KR20050047194A - 펠비낙 함유 소염진통용 플라스터 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 펠비낙을 유효약물로 함유하는 소염진통용 플라스터에 관한 것으로, 상세하게는 용해제로 알칸올아민, 보조용매로서 N-알킬-피롤리돈을 포함하며, 경피흡수촉진제로 비이온성계면활성제, 지방산, 지방산유도체 등을 단독 또는 2종 이상의 혼합물 형태로 사용하여 플라스터내의 모든 성분이 응집하지 않고 균일하게 분산되어, 펠비낙에 의한 소염진통효과를 장시간에 걸쳐 지속적으로 얻을 수 있으며, 제제의 안정성 및 부착성도 우수한 펠비낙 함유 플라스터를 제공한다.
Description
본 발명은 소염진통용 플라스터에 관한 것으로, 상세하게는 펠비낙 (felbinac : 4-비페닐아세트산)을 유효약물로 포함하고, 용해제로 알칸올아민, 보조용매로는 N-알킬-피롤리돈을 함유하고, 경피흡수촉진제로 비이온성계면활성제, 지방산, 지방산유도체 등을 단독 또는 2종 이상의 혼합물 형태로 사용하여 플라스터내의 모든 성분이 응집하지 않고 균일하게 분산되어 있어, 펠비낙에 의한 소염진통효과를 장시간에 걸쳐 지속적으로 얻을 수 있고, 또한 제제의 안정성 및 부착성도 우수한 펠비낙 함유 플라스터에 관한 것이다.
약제 플라스터, 특히 경피치료시스템(TTS)은 오래 전부터 각종 질환의 약물 치료에 상업적으로 도입되었다. 협심증(angina pectoris) 치료용 니트로글리세린, 금연용 니코틴, 폐경기 질환 치료용 에스트라디올 및 혈압 저하용 클로니딘을 투여하기 위한 장치가 시판되고 있으며, 실질적으로 인정받고 있다. 적용부위에만 국한하여 본질적으로 단지 국소적인 작용(local action)을 하는 국소 활성물질 플라스터(topical active-substance plaster)와 대조적으로, TTS를 이용하면 피부를 통해 미리 흡수시킨 활성물질이 혈액순환에 의해 신체 전체에 분포되어 다른 신체 조직에 전신적인 작용을 한다.
상기 소염진통으로는 관절염, 요통, 근육통 등이 있는데, 관절염은 관절 안에 결핵균 등 여러 가지 세균이 침투함으로써 일어난 관절의 염증으로 급성과 만성으로 나뉜다. 급성관절염의 경우 장액성(奬液性) 관절염, 장액섬유소성(奬液纖維素性) 관절염 및 화농성(化膿性) 관절염 등이 있으며, 만성관절염으로는 특수성(特殊性) 염증 관절염, 다발성 관절염, 변형성 골관절염 및 혈우병성(血友病性) 관절염 등이 있다. 요통은 다른 동물과 달리 인간이 진화하여 두발로 서서 활동하기 때문에 생겨난 숙명적 질환으로 남녀노소 구별없이 전 인구의 약 80%이상이 요통을 앓은 경험이 있다고 보고되고 있을 만큼 많은 사람들이 고통받고 있는 질환이며, 그 원인과 증상이 매우 복잡하고 다양하다. 요통이 생기는 원인으로는 척추에 병이 생기거나 허리를 다치거나 허리의 근육과 인대 등이 눌려서 생기는 경우가 있으며 또한, 다른 장기에 병이 생기거나, 감기, 편도염, 류머티스, 만성 콩팥염, 비타민 부족, 당뇨병 등이 있을 때에도 요통이 생길 수 있다.
펠비낙은 관절염, 요통, 근육통 등에 사용되어 강한 소염진통작용을 나타내는 비스테로이드성 소염진통약물이다. 비스테로이드성 소염진통제 (NSAID)는 소염작용이 있기 때문에 주로 염증을 동반한 관절염에 사용되며, 암이 뼈로 전이가 되는 경우에도 유효하게 사용될 수 있다. 그러나, 비스테로이드성 소염진통제는 위산으로부터 위장을 보호하는 물질의 분비를 억제하기 때문에 속쓰림, 위염, 위출혈 등의 부작용으로 인하여 경구제제로의 개발에는 많은 한계를 가지고 있다. 이러한 부작용 및 경구투여시 간초회통과효과에 의해 약제의 생체이용율이 떨어져 과량의 약물을 투여해야 하는 단점을 개선하고, 주사제 등이 갖고 있는 투약의 불편함을 개선하여 환자가 편하게 사용할 수 있는 방법으로 외용제제로의 개발이 활발히 이루어지고 있다. 지금까지 펠비낙을 함유하는 겔제, 액제, 습포제 및 플라스터제 등이 개발되어 상품화되었다. 그러나, 겔제 및 액제는 정시, 정량 투여가 어렵고, 제제가 옷에 묻는 등 투약상의 불편과 낮은 피부투과도로 인하여 생체이용율이 낮다는 문제가 있다. 이러한 겔제, 액제의 문제를 개선하기 위해 습포제 및 플라스터제가 개발되었으나 각각의 기재로 사용하는 수용성고분자 및 핫멜트형블록공중합체가 갖는 특성상 경피흡수제제에서 약물의 피부투과도를 증가시키지 못하고 있다. 약물의 피부투과도를 증가시키기 위해서는 약물의 피부투과도는 제제 내 약물의 농도에 비례하므로 제제 내에 결정이 석출되지 않고, 제제의 성상을 유지시키는 범위에서 가능하면 약물은 포화농도로 유지하는 것이 좋으며, 적절한 경피흡수촉진제를 사용하여 각질층으로 분배 및 확산되는 약물량을 증가시켜야 한다. 또한 제제 부착시간 동안 약물이 지속적으로 피부로 투과될 수 있도록 적절한 점착력 및 피부부착력을 가져야만 약물의 피부투과도를 증가시킬 수 있다.
펠비낙 플라스터에 관한 종래 기술로는 일본특허 평4-321624호에서 스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체를 기제로 하고, 크로타미톤을 가용화제로 한 소염진통 첩부제의 제안이 이루어지고 있으나, 가용화제로 사용한 크로타미톤의 표면 유출에 따른 점착력의 저하가 문제가 되며, 크로타미톤을 사용함에 따른 작업공정상의 불편이 있었다. 또한, 국제공개번호 WO98/24423 호에서 제시한 스티렌-이소프렌 -스티렌 블록공중합체, 로진계 수지, 가소제 및 펠비낙을 함유하면서 크로타미톤을 함유하지 않은 소염진통 첩부제는 유효약물로 사용된 펠비낙의 제제 중의 농도가 1 내지 5 중량%에 불과하여 피부투과량을 극대화하거나 제제 적용 시간동안 안정적인 약물의 방출을 유도하기에는 어려움이 있다. 대한민국특허 2002-0079811에서는 핫멜트형 점착기재에 수용성 첨가제를 사용하여 펠비낙의 피부투과도를 향상시킨 제제를 제시하고 있으나, 선행기술과 마찬가지로 제제 중의 펠비낙의 농도를 높이는 데에는 한계를 보이고 있다.
이에 본 발명자들은, 제제 내 펠비낙의 고농도화, 약물의 안정성 확보 및 피부투과도 개선을 위하여 집중적으로 연구한 결과 펠비낙을 유효약물로 하는 조성물에서, 용해제로서 알칸올아민, 보조용매로 N-알킬-피롤리돈을 함유하고 경피흡수촉진제로는 비이온성계면활성제, 지방산, 지방산 유도체를 단독 또는 2종 이상의 혼합물의 형태로 함유하며, 약물이 지지체로 역확산되는 현상을 막고 피부부착력을 개선시키기 위한 고무계점착제로 이루어진 프라이머층을 지닌 이층이상의 다층구조의 형태로 제형화하여 펠비낙에 의한 소염진통효과를 장시간 유지시키며, 안정성 및 부착성도 우수한 펠비낙 함유 플라스터를 완성하였다.
본 발명은 상기 기존 기술이 갖는 문제점을 감안하여, 용해제 및 유기용매로 인한 점착물성의 저하나 작업공정상의 불편, 용해제를 함유하지 않은 플라스터에 있어서 약물을 고농도로 할 경우 약물의 결정이 석출됨으로 인한 약물의 피부투과도 저하 및 점착물성이 떨어지는 단점을 개선하여, 특정 용해제를 일정 비율로 함유하여 피부부착이 장시간에 걸쳐 양호하게 유지되고, 제제 내 약물 안정성 및 피부투과도가 우수하고, 약효가 장시간에 걸쳐 지속되어 소염진통에 효과적인 펠비낙 함유 플라스터를 제공하고자 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 비스테로이드성 소염진통 성분인 펠비낙(felbinac, 4-비페닐아세트산)을 함유하고, 용해제, 보조용매, 경피흡수촉진제, 감압성점착제가 함유된 플라스터를 제공한다.
상기 용해제로는 알칸올아민, 보조용매로는 N-알킬-피롤리돈을 사용하며 경피흡수촉진제로는 비이온성계면활성제, 지방산, 지방산유도체, 감압성점착제로서 아크릴계점착제, 수용성점착제, 고무계점착제 등을 사용함을 특징으로 하는 펠비낙 함유 플라스터를 포함하며, 바람직하게는 유효성분으로서 펠비낙 1 내지 25 중량%, 용해제로서 알칸올아민 0.1 내지 7 중량%, 경피흡수촉진제로서 비이온성계면활성제, 지방산 및 지방산 유도체를 단독 또는 2종 이상의 혼합물의 형태로 1 내지 20 중량% 함유하고, 감압성점착제가 30 내지 90 중량% 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 펠비낙 함유 플라스터를 포함한다.
또한, 본 발명은 지지체, 프라이머층, 유효약물을 함유한 약물층 및 박리지가 적층된 플라스터에 있어서, 약물의 투과를 막아주는 지지체(1)와 상기 지지체(1) 위에 위치하여 약물의 역확산을 막아주고 피부부착성을 개선시키기 위한 프라이머층(2), 펠비낙이 함유된 약물층(3), 상기 약물층(3)에 박리가 가능토록 부착된 박리지(4)로 구성되어 있는 펠비낙 함유 플라스터를 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 플라스터에는 유효약물, 용해제, 보조용매, 경피흡수촉진제, 감압성점착제 및 기타 통상적으로 사용되는 첨가제가 함유되어 있다. 유효성분으로서 펠비낙을 전체 조성물중에 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 3 내지 20 중량% 함유한다. 이러한 배합비율은 약물의 피부투과도, 약효의 지속성 및 약물의 안정성 등을 양호하게 유지하며, 경제적으로도 우수한 펠비낙 함유 플라스터를 제공한다. 또한, 펠비낙의 배합량이 1 중량% 미만에서는 충분한 약효를 얻을 수 없고, 배합량이 25 중량%를 초과하면 약물의 결정 석출 및 점착력 감소 등의 문제가 있다.
본 발명에서 용해제로 사용하는 알칸올아민은 유화제, 안정화제, 알카리화제 등으로 사용되는 물질로서 미국특허 제4678666호, 미국특허 제 5436241호, 유럽특허 제0276561호, 대한민국특허 제10-0212961호 등에서 난용성 약물의 용해도를 증가시키는 목적으로 사용하였으나, 그 사용량이 유효약물에 비하여 과량 사용되면 조성물내의 약물의 용해도는 증가하나 피부투과도가 오히려 감소하거나 제제의 부착 물성이 떨어지는 한계를 가지고 있으며, 제조 공정상에서의 알칸올아민의 황변현상 등으로 인하여 필요농도의 펠비낙을 함유시키는 데에는 한계를 가지고 있다. 따라서 본 발명에서는 상기 기술의 단점을 개선하기 위하여 보조용매로서 N-알킬-피롤리돈을 사용하여 도포 전 점착조성물 중의 펠비낙의 함량을 높여주고, 용해제로서 알칸올아민을 일정량 사용함으로서 난용성 약물인 펠비낙의 제제 중의 용해도를 개선시켜 본 발명이 목적하는 펠비낙을 고농도로 함유하는 플라스터를 점착물성의 저하나 점착조성물의 황변 현상 등의 부반응없이 제조할 수 있다.
또한, 알칸올아민은 본 발명에 사용하는 감압성점착제와의 상용성이 좋을 뿐더러 감압성점착제에 가소제로 작용하여 점착력을 높힘으로서 피부부착력을 향상시키며 그에 따라 피부투과도도 향상시킨다. 상기 본 발명의 알칸올아민으로는 메탄올아민, 에탄올아민, 프로판올아민, 이소프로판올아민, 기타 아미노알콜 등을 사용하며, 바람직하게는 에탄올아민을 사용하고, 더욱 바람직하게는 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등에서 선택된 단독 또는 2종 이상의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기한 알칸올아민은 전체 조성물 중에 0.1 내지 7 중량% 함유하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 전체 조성물 중에 1 내지 5 중량% 함유하는 것이 바람직하다. 상기의 배합량이 전체 조성물 중에 0.1 중량% 미만에서는 제제 중의 감압성점착제와 펠비낙의 균일성이 충분하지 않아 일정한 약물방출성을 얻을 수 없으며, 7 중량%를 초과하면 용해제로 사용한 알칸올아민과 펠비낙과의 상호작용에 의해 약물의 방출율이 저하될 우려가 있으며 제제 중 의 알칸올아민의 함량 증가에 따른 점착물성의 저하가 우려된다.
또한, 본 발명의 보조용매로는 N-알킬-피롤리돈, 바람직하게는 N-메틸-2-피롤리돈을 사용한다. N-메틸-2-피롤리돈은 펠비낙에 대한 용해도가 우수한 반면 건조과정에서 모두 휘발되어 최종 제제 내에는 존재하지 않으므로, 피부투과도의 향상 및 피부자극 최소화에 도움을 주는 물질로서, 도포 전 점착조성물 중에서 펠비낙 대비 0.5 내지 3배의 양을 투여하는 것이 바람직하다. 만일 N-메틸-2-피롤리돈의 투여량이 펠비낙 대비 0.5배 미만이면 펠비낙의 용해를 위한 별도의 용매가 필요하며 펠비낙 대비 3배를 초과하는 경우에는 건조 후 잔존하여 점착력 및 피부부착성 등의 플라스터의 물리적 특성이 나빠질 우려가 있다.
또한, 본 발명에서는 펠비낙의 피부투과를 더욱 촉진시키기 위해 약물을 플라스터내에 고농도로 유지시키기 위한 용해제, 보조용매 외에도 경피흡수촉진제로서 비이온성 계면활성제, 지방산, 지방산 유도체를 사용한다. 상기 경피흡수촉진제로 조성물 중에 함유시키게 되는 비이온성계면활성제로는 모노글리세라이드류, 소르비탄에스테르류, 솔비탄 에스테르옥시에틸렌류 등이 있다. 지방산으로는 올레인산, 리놀레인산, 카프린산, 미리스틴산 등을 사용할 수 있으며, 지방산 유도체로는 올레일알콜, 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌글리콜 라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 라우레이트 등을 사용할 수 있다. 이러한 경피흡수촉진제는 단독 혹은 2종 이상을 혼합하여 사용하며, 그 총량은 약물층을 구성하는 전체 조성물중에 1 내지 30 중량% 범위로, 더욱 바람직하게는 5 내지 20 중량% 범위로 함유하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 플라스터에 사용되는 감압성점착제로는 아크릴레이트 중합물로 이루어진 아크릴계점착제를 사용하며, 이 밖에도 천연 또는 합성고무에 석유수지, 로진수지, 테르펜수지 등의 점착부여수지, 오일, 산화방지제 등의 첨가제가 가하여진 고무계점착제 및 수용성점착제 등을 사용한다. 상기 감압성점착제는 단독 혹은 2종 이상을 혼합하여 사용하며, 약물층을 구성하는 전체 조성물 중에 30 내지 90 중량%, 바람직하게는 45 내지 70 중량% 범위로 함유시키도록 하며, 감압성 점착제의 양이 30 중량% 이하가 되면 제제의 응집력이 파괴되어 피부전이 등의 문제가 생겨날 수 있으며, 90 중량% 이상이 되면 유효약물 및 기타 조성물질의 사용량에 제한을 받으며 부착감도 나빠지게 된다.
본 발명에서는 상기의 조성물 외에 제제의 물성을 개선시키기 위하여 l-멘톨, 박하유 등의 정유성분, 산화방지제, 보존제 및 무기충진제 등의 첨가제를 배합할 수 있으며, 그 사용량은 약물층을 구성하는 전체 조성물 중 0.1 내지 10중량%, 바람직하게는 0.2 내지 5 중량% 함유하도록 한다.
본 발명의 펠비낙 함유 플라스터는 상기 조성을 갖는 제제 중의 모든 성분이 응집하지 않고 균일하게 분산되어 있어, 펠비낙의 균일분산성도 충분히 유지되며, 높은 피부투과성이 안정적으로 유지되어, 펠비낙에 의한 충분한 소염진통효과를 장시간동안 유지시킬 수 있으며, 제제의 안정성 및 부착성도 우수하다.
본 발명은 상기한 바와 같은 조성물을 이용하여 제형화한 플라스터를 포함하는 바, 본 발명에 따른 플라스터의 구조는 도 1에 도시하였다.
도 1에 나타낸 펠비낙 함유 플라스터는 피부 적용시 효과적으로 약물을 경피투여시킬 수 있도록 4가지 구성물로 구성되어 있는데 즉, 약물의 투과를 막아주는 지지체(1), 약물의 역확산을 막아주고 피부부착력을 향상시키기 위한 프라이머층(2), 상기한 펠비낙 함유 조성물로 이루어진 약물층(3), 그리고 약물층에 박리가 가능토록 부착된 박리지(4)로 구성되어 있다.
지지체(1)는 약물층(3)내의 약물 및 기타 조성물과의 상호작용이 없는 물질로서 투습성 및 신축성이 좋은 재질로 이루어지는 것이 바람직하며, 약물의 방출에 영향을 주는 것은 바람직하지 않다. 본 발명에 사용가능한 지지체로는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르 및 폴리우레탄 등과 같은 합성수지 필름, 시트, 시트상 발포체, 직포 또는 부직포 및 이들의 적층제 등을 들 수 있다. 바람직한 지지체의 두께는 30 내지 200㎛이며, 상기 두께범위를 벗어나면 굴곡부위의 피부에 적용시 신축성이 저하되어 점착력 감소로 인하여 피부부착감이 나빠질 수 있다.
상기한 지지체(1)의 안쪽면에 있는 프라이머층(2)은 약물의 지지체로의 역확산을 막아주어 약물의 피부투과도를 높여주고 피부 부착력을 향상시키는 역할을 하며 천연 및 합성고무에 점착부여수지, 오일, 산화방지제 등의 첨가제가 가하여진 고무계점착제로 구성된다. 바람직한 프라이머층의 두께는 5 내지 40㎛이며, 상기 범위를 벗어나면 점착력 향상 및 약물의 역확산 방지에 도움이 되지 않거나 첩부제의 응집력을 파괴시켜 피부부착감을 저하시킨다.
약물층(3)은 주요하게는 펠비낙, 감압성점착제 및 용해제, 보조용매, 분산제, 경피흡수촉진제 등으로 구성되며 필요에 따라 피부자극 방지제나 가소제 등이 첨가될 수 있다. 펠비낙과 기타 조성물을 함유하는 약물층은 단층 또는 2 ~ 3층의 다층구조를 가지며, 각 층의 두께는 10 내지 150㎛이고, 바람직하게는 20 내지 120㎛가 적당하다. 전체 점착층의 두께는 30 내지 500㎛이며, 바람직하게는 50 내지 200㎛가 적당하다. 필요에 따라 단층 또는 이중층으로 형성시킬 수 있으며, 이중층으로 형성시키는 경우에는 각 층의 조성을 같게 하거나, 또는 조성을 서로 다르게 변화시켜서 피부에 가깝게 위치하는 층이 가장 빠른 피부침투가 가능하도록 하면서 차례로 중첩되게 층을 형성하여 유효약물의 침투속도가 가장 낮은 경우를 프라이머층(2)에 가장 가깝게 위치하도록 하는 것이 바람직하다.
박리지(4)는 약물층(3)과 접하는 면이 실리콘 또는 불소로 코팅된 폴리에스테르 필름, 폴리에틸렌 필름 또는 종이 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 펠비낙 함유 플라스터의 적합한 일례에 대하여 설명하면;
상기한 조성물 성분 중 알칸올아민과 감압성점착제를 제외한 모든 성분을 각각 소정의 비율이 되도록 투여, 교반하여 용해 한 후 감압성 점착제를 첨가하여 균일한 점착성물질을 얻는다. 다음으로 이 점착성물질에 알칸올아민을 가하여 충분히 교반하여 준 다음 기포를 제거하여 박리지에 도포 후 건조기에서 건조하여 지지체를 압착, 전사시켜 플라스터를 제조할 수 있다.
본 발명의 플라스터는 원형, 사각형, 타원형 등 필요에 따라 당업계에 잘 알려진 형태 또는 모양으로 변형 및 개량이 가능하다.
또한, 상기 제조방법에서의 각 조성물을 배합하는 순서는, 그 일례를 서술하는 것에 불과하고, 본 발명의 첩부제의 제조방법은 이 배합순서의 방법에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 플라스터의 약리학적 활성 및 점착물성이 변하지 않는 한, 적당하다고 간주되는 경우에는 세부사항이 삭제, 추가, 또는 치환될 수 있으며, 상기의 변화는 본 발명의 기술적인 범위 내에서 보완된다.
참조예 1. 펠비낙 함유 플라스터 비교예 (1)의 제조
경피흡수촉진제로 모노올레인산소르비탄 15 중량% 및 펠비낙 5 중량%을 보조용매 N-메틸-2-피롤리돈(펠비낙 함량과 동량)에 가하여 완전히 용해될 때까지 교반한 다음, 이 용액에 감압성점착제로 고무계 점착제 77 중량%를 가하여 30분 동안 충분히 교반한 후, 용해제로 트리에탄올 아민 3중량%를 가하여 30분 동안 교반하여 기포를 제거하였다. 이 혼합물을 박리지에 약물 함량이 0.17㎎/㎠가 되도록 적절한 두께로 도포한 후, 90℃에서 20분간 건조시켜 보조용매 및 감압성 점착제 휘발성분을 제거하였다. 건조 후에는 미리 제조한 프라이머층이 도포 되어있는 지지체로 노출된 약물층을 덮었다. 이와 같이 제조된 플라스터를 적절한 크기로 절단하여 비교예 (1)의 펠비낙 함유 플라스터를 제조하였다.
참조예 2. 펠비낙 함유 플라스터 비교예 (2)의 제조
조성물의 비율로 경피흡수촉진제로 모노올레인산소르비탄 15 중량%, 펠비낙 15 중량%, 감압성점착제로 고무계 점착제 67 중량% 및 용해제로 트리에탄올아민 3 중량%을 사용하는 것 및 약물 함량이 0.50㎎/㎠ 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 비교예 (2)의 펠비낙 함유 플라스터를 제조하였다.
참조예 3. 펠비낙 함유 플라스터 비교예 (3)의 제조
조성물의 비율로 경피흡수촉진제로 모노올레인산소르비탄 15 중량%, 펠비낙 15 중량%, 감압성점착제로 아크릴계 점착제 70 중량%를 사용하는 것 및 약물 함량이 0.50㎎/㎠ 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 비교예 (3)의 펠비낙 함유 플라스터를 제조하였다.
실시예 1. 펠비낙 함유 플라스터 실시예(1) 제조
조성물의 비율로 경피흡수촉진제로 모노올레인산소르비탄 15 중량%, 펠비낙 5 중량%, 감압성점착제로 아크릴계 점착제 77 중량% 및 용해제로 트리에탄올아민 3 중량%을 사용하는 것 및 약물 함량이 0.17㎎/㎠ 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 실시예 (1)의 펠비낙 함유 플라스터를 제조하였다.
실시예 2. 펠비낙 함유 플라스터 실시예 (2) 제조
조성물의 비율로 경피흡수촉진제로 모노올레인산소르비탄 15 중량%, 펠비낙 10 중량%, 감압성점착제로 아크릴계 점착제 72 중량% 및 용해제로 트리에탄올아민 3 중량%을 사용하는 것 및 약물 함량이 0.34㎎/㎠ 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 실시예 (2)의 펠비낙 함유 플라스터를 제조하였다.
실시예 3. 펠비낙 함유 플라스터 실시예 (3) 제조
조성물의 비율로 경피흡수촉진제로 모노올레인산소르비탄 15 중량%, 펠비낙 20 중량%, 감압성점착제로 아크릴계 점착제 62 중량% 및 용해제로 트리에탄올아민 3 중량%을 사용하는 것 및 약물 함량이 0.67㎎/㎠ 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 실시예 (3)의 펠비낙 함유 플라스터를 제조하였다.
실시예 4. 펠비낙 함유 플라스터 실시예 (4) 제조
조성물의 비율로 경피흡수촉진제로 모노올레인산소르비탄 15 중량%, 펠비낙 15 중량%, 감압성점착제로 아크릴계 점착제 67 중량% 및 용해제로 트리에탄올아민 3 중량%을 사용하는 것 및 약물 함량이 0.50㎎/㎠ 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 실시예 (4)의 펠비낙 함유 플라스터를 제조하였다.
실시예 5. 펠비낙 함유 플라스터 실시예 (5) 제조
조성물의 비율로 경피흡수촉진제로 올레인산 15 중량%, 펠비낙 15 중량%, 감압성점착제로 아크릴계 점착제 67 중량% 및 용해제로 트리에탄올아민 3 중량%을 사용하는 것 및 약물 함량이 0.50㎎/㎠ 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 실시예 (5)의 펠비낙 함유 플라스터를 제조하였다.
실시예 6. 펠비낙 함유 플라스터 실시예 (6) 제조
조성물의 비율로 경피흡수촉진제로 올레일알콜 15 중량%, 펠비낙 15 중량%, 감압성점착제로 아크릴계 점착제 67 중량% 및 용해제로 트리에탄올아민 3 중량%을 사용하는 것 및 약물 함량이 0.50㎎/㎠ 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 실시예 (6)의 펠비낙 함유 플라스터를 제조하였다.
실시예 7. 펠비낙 함유 플라스터 실시예 (7) 제조
조성물의 비율로 경피흡수촉진제로 올레일알콜 5 중량% 및 모노올레인산소르비탄 10 중량%, 펠비낙 15 중량%, 감압성점착제로 아크릴계 점착제 67 중량% 및 용해제로 트리에탄올아민 3 중량%을 사용하는 것 및 약물 함량이 0.50㎎/㎠ 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 실시예 (7)의 펠비낙 함유 플라스터를 제조하였다.
실시예 8. 펠비낙 함유 플라스터 실시예 (8) 제조
조성물의 비율로 경피흡수촉진제로 모노올레인산소르비탄 15 중량%, 펠비낙 15 중량%, 감압성점착제로 아크릴계 점착제 67 중량% 및 용해제로 모노에탄올아민 3 중량%을 사용하는 것 및 약물 함량이 0.50㎎/㎠ 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 실시예 (8)의 펠비낙 함유 플라스터를 제조하였다.
실시예 9. 펠비낙 함유 플라스터 실시예 (9) 제조
조성물의 비율로 경피흡수촉진제로 모노올레인산소르비탄 15 중량%, 펠비낙 15 중량%, 감압성점착제로 아크릴계 점착제 65 중량% 및 용해제로 트리에탄올아민 5 중량%을 사용하는 것 및 약물 함량이 0.50㎎/㎠ 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 실시예 (9)의 펠비낙 함유 플라스터를 제조하였다.
실시예 10. 펠비낙 함유 플라스터 실시예 (10) 제조
조성물의 비율로 경피흡수촉진제로 모노올레인산소르비탄 15 중량%, 펠비낙 15 중량%, 감압성점착제로 아크릴계 점착제 65 중량% 및 용해제로 모노에탄올아민 5 중량%을 사용하는 것 및 약물 함량이 0.50㎎/㎠ 되도록 하는 것만 제외하고 상기 참조예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 실시예 (10)의 펠비낙 함유 플라스터를 제조하였다.
실험예 1 : 피부투과시험
제조된 펠비낙 함유 플라스터와 기존 플라스터 제품의 피부투과도를 알아보기 위하여 무모마우스의 피부와 프란츠 확산 셀(Franz diffusion cell, 유효면적: 0.64cm2, 수용상의 부피: 5.2㎖)를 사용하여 부침상태(sink condition) 하에서 피부투과시험을 실시하였다.
수용상은 PBS pH 7.4(sigma)을 사용하여, 수용상을 프란츠 확산 셀에 채우고 32±0.5℃로 유지시킨 다음 피부를 장착하고, 피부의 표피층에 시료를 부착하여 투과 실험을 실시하였다. 피부는 4주령의 털이 제거된 쥐로부터 피부층만을 적출한 다음, 진피층의 지방층을 제거한 후 사용하였으며 피부를 확산 장치에 장착한 후, 실험이 진행되는 동안 수용상은 자석 교반기를 이용하여 600rpm으로 교반하였다. 투과된 약물을 정량하기 위하여 도포 후 일정시간 경과 한 후, 수용상 0.25㎖를 취하여 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 수행하였으며, 프란츠 확산 셀은 다시 수용상으로 채워넣었다. 고성능 액체크로마토그래피는 캡셀 팩 C18(UG120, 4.6mm×150mm, 시세이도사, 일본) 컬럼을 HPLC 컬럼 홀더에 설치하고 유속을 1.0㎖/분, 자외선 탐지기의 파장을 260nm로 설정하였으며, 용출용매로는 아세토니트릴:인산완충용액=60:40 혼합용매를 사용하여 수행하였다. 인산완충용액은 인산칼륨 (potassium phosphate) 0.01M 및 인산 혼합용액으로 pH 1.5가 되도록 제조하였다. 시료는 20㎕ 주입하였으며, 칼럼온도 40℃에서 HPLC 시스템을 작동하여, 투과된 약물을 정량분석하였으며, 피부투과정도에 대한 시험결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 조 성 | 실시예 (중량%) | 비교예 (중량 %) | ||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 1 | 2 | 3 | ||
| 펠 비 낙 | 5 | 10 | 20 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 5 | 15 | 15 | |
| 용해제 | 트리에탄올아민 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 5 | 3 | 3 | |||
| 모노에탄올아민 | 3 | 5 | ||||||||||||
| 경 피흡 수촉진제 | 올레인산 | 15 | ||||||||||||
| 올레일알콜 | 15 | 5 | ||||||||||||
| 모노올레인산소르비탄 | 15 | 15 | 15 | 15 | 10 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | |||
| 감압성점착제 | 아크릴계점착제 | 77 | 72 | 62 | 67 | 67 | 67 | 67 | 67 | 65 | 65 | 70 | ||
| 고무계점착제 | 77 | 67 | ||||||||||||
| 약물함량(㎎/㎠) | 0.17 | 0.34 | 0.67 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.17 | 0.50 | 0.50 | |
| 피부투과도(㎍/㎠/h) | 4.05 | 5.48 | 20.71 | 14.29 | 17.02 | 12.15 | 13.93 | 19.17 | 5.01 | 4.87 | 3.57 | 15.83 | 5.12 | |
| - 보조용매 : N-메틸-2-피롤리돈, 펠비낙과 동량 투여 | ||||||||||||||
상기 표 1의 결과에 따르면, 제제 중의 펠비낙의 농도 증가에 따라 피부투과도가 증가하고, 동일량의 펠비낙 투여시에는 사용한 용해제 및 경피흡수촉진제의 종류 및 함유 형태에 따라 피부투과도가 영향을 받음을 알 수 있었으며, 고무계 점착제의 경우 동일량의 펠비낙 투여시 피부투과도는 높게 나타나나 결정이 쉽게 석출되어 제제의 저장안정성이 떨어지므로 펠비낙을 고농도로 함유하는데는 한계가 있음을 알 수 있었다. 본 발명은 제제 내 펠비낙의 용해제로 알칸올아민을 특징적으로 사용하여 펠비낙의 함유량을 안정적으로 높일 수 있었고, 많은 양(15 중량% 정도)의 펠비낙이 함유되어도 석출없이 고농도로 존재하여 높은 피부투과도을 나타냄을 보여주었다.
실험예 2 : 안정성 실험
실시예 1 내지 10 및 참조예 1 내지 3에서 제조된 펠비낙 함유 플라스터를 밀봉, 차광된 상태로 40℃에서 상대습도 75%의 가속조건하에 안전성 실험을 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 구분 | 저장기간 (개월) | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| 실시예 1 | × | |||||
| 실시예 2 | × | |||||
| 실시예 3 | △ | |||||
| 실시예 4 | × | |||||
| 실시예 5 | × | |||||
| 실시예 6 | × | |||||
| 실시예 7 | × | |||||
| 실시예 8 | × | |||||
| 실시예 9 | × | |||||
| 실시예 10 | × | |||||
| 비교예 1 | △ | ◇ | ||||
| 비교예 2 | △ | ◇ | ||||
| 비교예 3 | ◇ | |||||
| △ : 부분 생성 ◇ : 전체 생성 × : 결정없음 | ||||||
본 발명에 따르면, 펠비낙에 의한 소염진통효과를 장시간에 걸쳐 지속적으로 얻을 수 있고, 제제의 안정성 및 부착성도 우수하여 소염진통에 효과적인 의약품으로써 유용한 펠비낙 함유 플라스터를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 펠비낙 함유 플라스터의 단면을 나타낸 도이고,
도 2는 본 발명의 실시예와 비교예 및 기존 플라스터의 털이 없는 마우스 (hairless mouse)에서의 부착시간별 피부투과량을 나타낸 도이다.
Claims (8)
- 유효성분으로서 펠비낙 1 내지 25 중량%, 용해제로서 알칸올아민 0.1 내지 7 중량%, 보조용매로 N-알킬-피롤리돈, 경피흡수촉진제로서 비이온성계면활성제, 지방산 및 지방산 유도체를 단독 또는 2종 이상의 혼합물의 형태로 1 내지 20 중량% 함유하고, 감압성점착제가 30 내지 90 중량% 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 펠비낙 함유 플라스터 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 알칸올아민은 메탄올아민, 에탄올아민, 프로판올아민, 이소프로판올아민 및 아미노알콜임을 특징으로 하는 펠비낙 함유 플라스터 조성물.
- 제 2항에 있어서, 에탄올아민은 모노에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민인 펠비낙 함유 플라스터 조성물.
- 제 1항에 있어서, N-알킬-피롤리돈은 N-메틸-피롤리돈인 펠비낙 함유 플라스터 조성물.
- 제 1항에 있어서, N-알킬-피롤리돈은 펠비낙 투여량 대비 0.5 내지 3배 사용하는 것을 특징으로 하는 펠비낙 함유 플라스터 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 비이온성계면활성제는 모노글리세라이드류, 소르비탄에스테르류 또는 솔비탄에스테르옥시에틸렌류, 상기 지방산은 올레인산, 리놀레인산, 카프린산 또는 미리스틴산 및 상기 지방산 유도체는 올레일알콜, 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌글리콜 라우레이트 또는 폴리에틸렌글리콜 라우레이트임을 특징으로 하는 펠비낙 함유 플라스터 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 감압성점착제가, 아크릴레이트 중합물로 이루어진 아크릴계점착제, 합성 및 천연고무에 점착부여수지, 오일, 산화방지제 등의 첨가제가 가하여진 고무계점착제 및 수용성점착제로 이루어진 군에서 선택된 단독 또는 2종 이상의 혼합물임을 특징으로 하는 펠비낙 함유 플라스터 조성물.
- 약물의 투과를 막아주는 지지체(1), 약물의 역확산을 막아주고 피부부착력을 향상시키기 위한 프라이머층(2), 상기한 펠비낙 함유 조성물로 이루어진 약물층(3), 그리고 약물층(3)에 박리가 가능토록 부착된 박리지(4)로 구성되어 있는 것을 특징으로 하는 펠비낙 함유 플라스터.
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