ES2197077T3 - Dispositivo transdermico que comprende farmacos anti-inflamatorios no esteroides incorporados en una matriz de un polimero acrilico adhesivo. - Google Patents

Abstract

Dispositivo para administración transdérmica que contiene: (a) una composición farmacéutica para la administración generalizada de un NSAID, que es diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) una capa de apoyo; y (c) una envuelta de liberación en donde dicha composición farmacéutica incluye: al menos un componente que refuerza la penetración percutánea, seleccionado de entre: (i) alcoholes grasos (C4-C30); y (ii) ésteres de ácidos grasos mono, di ó triglicerilo (C4-C30); y una matriz adhesiva acrílica sensible a la presión, formada por un copolímero que contiene grupos ¿COOH, en la cual se incorpora el NSAID.

Description

Dispositivo transdérmico que comprende fármacos anti-flamatorios no esteroides incorporados en una matriz de un polímero acrílico adhesivo.

Campo de la técnica

Esta invención pertenece al campo de los dispositivos de administración transdérmica, y más particularmente, al de los dispositivos de administración transdérmica para la administración generalizada de un NSAID que utiliza un reforzador de la penetración percutánea y una matriz adhesiva acrílica sensible a la presión, a la cual se incorpora el NSAID.

Antecedentes de la invención

Los médicos utilizan una diversidad de composiciones farmacéuticas que contienen fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDs) para el tratamiento de enfermedades dolorosas y/o inflamatorias, especialmente procesos musculoesqueléticos. De entre las citadas composiciones, las más comúnmente utilizadas son las formas de dosificación para la administración oral (comprimidos, comprimidos revestidos con película, cápsulas, etc), siendo las formas de dosificación rectal o inyectables las utilizadas con menor asiduidad. En la totalidad de estas formas de dosificación o medicinas, después de la disolución del fármaco activo, el tránsito al torrente sanguíneo asegura su distribución generalizada a través de todo el organismo. Esta distribución diseminada o generalizada hace posible el que el fármaco activo llegue al punto deseado (tejidos enfermos o dañados), así como que se distribuya hacia el resto del organismo. La llegada del fármaco activo al tejido dañado le permite desarrollar su acción terapéutica, mientras que su presencia en el resto del organismo puede constituir la causa de los efectos tóxicos o adversos. Los agentes anti-inflamatorios y analgésicos de estructura no esteroide generan diferentes tipos de efectos no deseables. Siendo el más habitual la agresión a la mucosa del tracto gastrointestinal, con sus consecuentes efectos irritadores, ulceraciones y hemorragias. [1] Para la mayor parte de estos acontecimientos, la frecuencia es más elevada y resulta más probable un desenlace fatal, más en pacientes ancianos que en pacientes más jóvenes [2].

Para reducir o evitar los efectos adversos generalizados, en especial el daño gastrointestinal, ha devenido una práctica habitual entre los médicos y pacientes la utilización o la administración tópica de composiciones (geles, ungüentos, cremas) con concentraciones variables de fármacos anti-inflamatorios. [3] Las citadas composiciones han sido objeto de muchas patentes, por ejemplo, las patentes USA 5.472.982; US 5.350.769; US 5.824.658; US 5.527.832; US 5.164.416; US 4.670.254; US 4.917.886; US 5.422.102; US 5.374.661; US 4.545.992; US 5.795.916 y JP 9208463.

En la patente EP 428352 el solicitante describe la utilización de ácidos grasos (C_{4}-C_{30}) y de ésteres alquílicos y alquenílicos de los mismos (C_{4}-C_{30}), para reforzar la penetración percutánea de los productos anti-inflamatorios no esteroides en forma de cremas, ungüentos o geles.

Además de las referidas formas de dosificación semi-sólidas, existen otras patentes que describen presentaciones sólidas o emplastes.

La patente US 5.607.690 describe la fabricación de un emplaste que comprende una sal de diclofenaco con una base orgánica cíclica y son también reivindicados sus efectos analgésicos y anti-inflamatorios locales.

La patente US 4.390.520 reivindica un substrato polimérico flexible que comprende indometacina, para liberar el fármaco activo a través de la piel con la intención de tratar tejidos afectados en la vecindad del punto de aplicación.

Asimismo, la patente EP 524582 B1 describe la composición de un emplaste de diclofenaco sódico que comprende un reforzador de la penetración compuesto de 1-mentol y propilenglicol, en relación con la cual los autores reivindican una buena absorción percutánea del fármaco activo.

La patente US 4.738.848 describe una preparación adhesiva que comprende un soporte flexible que contiene una combinación de diclofenaco sódico y un ácido orgánico que facilita la solubilización del fármaco activo y su absorción percutánea.

No obstante, las patentes anteriores parecen estar restringidas a los efectos en las proximidades del punto de acción y no mencionan ningún efecto terapéutico diseminado o general, ni tampoco lo hacen los presentes experimentos en humanos relacionados con la mencionada acción generalizada del fármaco aplicado por vía tópica. Por consiguiente, los usos descritos en las patentes mencionadas anteriormente quedarían limitados al tratamiento de enfermedades localizadas en las proximidades del punto de aplicación.

A pesar del hecho de que la administración transdérmica de productos anti-inflamatorios es mencionada en muchas patentes (EP 379045 B1, US 5.662.925; US 5.336.213; US 5132.115), no existen referencias o descripciones específicas para evaluar la eficacia de los productos descritos (dispositivos) o de las metodologías relacionadas con la fabricación de esos productos (dispositivos).

La patente US 4.999.379 describe la administración generalizada de diclofenaco a través de una composición transdérmica que contiene específicamente dos reforzadores de la penetración; N,N-dimetilauroilamida ó 1-N-dodecilazacicloheptan-2-ona. En sus ejemplos relacionados con los parches matriciales, el fármaco activo es micro-suspendido, lo cual significa que su absorción a partir de la matriz podría ser errática, dado que no está solubilizado. Por otro lado, la misma no reivindica el efecto generalizado logrado por la liberación de concentraciones bajas y constantes de fármaco activo. Asimismo, la misma no indica la utilización de adhesivo acrílico o los datos de penetración de fármaco liberado a partir del dispositivo transdérmico. Además, no se proporciona indicación alguna al respecto de niveles plasmáticos alcanzados o de los efectos terapéuticos.

La patente US 5.665.378 está relacionada con la administración transdérmica de diversos NSAID (incluyendo diclofenaco sódico), capsaicina y pamabrom, utilizando mentol, eucaliptol, monoestearato de glicerilo y d-limoneno como reforzadores de la penetración. Esta patente describe un sistema transdérmico de tipo depósito y no reivindica la presencia de concentraciones plasmáticas constantes para generar efectos generalizados.

La patente EP 827741 A2 describe una composición para la liberación transdérmica de un NSAID, tal como derivados del ácido propiónico (ketoprofen, etc.), en la que el fármaco se encuentra disperso en polímeros adhesivos no polares, en la cual se produce un incremento de la permeabilidad de la piel debido a las diferentes características físico-químicas existentes entre estos fármacos y los mencionados adhesivos. Esta patente no contiene información relacionada con el efecto generalizado del dispositivo, con las concentraciones plasmáticas o con los experimentos de eficacia terapéutica.

La reacción anti-inflamatoria se reconoce como un mecanismo de defensa del organismo frente a agresiones internas o externas. Se inicia mediante la secreción local y la liberación de diversos compuestos sintetizados por las células implicadas en la reacción de defensa, tales como interleuquinas, bradiquinina y prostaglandinas. La acción farmacológica de los NSAIDs disponibles en la actualidad está relacionada con la inhibición del enzima ciclooxigenasa, el cual transforma un ácido graso presente en las membranas celulares (ácido araquidónico) en intermedios que dan lugar a diferentes tipos de prostaglandinas que inician y mantienen la respuesta anti-inflamatoria [1].

La inhibición de este enzima podría resultar irreversible, como la producida por el ácido acetilsalicílico o la producida por el ibuprofeno. En el primer caso, la exposición del enzima a bajas concentraciones de inhibidor durante un período de tiempo prolongado generará un grado de inhibición similar al obtenido cuando el enzima se expone a elevadas concentraciones de inhibidor durante cortos períodos de tiempo. Por el contrario, para los inhibidores competitivos, el grado de inhibición está en función de la concentración del producto anti-inflamatorio y resulta independiente del tiempo de exposición.

Resumen de la invención

Hemos averiguado que para el fármaco no esteroide anti-inflamatorio diclofenaco, puede alcanzarse la inhibición enzimática de la ciclooxigenasa, medida como la respuesta anti-inflamatoria, si la composición farmacéutica libera concentraciones plasmáticas constantes y bajas de NSAID (constantemente) y durante prolongados períodos de tiempo. La liberación descrita se obtiene si el NSAID se disuelve en una matriz autoadhesiva de un copolímero acrílico que comprende grupos -COOH y se adiciona a la composición un compuesto que controla la penetración percutánea. Como consecuencia, de este modo, la composición farmacéutica obtenida disfruta simultáneamente de las ventajas terapéuticas de la administración oral del NSAID y de la baja incidencia de efectos secundarios atribuida a las formas de dosificación localizadas. De manera adicional, esta invención presenta las bien conocidas ventajas de los sistemas transdérmicos.

Para superar la baja permeabilidad en la piel de los NSAIDs se han sugerido muchas estrategias y se sabe perfectamente que la selección de vehículos adecuados constituye un factor importante en la absorción percutánea del fármaco.

En nuestra invención, la combinación del NSAID con compuestos ya conocidos que modifican la permeabilidad de la piel, específicamente los alcoholes grasos (C_{4}-C_{30}), ésteres de ácidos grasos (C_{4}-C_{30}) mono, di ó triglicerilos; en un dispositivo transdérmico de tipo matriz (en el cual la matriz es un copolímero acrílico adhesivo sensible a la presión, con grupos funcionales polares) permite alcanzar una penetración adecuada del fármaco activo.

La novedad de nuestra invención reside en la obtención de concentraciones plasmáticas inferiores y más constantes que las obtenidas con otras dosificaciones farmacéuticas generalizadas, siendo dichas concentraciones capaces de generar eficacia terapéutica similar a la de las otras formas de dosificación, con una disminución en los efectos adversos. Por tanto, no es nuestro objetivo el de obtener elevados flujos de penetración del fármaco para obtener eficacia terapéutica, debido a que hemos averiguado, de manera inesperada, que resulta posible lograr un efecto terapéutico mediante el mantenimiento de la concentración plasmática del fármaco activo baja y constante, a lo largo el período total de administración.

Constituye, por tanto, un objetivo de esta patente el de describir composiciones de fármacos anti-inflamatorios no esteroides en combinación con modificadores de la penetración percutánea en sistemas transdérmicos, en las cuales la matriz de polímero adhesivo sensible a la presión tiene grupos funcionales polares que tienen la propiedad de generar concentraciones plasmáticas constantes del fármaco activo, las cuales son capaces de obtener un efecto analgésico y anti-inflamatorio generalizado y de evitar la limitación de la utilización únicamente en la vecindad de la estructura afectada (articulación o músculo).

En resumen, en la presente invención describimos composiciones que comprenden diclofenaco en combinación con modificadores de la penetración percutánea, que son incorporados en matrices poliméricas adhesivas sensibles a la presión con grupos funcionales polares, las cuales tienen la propiedad de liberar concentraciones plasmáticas constantes de fármaco activo, capaces de obtener un efecto generalizado y evitar la limitación de su uso únicamente en la vecindad de la estructura afectada (articulación o músculo).

Descripción detallada de la invención

En el dispositivo transdérmico descrito en la presente invención, el fármaco activo es el NSAID diclofenaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, el cual es disuelto e incorporado de manera homogénea en la matriz polimérica adhesiva. Resulta especialmente importante tomar en consideración la compatibilidad del fármaco activo con la matriz polimérica en el proceso de preparación de la mezcla, con vistas a garantizar la estabilidad física y química del producto.

La concentración preferida de fármaco activo está comprendida entre el 4,5 y el 32% en peso de matriz polimérica.

Asimismo, se añaden sustancias modificadoras de la penetración percutánea, las cuales facilitan la disolución o modifican las propiedades de la capa córnea, modulando la transferencia del NSAID hacia la circulación. Este tipo de sustancias son seleccionadas de entre alcoholes grasos (C_{4}-C_{30}) y ésteres de ácido graso mono, di ó triglicerilo (C_{4}-C_{30}), preferiblemente con una concentración no superior al 35%, debido a que el exceso de estos compuestos disminuye las propiedades adhesivas y puede producir irritación en la piel.

En lo concerniente a los adhesivos sensibles a la presión, hemos seleccionado aquellos con grupos funcionales -COOH. Resultan particularmente preferidos aquellos polímeros que tienen un predominio de grupos ácido carboxílico y mínima presencia de grupos hidroxilo y en los cuales no existe la necesidad de adicionar agentes reticulantes (como sales orgánicas de metales de transición). Entre los ejemplos de los citados adhesivos se incluyen los adhesivos poliacrilato, los cuales se obtienen mediante la copolimerización de ácido acrílico, ésteres acrílicos y otros monómeros funcionales.

Los adhesivos preferidos utilizados para la invención son comercializados por National Starch & Chemical Company, pero resulta también posible utilizar otros adhesivos de similares características procedentes de otras compañías, tal como resultaría sabido por cualquier experto en la materia. Entre los ejemplos de adhesivos adecuados se incluyen los siguientes, obtenidos a partir de National Starch & Chemical Company:

DT 87-2852, el cual contiene:

Acrilato de 2-etilhexilo: 65% /monómero principal);

metiacilato: 28% (monómero modificante);

ácido acrílico 7% (monómero con grupo funcional);

Acetilacetonato de aluminio (reticulador);

Grupo funcional: -COOH

DT 87-2353, el cual contiene:

Acrilato de 2-etilhexilo: 62% (monómero principal);

Metiacilato: 32% (monómero modificante);

ácido acrílico: 6% (monómero con grupo funcional);

metacrilato de glicidilo: < 1%

grupo funcional: -COOH

DT 87-2070, el cual contiene:

Acrilato de 2-etilhexilo: 64% (monómero principal);

acetato de vinilo: 35% (monómero modificante);

acrilato de 2-hidroxietilo: < 1% (monómero con grupo funcional);

acetilacetonato de aluminio (reticulador)

grupo funcional -COOH/-OH.

Debido a las especiales características de este tipo de combinaciones, puede resultar necesaria la protección frente a la oxidación utilizando agentes antioxidantes y estabilizantes, tales como butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, ácido ascórbico, tocoferoles, lecitina, polivinilpirrolidona, goma guar o carboximetilcelulosa.

En ocasiones, ha resultado de utilidad la adición de materiales de relleno tales como bentonita, dióxido de titanio, talco, o dióxido de silicio, pero la concentración de material de relleno es, preferiblemente, inferior al 7,5%.

El sistema transdérmico típico de esta invención se obtiene cuando una mezcla homogénea es obtenida a partir de la combinación de los compuestos mencionados anteriormente. La mezcla obtenida es aplicada (con un grosor preferiblemente no superior a los 425 \mum) sobre una envuelta de poliéster, acetato de celulosa, cloruro de polivinilo, polietileno, polietileno metalizado o siliconizada o fluoropolimerizada o tratada adecuadamente con copolímero de acetato de viniletileno, con vistas a disponer de una fase no adhesiva.

La película revestida es secada posteriormente en un horno de procesado continuo. Las condiciones del proceso de secado son las adecuadas para producir una evaporación homogénea de los disolventes, evitando la presencia de disolvente atrapado en el interior de la matriz polimérica, lo cual produce burbujas, cráteres o dobleces que pueden alterar el aspecto estético. El tiempo de permanencia en el horno se optimiza a los efectos de que no se altere o degrade ninguno de los componentes o la estructura de la, pero que permita asegurar la completa curación del adhesivo utilizado. Habitualmente, las condiciones que tienen que cumplirse para lograr los anteriores objetivos son temperaturas por debajo de los 110ºC y tiempos de permanencia inferiores a los 12 minutos.

Tras su salida del horno, la estructura que contiene el adhesivo seco es laminada con la envuelta de apoyo. Entre los materiales adecuados para la envuelta de apoyo se incluyen el polietileno, el poliéster, el copolímero de acetato de viniletileno, el poliuretano, el copolímero de alcohol polivinílico, tejidos no tejidos, o películas multicapa de los mencionados materiales.

El laminado multicapa es transportado en forma de rollos de tamaño adecuado y sometido a una máquina de corte con troquel, que puede ser rotatoria o de cualquier otro tipo. Mediante la utilización de las herramientas adecuadas, resulta posible obtener dispositivos transdérmicos de una diversidad de formas y superficies activas, con vistas a lograr dosificaciones eficaces del fármaco activo. Los dispositivos transdérmicos obtenidos son acondicionados en su embalaje final.

Los dispositivos que constituyen el objeto de la invención son aplicados, preferiblemente, sobre áreas de la piel no irritadas y exentas de pelo (a saber, hombros, antebrazos, brazos, pecho, abdomen, glúteos, etc). Preferiblemente, los mismos no son aplicados en áreas del cuerpo en las cuales el estrato córneo es grueso (por ejemplo, palma de la mano, suela del pie).

Los Ejemplos 1 a 8 describen composiciones basadas en esta invención, en las cuales la composición de la fórmula es expresada en forma de porcentaje de peso de contenido total de revestimiento seco, a saber, excluyendo los disolventes adhesivos.

Los ejemplos 9 a 13 muestran los resultados experimentales que ilustran la penetración, las concentraciones plasmáticas y el efecto generalizado de las composiciones en humanos.

Los ejemplos 10 a 12 demuestran que la invención alcanza una mejoría evidente en los parámetros evaluados, esencialmente el dolor, en relación con el cual resulta similar a los informados para las dosificaciones orales de diversos NSAIDs.

En el Ejemplo 13 se observa que las concentraciones plasmáticas del fármaco activo logradas con nuestra invención son constantes durante el período de aplicación de 24 horas, y son mucho más bajas que las alcanzadas con preparaciones orales o inyectables, según los datos farmacocinéticos encontrados en la bibliografía.

Todo ello sostiene la novedad de nuestra invención, en la cual se alcanza una eficacia similar a la de otras formas de dosificación generalizadas pero con niveles más bajos y constantes de fármaco en sangre.

Ejemplo 1

Una mezcla de 79,45 partes de adhesivo, 10 partes de NSAID, 10 partes de modificador de la penetración y 0,55 partes de antioxidantes es sometida a mezclado lento con agitación para minimizar la incorporación de aire. Es factible que un incremento en la temperatura de la mezcla resulte necesario para disolver los componentes. La mezcla obtenida es aplicada sobre la envuelta de liberación, secada y posteriormente cubierta con la capa de apoyo. La composición resultante tiene los siguientes compuestos en las cantidades indicadas:

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline\multicolumn{1}{|c|}{Compuesto
}\+ % \\\hline  Adhesivo DT 87-2852  \+ 60 \\\hline 
Diclofenaco dietilamonio (DDA)  \+ 15 \\\hline  Alcohol oleilo (OA) 
\+ 25
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

En los siguientes ejemplos, se utiliza el procedimiento del ejemplo 1 con los materiales de partida adecuados para obtener composiciones con los siguientes compuestos:

Ejemplo 2

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|lc|c|}\hline\multicolumn{2}{|c|}{Compuesto
}\+ % \\\hline  Adhesivo DT 87-2852  \+  \+ 64,45
\\\hline  DDA  \+  \+ 25 \\\hline  OA  \+  \+ 10 \\\hline  BHT
(Butilhidroxitolueno)  \+  \+ 0,5 \\\hline  BHT (Butilhidroxianisol)
 \+  \+ 0,05
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 3

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|lc|c|}\hline\multicolumn{2}{|c|}{Compuesto
}\+ % \\\hline  Adhesivo DT 87-2852  \+  \+ 64,45
\\\hline  DDA  \+  \+  25 \\\hline  Monooleato de glicerilo (GMO) 
\+  \+ 10 \\\hline  BHT  \+  \+ 0,5 \\\hline  BHA  \+  \+ 0,05
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 4

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|lc|c|}\hline\multicolumn{2}{|c|}{Compuesto
}\+ % \\\hline  Adhesivo DT 87-2353  \+  \+ 64,45
\\\hline  DDA  \+  \+ 25 \\\hline  GMO  \+  \+ 10 \\\hline  BHT  \+ 
\+ 0,5 \\\hline  BHA  \+  \+ 0,05
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 5

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|lc|c|}\hline\multicolumn{2}{|c|}{Compuesto
}\+ % \\\hline  Adhesivo DT 87-2852  \+  \+ 63,45
\\\hline  DDA  \+  \+ 25 \\\hline  GMO  \+  \+ 10 \\\hline  BHT  \+ 
\+ 0,5 \\\hline  BHA  \+  \+ 0,05 \\\hline  Polivinilpirrolidona
(PVO K-30)  \+  \+ 1
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 6

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|lc|c|}\hline\multicolumn{2}{|c|}{Compuesto
}\+ % \\\hline  Adhesivo DT 87-2852  \+  \+ 59,45
\\\hline  DDA  \+  \+ 25 \\\hline  GMO  \+  \+ 10 \\\hline  BHT  \+ 
\+ 0,5 \\\hline  BHA  \+  \+ 0,05 \\\hline  Bentonita NF  \+  \+ 5
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 7

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|lc|c|}\hline\multicolumn{2}{|c|}{Compuesto
}\+ % \\\hline  Adhesivo DT 87-2353  \+  \+ 59,45
\\\hline  DDA  \+  \+ 25 \\\hline  GMO  \+  \+ 10 \\\hline  BHT  \+ 
\+ 0,5 \\\hline  BHA  \+  \+ 0,05 \\\hline  Bentonita NF  \+  \+ 5
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 8

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|lc|c|}\hline\multicolumn{2}{|c|}{Compuesto
}\+ % \\\hline  Adhesivo DT 87-2070  \+  \+ 69,45
\\\hline  DDA  \+  \+ 15 \\\hline  GMO  \+  \+ 15 \\\hline  BHT  \+ 
\+ 0,5 \\\hline  BHA  \+  \+ 0,05
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 9

Se llevaron a cabo experimentos de penetración a través de piel de ratón utilizando el dispositivo transdérmico obtenido según el Ejemplo 2, y un emplaste comercial de acción local (Dioxaflexa, lote 960212, fabricado en Suiza) los resultados de los cuales se muestran en la Tabla 1:

TABLA 1

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|}\hline 
Tiempo  \+\multicolumn{2}{|c|}{Cantidad de diclofenaco penetrada}\\ 
(horas)  \+\multicolumn{2}{|c|}{(acumulada)
( \mu g/cm ^{2} )}\\\dddcline{2}{3}   \+ Dioxaflex  \+ Dispositivo
\\   \+  \+ transdérmico según \\   \+  \+ el Ejemplo 2 \\\hline  4 
\+ 1,29 \pm 0,38  \+ 4,82 \pm 0,53 \\\hline  8  \+ 3,28 \pm 0,93  \+
24,29 \pm 4,94 \\\hline  24  \+ 13,02 \pm 4,91  \+ 80,36 \pm 6,52
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Este experimento comparativo muestra la penetración más elevada del producto elaborado en el Ejemplo 2.

Ejemplo 10

La eficacia terapéutica del dispositivo transdérmico elaborado tal como en el Ejemplo 1 fue aplicada a 9 pacientes que sufrían de osteoartrosis de rodilla. El ensayo tenía un diseño abierto y se les pidió a los pacientes que indicasen el grado de dolor sobre una escala gráfica (Método de la Escala Análoga Visual [4]). Los resultados se muestran en la Tabla 2.

TABLA 2

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|l|}\hline
  \+\multicolumn{3}{|c|}{Porcentaje de reducción de dolor a
partir}\\   \+\multicolumn{3}{|c|}{de la base}\\\hline  Parámetro 
\+ Periodo de  \+\multicolumn{2}{|c|}{Dispositivo transdérmico}\\  
\+ control (7 días)  \+\multicolumn{2}{|c|}{según el Ejemplo
1}\\\hline   \+  \+ 7 días  \+ 14 días \\\hline  Dolor espontáneo 
\+ 21,8  \+ 56,6  \+ 64,5 \\\hline  Dolor en movimiento  \+ 4,5  \+
45  \+ 55,3 \\\hline  Dolor al presionar  \+ 2,6  \+ 43,7  \+ 48,4
\\\hline  Rigidez post-descanso  \+ 8,3  \+ 66,7  \+
83,3
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Durante el período de control los pacientes solamente fueron medicados con paracetamol oral. Los dispositivos aplicados contenían 100 mg de DDA en una superficie de 100 cm^{2} y fueron sustituidos cada 24 horas.

Ejemplo 11

Se trata de un experimento con un diseño similar al del Ejemplo 10, utilizando un dispositivo preparado tal como en el Ejemplo 2. Los pacientes participantes (n=7) presentaban la misma patología. Los resultados se muestran en la Tabla 3.

TABLA 3

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|l|}\hline
  \+\multicolumn{3}{|l|}{Porcentaje de reducción de dolor a}\\  
\+\multicolumn{3}{|l|}{partir de la base}\\\hline  Parámetro  \+
Período de  \+\multicolumn{2}{|c|}{Dispositivo transdérmico}\\   \+
control (7 días)  \+\multicolumn{2}{|c|}{según el Ejemplo 2}\\\hline
  \+  \+ 7 días  \+ 14 días \\\hline  Dolor espontáneo  \+ 5,4  \+
24,9  \+ 43,8 \\\hline  Dolor en movimiento  \+ 9,6  \+ 26,6  \+ 40
\\\hline  Dolor al presionar  \+ 8,1  \+ 18,8  \+ 35,9
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Los dispositivos aplicados contenían 100 mg de DDA en una superficie de 100 cm^{2} y fueron reemplazados cada 24 horas.

Ejemplo 12

Se trata de un experimento con un diseño similar al del Ejemplo 11, utilizando un dispositivo elaborado como en el Ejemplo 2, llevado a cabo sobre 33 pacientes que presentan la misma patología. Los resultados se muestran en la Tabla 4.

TABLA 4

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|l|}\hline
  \+\multicolumn{3}{|l|}{Porcentaje de reducción de dolor desde
la}\\   \+\multicolumn{3}{|l|}{base}\\\hline  Parámetro  \+ Período
de  \+\multicolumn{2}{|c|}{Dispositivo transdérmico}\\   \+ control
(7 días)  \+\multicolumn{2}{|c|}{según el Ejemplo 2}\\\hline   \+ 
\+ 7 días  \+ 14 días \\\hline  Dolor  \+ 8,5  \+ 34,8  \+ 49,1 \\ 
espontáneo \+ \+ \+ \\\hline  Dolor en  \+ 9,3  \+ 31,8  \+ 50,4 \\ 
movimiento \+ \+ \+ \\\hline  Dolor al  \+ 9,2  \+ 35,9  \+ 51,6 \\ 
presionar \+ \+ \+ \\\hline  Rigidez post-  \+ 4,4  \+ 46,8  \+ 45,4
\\  descanso \+ \+ \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

En este caso, los dispositivos aplicados contenían 100 mg de DDA en una superficie de 50 cm^{2}. Los dispositivos transdérmicos fueron sustituidos cada 24 horas.

Ejemplo 13

Los niveles plasmáticos de diclofenaco obtenidos después de la segunda aplicación de un dispositivo transdérmico similar al utilizado en el Ejemplo 12, fueron determinados en 14 voluntarios sanos. Las muestras fueron medidas a través de GC-MS y los resultados se muestran en la Tabla 5.

TABLA 5

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|}\hline
 Tiempo después de la segunda  \+ 4  \+ 12  \+ 24 \\  aplicación
(horas) \+ \+ \+ \\\hline  Concentración plasmática de  \+
47,8(7,6)*  \+ 40,0(5,1)*  \+ 34,7(4,8)* \\ 
diclofenaco (nmol/litro) \+ \+ \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

* Error Estándar de la Media (SEM)

Estos resultados muestran que el dispositivo transdérmico proporciona bajas (en comparación con las formas de dosificación oral o inyectable) pero constantes concentraciones plasmáticas del fármaco activo.

Referencias

[1] Paul A Insel en ``Goodman & Gilman's, The Pharmacological basis of therapeutics'', ch.27 (Analgesic and anti-inflamatory agents and drugs employed in the treatment of gout), pp 617-658, 9th edition, Mc-Graw-Hill, USA, 1996.

[2] Evans, J.M.M.; Mac Donald, T.M., Tolerability of topical NSAIDs in the elderly, Drugs Aging (1996) 9 (2), pp 101-108

[3] Halpem, SM., Topical non-esteroidal anti-inflamatory drugs a review of their use and toxicity, J. Dermatol. Treat (1994), 5, pp. 103-7.

[4] M. Lequesne, Methodology Issues in the Evaluation of NSAISs in Inflammatory Rheumatic Diseases, Journal of Rheumatology (1990); (Supplement 20, vol 17 pp 25-28.

Claims (8)

1. Dispositivo para administración transdérmica que contiene:

(a)

una composición farmacéutica para la administración generalizada de un NSAID, que es diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(b)

una capa de apoyo; y

(c)

una envuelta de liberación

en donde dicha composición farmacéutica incluye:

al menos un componente que refuerza la penetración percutánea, seleccionado de entre:

(i) alcoholes grasos (C_{4}-C_{30}); y

(ii) ésteres de ácidos grasos mono, di ó triglicerilo (C_{4}-C_{30}); y

una matriz adhesiva acrílica sensible a la presión, formada por un copolímero que contiene grupos -COOH, en la cual se incorpora el NSAID.

2. Dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, donde el NSAID se encuentra presente en una cantidad en el rango de 4,5 a 32% en peso de contenido total, excluyendo los disolventes adhesivos.

3. Dispositivo para administración transdérmica según la reivindicación 2, en donde el NSAID es la sal de dietilamonio de diclofenaco.

4. Dispositivo para administración transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la matriz adhesiva sensible a la presión contiene ácido metacrílico o un éster del mismo, al menos otro monómero copolimerizable y un agente reticulante y dicha matriz polimérica adhesiva sensible a la presión se encuentra presente en una cantidad en el rango de 50 a 97,5% en peso de contenido total, excluyendo los disolventes adhesivos.

5. Dispositivo para administración transdérmica según la reivindicación 4, en donde la mezcla acrílica sensible a la presión es un copolímero de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de metilo, ácido acrílico y glicidil metacrilato.

6. Dispositivo para administración transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el reforzador de la penetración es un alcohol oleico y se encuentra presente en una cantidad en el rango de 5,5 a 35% en peso del total del contenido, excluyendo los disolventes adhesivos.

7. Dispositivo para administración transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el reforzador de la penetración es monooleato de glicerilo y se encuentra presente en una cantidad en el rango del 5,5 al 35% en peso del contenido total, excluyendo los disolventes adhesivos.

8. Dispositivo para administración transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho copolímero contiene grupos -OH.