DE102008034453A1

DE102008034453A1 - Verfahren zum Herstellen eines Mehrschichtenverbundes auf einer CIP-fähigen Beschichtungsanlage und Verwendung des damit hergestellten Mehrschichtenverbundes für die transdermale Applikation oder die Applikation in Körperhöhlen

Info

Publication number: DE102008034453A1
Application number: DE102008034453A
Authority: DE
Inventors: Rudi Brathuhn; Peter Dr. Schwarz; Wolfgang Schäfer
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2008-07-24
Filing date: 2008-07-24
Publication date: 2010-02-11
Also published as: HK1158302A1; EP2307837A2; WO2010009848A3; ES2700654T3; BRPI0916291B1; IL210727A0; CA2731600C; US8864047B2; RU2530120C2; KR20110049776A; IL210727A; ZA201100131B; NZ590407A; JP2017159299A; AU2009273514B2; CN102099650B; CN102099650A; RU2011102258A; KR101629527B1; MX2011000827A

Abstract

Das Herstellverfahren für einen Ein- oder Mehrschichtenverbund umfasst mehrere Schritte, wobei zuerst eine oder mehrere Schichten auf einem Trägermaterial durch Beschichten mit einer flüssigen Komponente aufgebracht werden, danach der beschichtete Mehrschichtenverbund getrocknet wird und danach der getrocknete Ein- oder Mehrschichtenverbund aufgerollt wird, wobei als letzter Schritt die Anlage gereinigt wird. Während der Trocknung des beschichteten Mehrschichtenverbundes wird dabei im Trockenofen (5) der Luftkreislauf vollständig auf Frischluftzufuhr eingestellt, und der Innenraum des Trockenofens ist kontrolliert reinigbar ausgestaltet. Das bedeutet, dass alle Bauteile des Trockenofens (5), die mit dem darin produzierten Produkt in Berührung kommen können, zum Zweck einer GMP-gerechten Reinigung nicht ausgebaut werden müssen, sondern mit Hilfe des in den Trockenofen (5) integrierten Systems in CIP-Technik gereinigt werden können. Ferner ist das äußere Gehäuse des Trockenofens so ausgestaltet, dass der obere Teil (11) des Trockenofens (5) nach oben abgehoben werden kann, und alle Einbauteile im Innern des Trockenofens sind so konstruiert, dass eine Demontage zu Reinigungszwecken nicht erforderlich ist. Alle Transportwalzen (17), mit denen der beschichtete Ein- oder Mehrschichtverbund (14) durch den Trockenofen (5) und die einzelnen Trockenzonen (T1 bis Tx) hindurch bewegt wird, sind als Hohlwellen ausgestaltet und mit Sprühdüsen ausgerüstet.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Herstellverfahren für einen Mehrschichtenverbund, bei dem zuerst eine oder mehrere Schichten auf einem Trägermaterial durch Beschichten mit einer flüssigen Komponente aufgebracht werden, danach der beschichtete Mehrschichtenverbund getrocknet wird und danach der getrocknete Mehrschichtenverbund aufgerollt wird. Der letzte Arbeitsschritt im Verfahren ist das Reinigen der Anlage, das erfindungsgemäß mittels eines CIP-Systems durchgeführt wird, d. h. eines in die Anlage integrierten Systems, das ein ”Cleaning-In-Place” ermöglicht. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Mehrschichtenverbundes als transdermales System für die Applikation von pharmazeutischen Wirkstoffen und die Applikation von z. B. kosmetischen Wirkstoffen, pharmazeutischen Wirkstoffen, Nahrungsergänzungsmitteln oder Medizinprodukten in Körperhöhlen.
Neben den bekannten Applikationsformen von Arzneimitteln wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Tropfen, Spritzen oder rektalen Applikationsformen gibt es auch die Darreichungsform mittels transdermaler Systeme oder Wafer. Transdermale Systeme und Wafer werden aus bahnförmigen Materialien hergestellt, wobei die Herstellung der bahnförmigen Materialien mehrere aufeinander folgende Schritte wie Beschichten, Trocknen und Aufwickeln auf Rollen umfasst. Sie sind beispielsweise in der WO 03/61635 beschrieben. An den eigentlichen Vorgang der Herstellung schließt sich im Betrieb üblicherweise noch als letzter Arbeitsschritt die Reinigung der Anlage an. Die Anlage soll nämlich für die Herstellung einer anderen, neuen Rezeptur möglichst schnell wieder einsatzbereit sein, um unwirtschaftliche Stillstände zu vermeiden. Ferner soll der Reinigungsprozess sicher validierbar sein.
Bei dem Schritt des Beschichtens werden eine oder mehrere flüssige Komponenten mittels einer Beschichtungsanlage auf ein Trägermaterial aufgebracht. Der danach fertig beschichtete Mehrschichtverbund enthält aber noch einen relativ hohen Anteil an Flüssigkeit, die normalerweise im nächstfolgenden Herstellschritt durch Hitze entfernt wird.
Der fertig beschichtete Mehrschichtverbund wird daher zum Trocknen einem Trockenofen zugeführt, der vorzugsweise in kontinuierlicher Fahrweise betrieben wird. Der Trockenofen kann eine oder mehrere Trockenzonen umfassen. Die einzelnen Trockenzonen unterscheiden sich dabei durch ihre jeweils unterschiedlichen Temperaturen und Luftmengen. Daneben soll jede Trockenzone ihre eigene Luftregelung besitzen, in die üblicherweise auch noch Filter- und Heizelemente integriert sind. Durch die Einwirkung der Wärme im Trockenofen auf den beschichteten Mehrschichtverbund gelangt die Feuchtigkeit aus dem beschichteten Mehrschichtverbund in den Luftstrom. Um die Feuchtigkeit im Luftkreislauf stabil zu halten, muss trockene Frischluft zugeführt werden, mit der die verbrauchte feuchte Luft ersetzt wird. Schwankungen der Feuchtigkeit in der Frischluftzufuhr wirken sich unmittelbar aus auf die Effizienz der Trocknung und mittelbar auf die Qualitätseigenschaften des fertigen Produkts, das nicht zu feucht, aber auch nicht zu trocken sein soll.
Der aus dem Trockenofen austretende getrocknete Mehrschichtverbund wird sofort auf Rollen aufgewickelt.
Während der fertig getrocknete und aufgerollte Mehrschichtverbund wahlweise zwischengelagert oder abtransportiert wird, steht im Betrieb die vollständige Reinigung der Anlage an, die möglichst rasch, aber zugleich auch so gründlich durchgeführt werden soll, dass eine ”Crosscontamination”, d. h. eine Übertragung von Spuren von Inhaltsstoffen des im vorherigen Produktionsdurchlauf in der Anlage produzierten Materials auf das in der Anlage im nachfolgenden Produktionsdurchlauf produzierte Material, mit Sicherheit ausgeschlossen wird. Diese besonders gründliche Reinigungsmethode wird in der Fachsprache auch als GMP-gerecht bezeichnet (siehe dazu Wikipedia, freie Enzyklopädie im Internet). In Kombination damit soll die besonders unwirtschaftliche Stillstandszeit der Anlage auf eine möglichst kurze Zeitdauer verkürzt werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein einfaches, gleichzeitig aber auch garantiert sicheres Reinigungsverfahren für den Trockenofen in der Beschichtungsanlage anzugeben, das unter wirtschaftlichen Bedingungen großtechnisch durchgeführt werden kann. Gleichzeitig soll damit die Trocknung des beschichteten Mehrschichtverbundes optimal auf die Anforderungen transdermaler Applikationssysteme oder Wafer einzustellen sein, dazu gehört, dass der Trockenofen mehrere Trockenzonen mit kontrollierbarer Luftführung besitzt, wobei in den einzelnen Trockenzonen eine präzise und individuelle Regelung der Luftfeuchtigkeit jederzeit gewährleistet sein muss.
Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Verfahren der eingangs genannten Gattung, dessen Kennzeichenmerkmale darin zu sehen sind, dass während der Trocknung des beschichteten Mehrschichtenverbundes im Trockenofen der Luftkreislauf vollständig auf Frischluftzufuhr eingestellt wird und dass der Innenraum des Trockenofens kontrolliert reinigbar ist.
Als Trägermaterial für den Mehrschichtenverbund eignen sich bahnförmige Materialien wie Papierbahnen oder Textilbahnen in Form von Geweben oder Vliesen aus natürlichen oder künstlichen Fasern, es können aber auch Folien aus Kunststoff eingesetzt werden, die ggf. mit Löchern versehen sein können.
Als flüssige Komponente für die Beschichtung des Trägermaterials kommen für das erfindungsgemäße Verfahren im wesentlichen organische Rohstoffe in Mischung mit Wasser und/oder organischen Lösemitteln in Frage. Auch Mischungen organischer Rohstoffe, die wasserlöslich oder in Wasser suspendierbar sind, eignen sich bestens. Beispiele solcher organischer Rohstoffe sind Polymere wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivate, Polyvinylacetat, Polyethylenglykol, Alginate, Xanthate, Gelatine und andere mehr oder weniger wasserlösliche Polymere, die der Fachmann kennt. Falls gewünscht, können die flüssigen Kompo nenten noch weitere Füllstoffe enthalten wie Mannitol, Lactose, Kalziumphosphate, Glucose oder Sorbinsäurederivate. Ferner eignen sich Zusätze von aktiven Substanzen wie Arzneimittel, Aromastoffe, Menthol, Glutamat und andere Zusatzstoffe, teilweise auch flüchtiger Art.
Das Beschichten des Trägermaterials mit einer oder mit mehreren flüssigen Komponenten erfolgt erfindungsgemäß nach üblichen Auftragstechniken. Die flüssigen Komponenten können auf das Trägermaterial z. B. aufgegossen, mit Hilfe von Walzen oder mit anderen, dem Fachmann einschlägig bekannten Verfahren aufgetragen werden.
Für das Reinigen der Beschichtungsanlage werden alle mit dem Trägermaterial und/oder mit der oder den flüssigen Komponenten in Berührung kommenden Anlagenteile mit einer CIP (= Cleaning-In-Place)-Technik gründlich gereinigt. Ferner besteht Reinigungsbedarf für die restlichen Anlagenteile insbesondere dann, wenn sich das Beschichtungsgut während des Beschichtungsvorganges auch nur im geringsten Maße vom Trägermaterial gelöst hat und/oder Inhaltsstoffe des Beschichtungsgutes beim Beschichtungsvorgang verdampfen und sich in der Beschichtungsanlage niederschlagen.
Der Trockenofen, der für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt wird, besitzt vorzugsweise mindestens zwei, besonders bevorzugt bis zu vierzehn Trockenzonen, in denen der Luftkreislauf vollständig auf Frischluftzufuhr eingestellt ist. Die Zuluftdüsen sind dabei so ausgestaltet, dass sie in jeder Trockenzone eine gleichmäßige Belüftung der gesamten Oberfläche des in der jeweiligen Trockenzone befindlichen beschichteten Mehrschichtverbundes mit dem konditionierten Frischluftstrom ermöglichen. Dabei verfügt jede individuelle Trockenzone in dem Trockenofen über eine unabhängig von allen anderen Trockenzonen regulierbare Konditionierung des zugeführten Frischluftstromes. So ist gewährleistet, dass in jeder Trockenzone die optimalen Trockenbedingungen über die Luftmenge, die Lufttemperatur und die Luftfeuchtigkeit genau eingestellt werden können.
Der Trockenofen, der für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt wird, ist vorzugsweise so konstruiert, dass sein gesamter Innenraum kontrolliert reinigbar und leicht zugänglich ist. Das bedeutet insbesondere, dass alle Bauteile des Trockenofens, die mit dem darin produzierten Produkt in Berührung kommen können, zum Zweck der Reinigung nicht ausgebaut werden müssen, sondern mit Hilfe des in den Trockenofen integrierten Systems in CIP-Technik gereinigt werden können. Das äußere Gehäuse des Trockenofens ist dabei so ausgestaltet, dass der obere Teil des Trockenofens nach oben abgehoben werden kann, um so die einfache Zugänglichkeit für den oberen und unteren Teil des Trockenofens zu gewährleisten. Das dient dazu, den Reinigungserfolg der CIP-Technik zu kontrollieren. Alle Einbauteile im Innern des Trockenofens sind so ausgestaltet, dass eine Demontage zu Reinigungszwecken nicht notwendig ist. Darüber hinaus ist der Innenraum des Trockenofens totraumfrei ausgeführt. Das bedeutet, dass alle für die Ablagerung von eventuellen Verunreinigungen in Frage kommenden Ecken und Nischen durch entsprechende technische Konstruktion nicht auftreten oder, wenn doch, dann durch geeignete Abdeckelemente vor dem Eindringen von Verunreinigungen abgeschirmt sind.
Alle Transportwalzen, mit denen der beschichtete Mehrschichtverbund durch den Trockenofen und die verschiedenen Trockenzonen hindurch bewegt wird, sind vorzugsweise als Hohlwellen ausgestaltet und mit Sprühdüsen ausgerüstet. Wenn sie an eine Hochdruckpumpe angeschlossen sind, ermöglicht das eine sehr schnelle Reinigung dieser Transportwalzen von innen heraus sowie gleichzeitig auch die Reinigung ihrer unmittelbaren Umgebung innerhalb des Trockenofens, ohne dass dazu ein Ausbau dieser Teile des Trockenofens notwendig wird. Die Sprühdüsen sind erfindungsgemäß so angeordnet, dass alle Bereiche des Innenraums des Trockenofens mittels der CIP-Technik erreicht werden und so kontrolliert reinigbar sind. Die Transportwalzen drehen sich vorzugsweise während des Reinigungsprozesses langsam, was die Reinigungswirkung im gesamten Innenraum des Trockenofens optimiert. Die für die Reinigung benötigte Reinigungsflüssigkeit sammelt sich in dem nach unten konisch ausgebildeten Boden des Trockenofens und kann dort entweder der Hochdruckpumpe wieder zugeführt oder einfach abgelassen oder mit Hilfe einer Pumpe entfernt werden. Somit kann ein Reinigungsverfahren eindeutig charakterisiert und validiert werden.
Der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Mehrschichtenverbund eignet sich insbesondere zur Verwendung als transdermales System zur Applikation von Arzneimitteln oder Kosmetika oder für die Applikation in Körperhöhlen.
Die Erfindung soll beispielhaft für den Fachmann durch die beigefügten Zeichnungen gemäß 1 und 2 noch deutlicher erläutert werden.
1 zeigt schematisch, wie ein Mehrschichtenverbund erfindungsgemäß in einem Mehrstufenverfahren hergestellt wird.
2 zeigt in schematischer Darstellung einen senkrechten Schnitt durch ein Segment eines für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten Trockenofens in seitlicher Ansicht.
Mit Hilfe von Bezugszeichen ist in 1 die Abwicklung 1 des Trägermaterials 2 dargestellt. Das abgewickelte Trägermaterial 2 wird in der nachgeschalteten Beschichtungsstation 3 mit einer oder mit mehreren flüssigen Komponenten beschichtet. Danach wird das beschichtete Trägermaterial 4 dem Trockenofen 5 zugeführt, der in der Ausführungsform nach 1 mehrere Trockenzonen T1, T2, T3, Tx-1 und Tx umfasst. Am oberen Teil des Trockenofens 5 ist die Luftzufuhr 6 dargestellt, während die Abluft 7 im unteren Teil des Trockenofens 5 gesammelt und seitlich abgeführt wird. Der an der Trockenstation Tx den Trockenofen 5 verlassende, getrocknete Mehrschichtverbund 8 wird über eine Ablenkrolle 9 der Aufrollstation 10 zugeleitet und dort aufgerollt.
In 2 haben gleiche Bezugszeichen die gleiche Bedeutung wie in 1. Dargestellt ist ein einzelnes Ofensegment Tn eines für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten Trockenofens 5. Das Ofensegment Tn besitzt ein oberes Gehäuseteil 11, das in Pfeilrichtung nach oben und nach unten beweglich ist, und ein unteres Gehäuseteil 12, das nach unten konisch zulaufend ausgebildet ist und über einen Ablauf 15 verfügt. Genau zwischen dem oberen Gehäuseteil 11 und dem unteren Gehäuseteil 12 bewegt sich der in dem Ofensegment Tn zu trocknende Mehrschichtenverbund 14 in Pfeilrichtung von links nach rechts. Im oberen Teil des Ofensegmentes Tn ist die Luftzufuhr 6 zu erkennen, während die Abluft 7 nach unten seitlich austritt. Die durch die Luftzufuhr 6 eintretende Luft wird über ein kombiniertes Heiz-Düsen-System 16 auf den zu trockenenden Mehrschichtenverbund 14 appliziert, welcher mit Hilfe von Leitrollen 17, die mit nicht dargestellten Sprühdüsen ausgerüstet sind, durch das Trockensegment Tn in Pfeilrichtung von links nach rechts bewegt wird.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- WO 03/61635 [0002]

Claims

Herstellverfahren für einen Mehrschichtenverbund, bei dem zuerst eine oder mehrere Schichten auf einem Trägermaterial durch Beschichten mit einer flüssigen Komponente aufgebracht werden, danach der beschichtete Mehrschichtenverbund getrocknet wird und danach der getrocknete Mehrschichtenverbund aufgerollt wird, wobei als letzter Schritt die Anlage gereinigt wird, dadurch gekennzeichnet, dass während der Trocknung des beschichteten Mehrschichtenverbundes im Trockenofen (5) der Luftkreislauf vollständig auf Frischluftzufuhr eingestellt wird und dass der Innenraum des Trockenofens kontrolliert reinigbar ausgestaltet ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Trägermaterial (2) bahnförmige Materialien wie Papierbahnen oder Textilbahnen in Form von Geweben oder Vliesen aus natürlichen oder künstlichen Fasern, es können aber auch Folien aus Kunststoff eingesetzt werden, die ggf. noch mit Löchern versehen sein können, eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als flüssige Komponente für die Beschichtung des Trägermaterials (2) im wesentlichen organische Rohstoffe in Mischung mit Wasser eingesetzt werden, insbesondere Mischungen organischer Rohstoffe, die wasserlöslich oder in Wasser suspendierbar sind, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivate, Polyvinylacetat, Polyethylenglykol, Alginate, Xanthate, Gelatine und andere wasserlösliche Polymere.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die flüssige Komponente für die Beschichtung des Trägermaterials (2) zusätzlich noch weitere Füllstoffe enthält wie Mannitol, Lactose, Kalziumphosphate, Glukose oder Sorbinsäurederivate und dass sie zusätzlich noch Zusätze an aktiven Substanzen wie Wirkstoffe, Aromastoffe, Menthol, Glutamat und andere Zusatzstoffe, teilweise auch flüchtiger Art, enthält.
Verfahren nach einem oder nach mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Beschichten des Trägermaterials (2) mit einer oder mit mehreren flüssigen Komponenten nach üblichen Auftragstechniken erfolgt, bei denen die flüssigen Komponenten auf das Trägermaterial aufgegossen oder mit Hilfe von Walzen aufgetragen werden.
Verfahren nach einem oder nach mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Trockenofen (5) für das Verfahren so konstruiert ist, dass sein gesamter Innenraum kontrolliert reinigbar ist und mit Hilfe des in den Trockenofen (5) integrierten Systems in CIP-Technik gereinigt werden kann.
Verfahren nach einem oder nach mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das äußere Gehäuse des Trockenofens so ausgestaltet ist, dass der obere Teil (11) des Trockenofens (5) nach oben abgehoben werden kann und dass alle Einbauteile im Inneren des Trockenofens (5) so ausgestaltet sind, dass eine Demontage zu Reinigungszwecken nicht notwendig ist.
Verfahren nach einem oder nach mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Innenraum des Trockenofens (5) totraumfrei ausgeführt ist, wobei alle für die Ablagerung von eventuellen Verunreinigungen in Frage kommenden Ecken und Nischen entweder durch entsprechende technische Konstruktion ausgeschlossen werden oder durch geeignete Abdeckelemente vor dem Eindringen von Verunreinigungen abgeschirmt sind.
Verfahren nach einem oder nach mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass alle Transportwalzen (17), mit denen der beschichtete Mehrschichtverbund (14) durch den Trockenofen (5) und die einzelnen Trockenzonen (T1 bis Tx) hindurch bewegt wird, als Hohlwellen ausgestaltet und mit Sprühdüsen ausgerüstet sind.
Verfahren nach einem oder nach mehreren der Anspruche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die als Hohlwellen ausgestalteten und mit Sprühdüsen ausgerüsteten Transportwalzen (17) an eine Hochdruckpumpe angeschlossen sind, die Reinigungsflüssigkeit durch die Transportwalzen hindurch in die Sprühdüsen pumpt, die in die Transportwalzen integriert sind.
Verfahren nach einem oder nach mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Transportwalzen (17) sich während des Reinigungsprozesses drehen.
Verfahren nach einem oder nach mereren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Reinigungsflüssigkeit in dem nach unten konisch zulaufend ausgestalteten unteren Gehäuseteil (12) des Trockenofens (5) zusammenfließt und dort über einen Ablauf (15) abgelassen oder mit Hilfe einer Pumpe wieder zurück zur Hochdruckpumpe befördert oder entfernt wird.
Verwendung eines nach dem Verfahren der Ansprüche 1 bis 12 hergestellten Mehrschichtverbundes als transdermales System zur Applikation von Wirkstoffen oder Kosmetika oder zur Applikation von Wirkstoffen oder Kosmetika in Körperhöhlen oder als Wafer.