．０重量％であることを特徴とする請求項１または２に記載の経皮治療システム
。 - 【請求項４】 前記神経弛緩剤の放出率が、１μｇ／ｃｍ2・ｄ以上であるこ
とを特徴とする請求項１から３の１項以上に記載の経皮治療システム。 - 【請求項５】 含有されている前記作用物質が、薬学的に許容可能な塩の形態
にあり、好ましくは、塩酸塩（hydrochloride）または二塩化水素化物（dihydro
chloride）の形態にあることを特徴とする請求項１から４の１項以上に記載の経
皮治療システム。 - 【請求項６】 アルカリ性として作用する添加剤（alkaline-reacting additi
ve）を含有し、前記添加剤の量が、好ましくは、水酸化カリウムで表した前記作
用物質含有量の当量の０．５〜１．５倍に相当することを特徴とする請求項１か
ら５の１項以上に記載の経皮治療システム。 - 【請求項７】 前記アルカリ性添加剤がポリマーであり、好ましくは、メタク
リル酸ジメチルアミノエチル単位とメタクリル酸単位とのコポリマーであること
を特徴とする請求項１から６の１項以上に記載の経皮治療システム。 - 【請求項８】 前記透過増強剤が、一般式Ｈ2X+1ＣX−ＣＯＯＨおよびＨ2X-1
ＣX−ＣＯＯＨ（Ｘ＝５〜１７）によってそれぞれ表される飽和脂肪酸またはモ
ノ不飽和脂肪酸であり、特に、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ま
たはオレイン酸であって、前記透過増強剤の量が、好ましくは、水酸化カリウム
量として算出した前記作用物質含有量の当量の０．５〜１．５倍であることを特
徴とする請求項１に記載の経皮治療システム。 - 【請求項９】 前記透過増強剤が、一般式Ｈ2X+1ＣX−ＣＨ2−ＯＨおよびＨ2X -1 ＣX−ＣＨ2−ＯＨ（Ｘ＝５〜１７）によってそれぞれ表される飽和脂肪アルコ
ールまたはモノ不飽和脂肪アルコールであり、特に、１−デカノール、１−ドデ
カノール、オレイルアルコール、または枝分れ鎖アルコール２−オクチルドデカ
ノール（branched-chain alcohol 2-octyl dodecanol）であって、前記透過増強
剤の量が、好ましくは、前記作用物質含有マトリックス層の１〜２０重量％であ
ることを特徴とする請求項１に記載の経皮治療システム。 - 【請求項１０】 前記透過増強剤が、脂肪アルコールポリオキシエチルエーテ
ル、脂肪酸メチルエステル、脂肪酸エチルエステル、脂肪酸イソプロピルエステ
ル、脂肪酸乳酸エステル、または脂肪アルコール脂肪酸エステルである化合物で
あり、前記透過増強剤の量が、好ましくは、前記作用物質含有マトリックス層の
１〜２０重量％であることを特徴とする請求項１に記載の経皮治療システム。 - 【請求項１１】 皮膚に対向する側が感圧接着性である前記層が、実質的に、
ポリイソブチレンまたはポリイソプレンであるポリマーで構成されていることを
特徴とする請求項１に記載の経皮治療システム。 - 【請求項１２】 皮膚に対向する側が感圧接着性である前記層が、分子構造が
同じで平均分子量のみが異なる２〜３種類のポリマーで構成されていることを特
徴とする請求項１および１０に記載の経皮治療システム。 - 【請求項１３】 粘着性付与剤（tackifier）を作用物質として含有し、前記
粘着性付与剤が、好ましくは鉱油（mineral oils）、あるいは天然または合成樹
脂であることを特徴とする請求項１に記載の経皮治療システム。 - 【請求項１４】 酸化防止剤またはヘキサメチレンテトラミンである安定化添
加剤（stabilizing additive）が、好ましくは０．０１〜１．０重量％の割合で
前記感圧接着層に含有されていることを特徴とする請求項１から１３の１項以上
に記載の経皮治療システム。 - 【請求項１５】 裏当て層と、感圧接着特性を任意で有する少なくとも１層の
作用物質含有マトリックス層と、取外し可能な保護層とからなる経皮治療システ
ムであって、 フルフェナジン、フルペンチキソール、およびトリフルプロマジンからなる群
より選択される神経弛緩剤が、１μｇ／ｃｍ2・ｄ以上の放出率でヒトの皮膚に
放出されることを特徴とする経皮治療システム。 - 【請求項１６】 極めて強力な神経弛緩剤を、このような作用物質による治療
を要している人に投与する方法であって、 前記作用物質がフルフェナジンであり、１μｇ／ｃｍ2・ｄ以上の放出率でヒ
トの皮膚に放出されることを特徴とする方法。 - 【請求項１７】 極めて強力な神経弛緩剤を、このような作用物質による治療
を要している人に投与する方法であって、前記作用物質がフルペンチキソールま
たはトリフルプロマジンであり、１μｇ／ｃｍ2・ｄ以上の放出率でヒトの皮膚
に放出されることを特徴とする方法。 - 【請求項１８】 フルフェナジン、フルペンチキソール、またはトリフルプロ
マジンからなる群より選択される極めて強力な神経弛緩剤を、このような作用物
質による治療を要している人に投与するための、請求項１〜１５の１項以上に記
載の経皮治療システムの使用。 - 【請求項１９】 精神病または精神分裂症を患う患者の治療的処置（therapeu
tic treatment）のための請求項１６または１７に記載の方法あるいは請求項１
８に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| DE19918105.5 | 1999-04-22 | ||
| DE19918105A DE19918105C1 (de) | 1999-04-22 | 1999-04-22 | Transdermales therapeutisches System mit einem stark wirksamen Neuroleptikum |
| PCT/EP2000/003113 WO2000064419A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-04-07 | Transdermales therapeutisches system mit einem stark wirksamen neuroleptikum |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002542278A true JP2002542278A (ja) | 2002-12-10 |
| JP4163859B2 JP4163859B2 (ja) | 2008-10-08 |
Family
ID=7905367
Family Applications (1)
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