KR20070071534A - 비스테로이드성 항염증제가 함유된 경피 투여제 - Google Patents

비스테로이드성 항염증제가 함유된 경피 투여제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비스테로이드성 항염증제가 함유된 경피 투여제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflamatory drug, NSAID), 디에탄올아민, 점착성 고분자 및 효과적인 경피흡수 촉진제를 특정량 함유시킴으로써 비스테로이드성 항염증제의 피부 투과를 증진시키고 이에 따라 상승된 진통 효과를 갖는 동시에 피부자극을 최소화시킨 경피 투여제에 관한 것이다.
비스테로이드성 항염증제, 디에탄올아민, 경피 투여제, 피부 투과 증진

Description

비스테로이드성 항염증제가 함유된 경피 투여제{Transdermal delivery system of non-steroidal anti-inflammatory drugs}
도 1은 실시예 1과 비교예 1의 피록시캄 경피 투여제의 혈중 농도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 2와 비교예 1의 피록시캄 경피 투여제의 피부 투과시험 그래프를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 3과 비교예 2의 피록시캄 경피 투여제의 피부 투과시험 그래프를 나타낸 것이다.
본 발명은 비스테로이드성 항염증제가 함유된 경피 투여제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflamatory drug, NSAID), 디에탄올아민, 점착성 고분자 및 효과적인 경피흡수 촉진제를 특정량 함유시킴으로써 비스테로이드성 항염증제의 피부 투과를 증진시키고 이에 따라 상승된 진통 효과를 갖는 동시에 피부자극을 최소화시킨 경피 투여제에 관한 것이다.
비스테로이드성 항염증제(Nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)는 조직 손상이나 염증 반응시 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생합성 및 유리를 억제시킨다. 프로스타글란딘의 합성에는 콕스(COX) Ⅰ과 콕스(COX) Ⅱ라는 두 가지 효소가 작용하는데, 콕스 Ⅰ은 혈관, 위, 신장 등에서 발견되며, 콕스 Ⅱ는 염증 부위에서 발견된다. 대부분의 비스테로이드성 함염증제는 콕스 Ⅰ, Ⅱ 모두에 비선택적으로 작용하기 때문에 경구로 투여할 경우 심각한 위장장애를 초래할 수 있다. 또한, 간초회통과 효과가 크기 때문에 약물의 생체이용률이 떨어지는 단점이 있다. 따라서, 이러한 부작용을 최소화하기 위하여 경구 투여 이외의 다양한 경로에 대한 접근이 시도되고 있으며, 특히 피부를 통한 경피 투여 시스템을 이용한 연구가 활발히 진행되고 있다.
국소작용을 목적으로 하는 경피 흡수제제는 주로 국소마취제, 국소진통제 및 국소소염진통제 등이 연구개발, 임상 중이며 일부가 상품화되어 있다. 소염진통 약물의 경피 흡수제제 개발은 케토프로펜, 인도메타신, 플루르비프로펜, 피록시캄, 디틀로페낙 등이 플라스터제 등으로 개발되어 있다. 경피 흡수제제는 피부를 통해 근육, 관절부위 등에 소염, 진통 효과를 발휘하기 위한 충분한 농도로 침투시킴으로써 적용부위 약물농도에 비해 전신순환 혈중의 약물 농도 상승을 낮춤으로써 위장 장해 뿐 아니라 전신 부작용을 경감시킬 수 있다. 또한, 피부를 통한 지속적인 약물 침투로 국소 염증 부위의 약물 농도를 일정하게 유지시킴으로써국소 부위의 약물 농도의 변동을 줄일 수 있고 지속적인 소염 진통 효과를 기대할 수 있다.
그러나, 유효 혈중 농도를 유지할 수 있을 만큼의 성공적인 경피 흡수는 결코 쉬운 일이 아니다. 인체의 피부는 몸으로부터의 수분이 방출되는 것을 방지하고 외부로부터의 화학물질이 내부로 이동하는 것을 막는 강력한 보호막으로 작용하기 때문에, 대부분의 약물들은 피부를 통하여 치료에 필요한 만큼의 충분한 양이 통과되기 어렵다. 특히, 약물의 피부투과에서 가장 중요한 관건은 각질층의 지질장벽을 통과하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 약물의 투과를 극대화하기 위한 전략은 각질층을 경계로 하여 크게 두 가지 단계로 나누어 생각해 볼 수 있는데, 첫째, 적용된 경피투여 시스템으로부터 보다 많은 양의 약물을 각질층까지 이행시키는 것과 둘째, 각질층까지 도달된 약물을 효과적으로 피부 내로 통과시켜 흡수를 증가시키는 것이다.
첫 번째 단계와 관련하여 피부 표면의 약물 농도를 높이기 위해서는 용제 중 약물의 열역학적 활성도를 최대로 할 필요가 있다. 열역학적 활성도는 대략 용해도에 대한 농도비에 비례하기 때문에 경피흡수 시스템의 개발시에는 약물의 용해도를 최적화시킬 필요가 있다. 약물을 충분히 녹이기 위하여 사용된 방법으로는 약물의 염화물화, 혼합용매의 사용, 결정다형의 이용, 사이클로덱스트린(cyclodextrin) 포접 화합물을 만드는 등의 복합체화, 공용혼합물화 및 계면활성제를 첨가하는 방법 등이 있다.
두 번째 단계와 관련하여 피부장벽의 저항성을 가역적으로 제거시켜 경피 흡수성을 개선하기 위해서는 흡수촉진제를 사용하거나 이온토포레시스 (iontophoresis)와 소노포레시스(sonophoresis) 등의 물리적 방법을 사용하거나 프로드럭을 이용하는 등의 다양한 노력이 시도되고 있다. 특히, 흡수 촉진제에 대한 연구가 활발한데 많은 물질이 흡수에 영향을 주는 것으로 나타났으며, 이상적인 피부투과 촉진제의 조건으로는 약물학적으로 활성을 가지지 않고, 독성이나 자극성이 없어야 하며, 적용시 발현 시간이 빠르며 효력 시간을 예측할 수 있어야 하고 피부로부터 제거되었을 때 노출된 조직은 손상이 없어야 한다는 것이다.
본 발명은 약물에 디에탄올아민을 첨가하는 것을 주된 기술로 하는 바, 이 기술은 상기 나열된 두 가지 관점 모두에서 약효를 증진시키는 효과를 발휘할 수 있다.
첫째, 약산성 물질인 비스테로이드성 소염진통제는 염기성 물질과 결합하여 용해도 변화를 초래할 수 있다. 약물의 용해성과 물리화학적 안전성을 개선시키기 위한 염화물의 제조방법에 관하여는 이미 많은 발명에 언급된 바 있다. 유럽 특허 제0123520호는 셀룰로오스나 락토오스와 같은 담체를 필요로 하는 피록시캄의 염화물에 관한 제조방법을, 미국 특허 제4434164호는 특별한 제조장치나 촉매제 없이 간단하게 피록시캄의 에탄올아민염 결정체를 제조할 수 있는 방법을 개시하고 있다. 미국 특허 제4994457호에는 피록시캄의 에탄올아민염을 이용한 발명예가 있으나 경구제품에 준하고 있으며, 유럽특허 제 0123520호 역시 경구제품에 한정되어 있다. 상기 제조방법들을 이용하여 피부 투과를 살펴본 예로는 미국 특허 제5413776호(폴리옥시에틸렌 알킬 에테르나 지방산 알킬올아미드를 흡수촉진제로 함유하는 피록시캄 플라스타제), 제5676970호(에틸렌옥사이드 및 폴리에 틸렌 비이온성 계면활성제, 수용성 고분자를 함유하는 플라스타제), 일본 특허공개 평10-087494호(폴리옥시에틸렌글라이콜 스테아릭 에스테르를 포함하는 피록시캄 패취제), 유럽 특허 제0617956호(폴리옥시에틸렌 비이온성 계면활성제와 에틸렌옥사이드를 함유하는 플라스타제) 등이 있다. 상기 발명을 포함한 많은 연구에서 용해도 증가를 위하여 아민류 등의 염기성 물질을 이용하여 염화물을 형성한 예가 많이 있으나 이 경우 첨가된 염기성 물질에 의한 피부 자극 문제가 끊임없이 지적되고 있는 실정이다.
둘째, 염화제를 첨가한 경우 비스테로이드성 소염진통제의 흡수를 증진시킬 수 있다. 염화제는 아민기를 갖는 화합물로서 양이온성을 가지며, 약물은 pKa 값을 두개 갖는 양쪽성 이온이다[참고문헌 Junichi Jinno et al. Journal of pharmaceutical sciences, 89, 2000, 268-273]. 일반적으로 양쪽성 이온은 분자 내 상대 전하를 가지고 있어서 분자간 다극성 모멘트가 큰 화합물로 낮은 용해도를 나타내며 그로 인한 생체 고분자성 막에서의 흡수가 매우 낮다[참고문헌 Gerard. C. Mazzenga and Bret Berner Journal of controlled release, 16, 1991, 77-88]. 양쪽성 이온인 약물은 염기성 하에서는 음이온이 되며, 염기성 물질인 양이온과 염을 형성함으로써 전기적으로 중성을 띄어 물리화학적으로 안정된 성질을 갖게 되며 약물의 구조적 변형없이 소수성의 피부장벽을 이동할 수 있는 성질을 획득하게 된다. 따라서, 염을 형성함으로써 피부 투과성의 증가와 더불어 결정화를 억제 및 지연시킬 수 있다. 양쪽성 염(바크로펜 염, 페닐 알라닌염)을 이용한 경피 플럭스(flux)를 실험한 결과 염의 형태가 이온형으로 존재하는 것 보 다 투과도가 큼이 이미 보고되어 있다[참고문헌 Gerard. C. Mazzenga et.al. Journal of controlled release, 20, 1992, 163-170].
미합중국 특허 제 4678666호는 알카놀아민 등의 유기아민(디알카놀아민, 트리알카놀아민)을 단순히 피록시캄의 용해성을 향상시키는 용해제로서 이용하였고, 그 용도가 겔제나 연고제에 한하고 있으며 피록시캄의 함량은 0.3 ~ 2 중량% 임에 반해 피록시캄을 녹이기 위해 이용한 유기 아민의 함량은 1 ~ 3%로, 과다히 사용된 아민류에 의해 피록시캄의 용해도는 상승되나 그 결과로 비히클 내에서 활성성분의 열역학적 활성도가 저하되어 오히려 투과도가 떨어질 수 있다. 미합중국 특허 제5436241호는 테트라하이드록시프로필에틸렌디아민을 피록시캄을 녹이기 위한 용해제로서 이용하였으나, 이것 역시 겔제에 한하고 있다. EP 0276561호는 피부첩보제제로서 피록시캄 1단위당 0.5 ~ 10 단위의 알칸올아민(모노알카놀아민, 디알카놀아민, 트리알카놀아민) 을 흡수를 촉진하기 위한 알칼리화제로 사용하였다. 대한민국 특허 제 10-0212961호에서는 알카놀아민이 흡수보조제로서 피록시캄은 0.5 ~ 25 중량%이며 알칸올아민류를 9 ~ 40 중량%로 첨가하였다. 대한민국 특허 공개 2000-47908호 역시 트로메타민을 용해제로 사용하고 있으나 트로메타민의 경우에는 상온에서 고체상태로 존재하기 때문에 12 중량%를 초과하면 결정이 잔류하여 바람직하지 않음을 개시하고 있다. 상기한 바와 같이 모두가 단지 피록시캄만의 투여 경피 제제이며 알카놀아민은 단순한 첨가제로서 이용되어져 있고 그 중량% 비율이 피록시캄의 중량% 비율에 비해 높게 존재하기 때문에 기제 내에 유효약물의 용해도는 증가하나 과다한 약물농도의 증가는 열역학적 측면에서 볼 때 앞서 언급한 바와 같이 활성도에는 바람직한 영향을 주지 않기 때문에 피부를 통한 흡수가 오히려 감소할 수 있다. 또한, 과다히 사용된 알카놀아민에 의해 피부 자극이 우려될 수 있다. 대한민국 특허 공개 제2000-0013593호는 피부 첩보제제로서, 알카놀아민류는 수용화제로 개시하였고, 수용액 상에서 피록시캄과 반응하여 염을 형성함을 언급하고 있으나 피록시캄이 0.5 중량%임에 비해 디에탄올아민을 8 중량%로 첨가하여 당량비를 고려해 볼 때 그 디에탄올아민의 비율이 매우 높아서 염의 개념으로 생각하기 어렵고 pH와 온도의 조절이 필수적이며 제조방법도 복잡하다.
또한, 한국 등록 제406576호에도 피록시캄 단독과 피록시캄염을 공동의 활성성분으로 하여 고분자 기제에 복합 함유시켜 치료 효과를 극대화시킨 발명을 제시하고 있다. 그러나, 이 경우 피록시캄 염을 제조하여야 하는 선행 과정이 필요하며 이를 위해서는 시간은 물론 추가적인 시약과 장비가 요구된다[참고문헌 Cheong HA, Choi HK, Pharm Res. 2002 Sep; 19(9): 1375-80]. 또한, 이 특허에서는 결정억제제, 보습제 및 무기물을 함께 구성요소로 삼고 있는데 이는 매트릭스의 형태유지, 점착력, 내구성 안정성을 위한 목적이라고 기술하고 있다. 이는 약물 단독과 염 형태의 약물을 혼용하는 과정에서 용매 대비 많은 양의 용질이 첨가되게 되기 때문에 매트릭스의 형상이 불안정하게 되고 따라서 보조 첨가제들이 필수적이게 되는 것이라 볼 수 있다. 경피투과 실험에 사용되는 동물모델은 매우 다양하며 개체에 따라 경피 흡수 정도의 차이가 매우 크다. 대체로 마우스나 토끼 등은 사람에 비항 투과정도가 큰 반면 돼지, 원숭이 등은 유사성을 나타낸 다고 알려져 있다. 상기 특허에서는 피부투과의 평가 방법으로서 무모마우스의 피부를 이용하였다. 털이 없는 동물 종은 실험상의 편리성 때문에 경피 투과 실험에 널리 이용되고 있으나 무모마우스의 경우 사람에 비하여 높은 경피흡수를 나타내는바, 무모마우스 결과에서 나타난 흡수의 정도 차이는 실제 인체 투여시 큰 폭으로 줄어들 것으로 예상되며 따라서 사람 피부와 보다 유사성이 큰 동물 모델의 선택이 요구된다.
본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 연구한 결과, 비스테로이드성 항염증제에 디에탄올아민을 첨가하여 비스테로이드성 항염증제의 용해도를 개선시키며 또한 피부 자극에는 영향을 주지 않아 안전한 경피 투여제를 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다. 디에탄올아민은 액상 염기성 물질로서 결정화 우려가 적으며 따라서 매트릭스 내 안정성을 꾀할 수 있다. 또한, 첨가하는 디에탄올아민의 양은 약물을 염화물로 만들기에 필요한 당량 수준으로만 함으로써 여분의 염기성 물질에 의한 자극 및 부작용을 최소화할 수 있다. 본 발명에 따른 경피 투여제로 사람의 피부를 이용한 생체 외 실험, 돼지를 이용한 동물실험을 실시하였으며 이를 통해 기존의 경피 투여제에 비해 피부투과능이 현저히 향상되는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflamatory drug, NSAID) 및 디에탄올아민이 함유되어 피부투과능이 증진된 경피 투여제를 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflamatory drug, NSAID)를 유효약물로 하고, 상기 유효약물에 대하여 1.0 ~ 1.3 당량의 디에탄올아민과, 상기 유효약물 100 중량부에 대하여 500 ~ 2000 중량부의 점착성 고분자가 함유된 피부투과능이 증진된 경피 투여제를 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflamatory drug, NSAID), 디에탄올아민, 점착성 고분자 및 효과적인 경피흡수 촉진제를 특정량 함유시킴으로써 비스테로이드성 항염증제의 피부 투과를 증진시키고 이에 따라 상승된 진통 효과를 갖는 동시에 피부자극을 최소화시킨 경피 투여제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 경피 투여제의 구성 요소는 유효활성성분으로서 비스테로이드성 항염증제와 디에탄올아민을 포함하며 점착성 고분자와 함께 선택적으로 경피 흡수 촉진제 및 경피 투여제의 완성을 위한 통상적인 첨가제를 함유하며 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 유효활성성분으로 비스테로이드성 항염증제는 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(feno- profen), 나프록센(naproxen), 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 이속시캄(isoxicam), 멜록시캄(melo-xicam), 인도메타신(indomethacin), 아세클로페낙 (aceclofenac) 또는 디클로페낙(diclo-fenac) 등이 바람직하다.
또한, 본 발명에서는 디에탄올아민을 사용하여 약물의 용해도 증가와 피부 투과 증가를 증진시킬 수 있었다. 디에탄올아민의 함량은 비스테로이드성 항염증제에 대하여 당량비로 1 ~ 1.3 당량 함유시키는 것이 바람직하며, 만일 그 사용량이 너무 적으면 비스테로이드성 항염증제에 대한 용해도 증가 및 피부 투과 증가에 대한 효과를 충분히 나타낼 수 없으며 과량 첨가하면 여분의 염기성 물질로 인한 피부 자극과 함께 다름 첨가제들과의 반응으로 인한 매트릭스 구조의 물리 화학적 성상의 저하 가능성 등의 문제점이 있다.
본 발명에 따른 경피 투여제 조성 중 점착성 고분자는 의료용의 감압성 점착제(PSA, Pressure sensitive adhesive)로서, 수계 또는 유기용매계 물질들이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 아크릴레이트중합체, 비닐아세테이트-아크릴레이트 공중합체 등의 아크릴계 점착제, 폴리이소부틸렌, 폴리스티렌, 폴리부타디엔 또는 이들의 공중합체인 합성 또는 천연고무, 실리콘계 점착제 등을 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용하는 것이 좋다. 상기 점착성 고분자는 비스테로이드성 항염증제 100 중량부에 대하여 500 ~ 2000 중량부 함유시키는 것이 바람직하다. 만일 상기 점착성 고분자가 500 중량부 미만으로 사용되면 다른 첨가물들과 섞이어 균일한 상을 형성하지 못하므로 도포 상의 어려움과 함께 함량의 불균일성이 초래되며 점착력 감소 등의 문제가 있으며, 2000 중량부 초과하면 주 약물의 함유량이 감소하게 되므로 약물 함량이 낮아지며 첨가제들의 포함량 역시 함께 감소하게 되므로 각 성분들의 역할을 충분히 발휘할 수 없어 결과적으로 약물의 흡수가 현저하게 낮아 지게 된다.
본 발명에 따른 경피 흡수 촉진제는 비스테로이드성 항염증제의 피부투과를 증가시키기 위한 것으로 통상적으로 사용되는 올레인산, 리놀레인산, 라우릴산, 팔미틴산, 스테아린산, 카프린산, 미리스틴산 등의 지방산류 물질, 올레일알콜, 라우릴알콜, 스테아릴알콜 등의 지방산 알코올류 물질, 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 라우레이트, 프로필렌글리콜 올리에이트 등의 지방산 에스테르류 물질, 그리고 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노 라우레이트, 카프로카프로일마크로골-8-글리세라이드, 엔-라우로사코신 등의 계면활성제류 물질 등을 사용할 수 있다. 이러한 흡수촉진제는 필요에 따라 선택적으로 첨가하고 단독 혹은 2종 이상 혼합 사용도 가능하다. 경피 흡수 촉진제는 비스테로이드성 항염증제 100 중량부에 대하여 5 ~ 70 중량부를 함유하고, 과량 첨가시 제제의 물성이 좋지 않게 되는 경우가 있으며 피부에 대한 점착력이 감소되면서 피부 부작용을 유발시킨다.
한편, 본 발명의 경피 투여제 제조 시 상기 경피 흡수 촉진제 외에 통상적으로 사용되는 첨가제, 즉 올레인산, 리놀레인산, 라우릴산, 팔미틴산, 스테아린산, 카프린산, 미리스틴산, 올레일알콜, 라우릴알콜, 스테아릴알콜, 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 라우레이트, 프로필렌글리콜 올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노 라우레이트, 카프로카프로일마크로골-8- 글리세라이드 및 엔-라우로사코신 중에서 선택된 단독 또는 2종 이상의 혼합물을 사용하는 것이 좋다.
이와 같이, 본 발명은 비스테로이드성 항염증제, 디에탄올아민, 점착성 고분자의 최적 조성 함량비를 확립하여 피부 투과능을 현저히 증진시킴과 동시에 약효를 증가시켜 보다 강력한 진통효과를 나타내는 경피 투여제에 관한 것이다.
이하, 본 발명은 다음 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
피록시캄 3 g을 디프로필렌글라이콜 2 g과 트리프로필렌글라이콜 3 g에 분산시킨후 디에탄올아민 1.25 g을 첨가하여 약물을 투명하게 녹였다. 여기에 올레인산 0.6 g과 엔-라우로사코신 1.2 g을 첨가한 후 점착제 MP-18N(Soken사 제공) 56 g을 가하여 잘 혼화시켰다. 상기 용액 중의 기포를 충분히 제거한 후 실리콘이 도포된 이형지에 도포한 후 80 ℃에서 10분간 건조시켰다. 건조 후 점착제 층을 폴리우레탄 필름에 압력을 가하여 전사시켜 제품을 완성시켰다.
실시예 2
피록시캄 4.5 g을 폴리에틸렌글라이콜 200 9.78 g에 넣어 분산시킨 후 디에탄올아민 1.89 g을 첨가하여 약물을 투명하게 녹였다. 올레인산 0.9 g과 엔-라우로 사코신 1.8 g을 첨가한 후 점착제 PA-0153(DowCorning사 제공) 52.7 g을 가하여 잘 혼화시켰다. 상기 용액 중의 기포를 충분히 제거한 후 실리콘이 도포된 이형지에 도포한 후 80 ℃에서 10분간 건조시켰다. 건조 후 점착제 층을 폴리우레탄 필름에 압력을 가하여 전사시켜 제품을 완성시켰다.
비교예 1
3.6 g의 디메틸술폭시드와 1 g의 에톡시디글리콜의 혼합 용액에 0.5g의 폴리비닐피롤리돈을 넣어 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이 혼합용액에 0.55 g의 트로메타민, 0.1 g의 폴리옥시에틸렌 소르비탄모노올레이트 및 0.8 g의 올레인산을 넣어 잘 섞이도록 교반한 후 가온하였다. 2.4 g의 피록시캄을 넣고 균질하게 분산시킨 후 투명하게 녹을 때까지 교반하였다. 가온을 중단한 후 이 혼합용액에 24 g의 비닐아세테이트 아크릴레이트 공중합체 고분자 용액 혼합물(Monsanto사 제품, GELVA 737과 GELVA 788)을 가하여 30분 동안 혼합한 후 20분간 정치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 위에 0.5 mm 두께로 도포하여 80 ℃에서 10분간 건조시키고, 그 위에 박리지를 부착시키고 나서 적당한 크기로 절단하여 진공 포장하여 보관하였다.
실시예 3
피록시캄 3 g을 디프로필렌글라이콜 2 g과 트리프로필렌글라이콜 3 g에 분산시킨 후 디에탄올아민 1.13 g을 첨가하여 약물을 투명하게 녹였다. 여기에 올 레인산 0.81 g과 폴리옥시에틸렌 소르비탄트리올레이트 0.4 g을 첨가한 후 점착제 MP-18N(Soken사 제공) 44.1 g을 가하여 잘 혼화시켰다. 상기 용액 중의 기포를 충분히 제거한 후 실리콘이 도포된 이형지에 도포한 후 80 ℃에서 10분간 건조시켰다. 건조 후 점착제 층을 폴리우레탄 필름에 압력을 가하여 전사시켜 제품을 완성시켰다.
비교예 2
피록시캄 3 g을 디프로필렌글라이콜 2 g과 트리프로필렌글라이콜 3 g에 분산시킨 후 테트라하이드록시프로필 에틸렌디아민 3.14 g을 첨가하여 약물을 투명하게 녹였다. 여기에 올레인산 0.81 g과 폴리옥시에틸렌 소르비탄트리올레이트 0.4 g을 첨가한 후 점착제 MP-18N(Soken사 제공) 44.1 g을 가하여 잘 혼화시켰다. 상기 용액 중의 기포를 충분히 제거한 후 실리콘이 도포된 이형지에 도포한 후 80 ℃에서 10분간 건조시켰다. 건조 후 점착제 층을 폴리우레탄 필름에 압력을 가하여 전사시켜 제품을 완성시켰다.
시험예 1
상기 비교예 1과 실시예1의 방법으로 제조된 경피 투여 조성물 54 cm2를 각각 5명의 건강한 성인에게 적용하여 혈중농도를 측정하였다. 경피 투여 조성물 1매를 상박의 안쪽에 24시간 동안 부착하였으며 일정 시간 간격으로 24시간 동안 채혈하였다. 채혈한 혈액은 원심분리한 후 혈장을 취하였으며 분석은 고성능액체크로마토그라피(HPLC)로 측정하였고 그 결과는 다음 표 1과 같으며, 혈중 농도 추이는 도 1과 같다. 트로메타민 염을 이용한 비교예 1에 비하여 디에탄올아민을 이용한 실시예 1에서 더 높은 혈중 농도를 나타내었다.
구분 AUC (nghr/mL/Kg) Cmax
비교예1 307.450 24.00
시험예1 488.730 40.04
시험예 2
상기 비교예 1과 실시예 2로 죽은 사람의 피부를 이용한 생체외 피부투과시험을 실시하여 피록시캄의 경피 플럭스를 알아보았다.
미국 오하이오 밸린 티슈스킨 센터(Ohio Valley Tissue and Skin Center)로부터 공급 받은 죽은 사람(56세 남자)의 피부를 1시간 동안 pH 7.4 인산염완충액(미국약전, 표준완충액)으로 수화시킨 후 확산 셀에서 생체 외 실험을 실시하였다. 수화된 피부를 32 ℃, 12.4 mL, pH 7.4 인산염완충액(미국약전, 표준완충액)이 들어있는 유효면적 1.0 cm2인 확산 셀 위에 완충액과 접촉하도록 놓고, 피부의 윗면에 상기 비교예 및 실시예에 따라 제조된 경피 투여제를 점착시키고 클립으로 고정하였다. 24시간 동안 피부를 통하여 확산셀 내부로 흡수되는 피록시캄의 양을 HPLC로 분석하여 피부투과량을 구하였다.
상기 조건으로 분석한 결과는 다음 표 2 및 도 2와 같다. 트로메타민 염을 이용한 비교예 1에 비하여 디에탄올아민을 이용한 실시예 2에서 더 높은 피부 투과를 나타내었다.
피부투과실험을 통한 24시간 누적 투과량(㎍, 평균값 ± 편차)
구분 피록시캄
비교예 1 191 ± 84
실시예 2 295 ± 77
시험예 3
상기 비교예 1과 실시예 2로 돼지 피부를 이용한 생체외 피부투과시험을 실시하여 피록시캄의 경피 플럭스를 알아보았다.
미국 신클레어 리서치 센터(Sinclair Research Center)로부터 공급 받은 돼지(Micro Swine)의 피부를 1시간 동안 pH 7.4 인산염완충액(미국약전, 표준완충액)으로 수화시킨 후 확산 셀에서 생체 외 실험을 실시하였다. 수화된 피부를 32 ℃, 12.4 mL, pH 7.4 인산염완충액(미국약전, 표준완충액)이 들어있는 유효면적 1.0 cm2인 확산 셀 위에 완충액과 접촉하도록 놓고, 피부의 윗면에 상기 비교예 및 실시예에 따라 제조된 경피 투여제를 점착시키고 클립으로 고정하였다. 시간 동안 피부를 통하여 확산셀 내부로 흡수되는 피록시캄의 양을 HPLC로 분석하여 피부투과량을 구하였다.
상기 조건으로 분석한 결과는 다음 표 3 및 도 3과 같다. 비교예 2에는 테트라하이드록시프로필 에틸렌디아민이, 실시예 2에는 디에탄올아민이 약물 대비 동일한 당량비로 첨가되어 있으며 그 이외의 조성은 모두 동일한 것이다. 아래 결과에서 보듯이 비교예 2에 비하여 실시예 3에서 더 높은 혈중 농도를 나타내었으며 이를 통하여 디에탄올아민이 피부 투과를 증진시키는 효과가 있다고 볼 수 있다.
피부투과실험을 통한 24시간 누적 투과량(㎍, 평균값 ± 편차)
구분 피록시캄
비교예 2 7 ± 1
실시예 3 38 ± 9
시험예 5
상기 비교예 1 ~ 2와 실시예 1 ~ 3의 방법으로 제조된 경피 투여제 4 cm2(2 cm X 2 cm)를 12명의 사람에게 적용하여 일차 피부자극 시험을 실시하였다. 시험방법으로는 피험자의 전박 부분의 피부를 70% 알코올로 세척한 후 두 가지 제형의 경피 투여 조성물을 각각 첩포하였다. 24시간이 경과한 후 첩포를 제거하고 홍반, 부종 등의 피부반응을 육안으로 관찰하였다. 평가는 이하의 기준으로 행하였고 평점의 평균값(n=6)을 각 제형의 피부반응 점수로 하였다. 트로메타민, 테트라하이드록시프로필 에틸렌디아민을 첨가한 비교예 1 ~ 2 보다 디에탄올아민을 첨가한 실시예 1 ~ 2에서 더욱 작은 자극이 나타났다.
피부 반응의 평가 기준
평점 판정기준
0 피부 변화가 전혀 관찰되지 않는 것(음성)
1 의심스러운 또는 미미한 홍반
2 소수포를 동반하지 않는 약한 반응, 홍반, 구진
3 소수포를 동반하는 중정도 반응, 홍반, 구진, 소수포
4 강한 반응, 대수포 반응
일차 피부자극 시험 결과 (평균값±편차)
구분 비교예 1 비교예 2 실시예 1 실시예 2 실시예 3
피부반응 점수 1.1 ± 0.5 1.3 ± 0.6 0.5 ± 0.3 0.4 ± 0.4 0.5 ± 0.5
이상에서 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 경피 투여제는 비스테로이드성 항염증제와 디에탄올아민의 상호작용을 통하여 피부투과능을 증진시키고, 이렇게 향상된 피부 투과능은 혈중농도를 증가시키게 되어 약효를 증가시키는 효과를 기대할 수 있다.

Claims (5)

  1. 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflamatory drug, NSAID)를 유효약물로 하고, 상기 유효약물에 대하여 1.0 ~ 1.3 당량의 디에탄올아민과,
    상기 유효약물 100 중량부에 대하여 500 ~ 2000 중량부의 점착성 고분자가 함유된 것을 특징으로 하는 피부투과능이 증진된 경피 투여제.
  2. 제 1 항에 있어서, 추가적으로 비스테로이드성 항염증제 100 중량부에 대하여 경피 흡수 촉진제 5 ~ 70 중량부가 함유되는 것을 특징으로 하는 경피 투여제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 비스테로이드성 항염증제는 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(feno- profen), 나프록센(naproxen), 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 이속시캄(isoxicam), 멜록시캄(melo-xicam), 인도메타신(indomethacin), 아세클로페낙(aceclofenac) 또는 디클로페낙(diclo-fenac)인 것을 특징으로 하는 경피 투여제.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 점착성 고분자는 아크릴레이트중합체 또는 비닐아세 테이트 아크릴레이트 공중합체 중에서 선택된 아크릴계 점착제, 폴리이소부틸렌, 폴리스티렌, 폴리부타디엔 또는 이들의 공중합체 중에서 선택된 합성 또는 천연 고무 및 실리콘계 점착제 중에서 선택된 단독 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 경피 투여제.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 경피 흡수 촉진제는 올레인산, 리놀레인산, 라우릴산, 팔미틴산, 스테아린산, 카프린산, 미리스틴산, 올레일알콜, 라우릴알콜, 스테아릴알콜, 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 라우레이트, 프로필렌글리콜 올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노 라우레이트, 카프로카프로일마크로골-8-글리세라이드 및 엔-라우로사코신 중에서 선택된 단독 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 경피 투여제.
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