WO2007077741A1

WO2007077741A1 - 経皮吸収型製剤

Info

Publication number: WO2007077741A1
Application number: PCT/JP2006/325399
Authority: WO
Inventors: Takashi Yasukochi; Tsuyoshi Endo; Tetsuro Tateishi
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date: 2005-12-28
Filing date: 2006-12-20
Publication date: 2007-07-12
Also published as: JP5285279B2; JPWO2007077741A1

Abstract

　本発明の課題は、少なくとも１日間以上、さらには３日間以上貼付しても皮膚への付着性が十分でありながら、皮膚への安全性が極めて高く、また、薬効成分の皮膚への透過性が非常に良好であり、かつ薬効成分および他の粘着剤層配合成分の結晶析出がない、薬物含有貼付剤を提供することにある。前記課題は、薬物、プロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノオレエート、メチルラウレートおよびイソプロピルパルミテートからなる群から選択される１種または２種以上の液状成分、ポリビニルピロリドン、ならびにアクリル系粘着剤を含有する貼付剤により解決される。

Description

経皮吸収型製剤

技術分野

[0001] 本発明は、長期間の皮膚への貼付が可能な薬物含有貼付剤に関する。更に詳しくは、少なくとも 1日間以上、好ましくは数日間以上貼付しても皮膚への付着性が十分でありながら、皮膚への安全性に優れ、薬物等の配合成分の結晶化がなく粘着物性に優れると共に、薬物の経皮吸収性が高くかつ薬物の含量安定性も良好な薬物含有貼付剤に関する。

背景技術

[0002] 貼付剤は、経皮吸収型製剤であることから、消化管や肝臓等による薬物代謝の影響を受け難ぐ血中濃度を一定に保つのが比較的容易なため、種々の薬物の投与形態として使用されてきた。現在では、例えば更年期障害や卵巣欠落症状、閉経後骨粗鬆症などの治療として行われるエストラジオールを使用したホルモン補充療法といった、長期間の継続的投与が必要とされる薬物を投与する際にも、貼付剤を使用する投与形態が注目されて、る。

[0003] このようなホルモン等の投与に用いられる貼付剤は、経皮吸収型製剤としての前記特長に加え、消化管力では吸収が困難であった天然型ホルモンを有効成分として配合できることから、より利用しやすい製剤としても提案されてきた (特許文献 1)。

[0004] し力しながら、ホルモン補充療法等の継続的な薬物治療が必要な疾患にぉ、ては、治療期間が数ケ月から数年と長期に及び、さらに貼付剤を用いた経皮投与を行う場合には一回あたりの皮膚への貼付時間を通常よりも長くする必要があることから、製剤の皮膚への付着性の低下やカブレなどの皮膚刺激性が生じるという問題点があり、力かる問題点を解決するために、アクリル系粘着剤とポリビニルピロリドンを配合した薬物含有貼付剤が提案されてきた（特許文献 2および 3)。

[0005] また、薬物を長時間にわたり供給するには、経皮吸収型製剤中に多くの量の薬物を含有させなければならな、ことから、製剤中における薬物の結晶化を抑制するため、ポリビニルピロリドンを配合するなどの製剤的工夫を行うことも提案されてきた (特許文献 5)。

[0006] し力しながら、実際には、アクリル系粘着剤などの粘着性ポリマー物質とポリビュルピロリドンとを含有する貼付剤は、一般に粘着性ポリマー物質は疎水性高分子であるのに対して、ポリビニルピロリドンが水溶性高分子であることから、粘着剤層中でポリビュルピロリドンが溶解しにくぐ粘着剤層の分離といった問題も生じやすい上、さらに、ポリビュルピロリドンは吸湿性が高、ことから皮膚への付着性が経時的に低下してしまうといった問題も生じ、長期間の皮膚への貼付に適した製剤として、市場に供給することができる程度に十分に安定な製剤物性を有するものではな力つた。

[0007] 一方、経皮吸収型製剤において必要量の薬物を皮膚から吸収させることを目的としてポリエチレングリコール、プロピレングリコーノレモノラウレート、ォレイン酸、パルミチン酸イソプロピル、ソルビタンモノラウレート、グリセリンモノラウレート、ラウリン酸メチル等の吸収促進剤を配合することは既に提案されているが (特許文献 1および 4〜9) 、これらを有効成分と共に粘着基剤に単に配合しただけでは、有効成分である薬物と吸収促進剤が反応してその薬物の粘着剤層における含有量低下を引き起こしたり、薬物が結晶化するなどといった問題が生じ、製剤の安定性および安全性に優れた貼付剤を得ることはできな力つた。

[0008] 特許文献 1 :特許 2971224号公報

特許文献 2：特開平 2— 237926号公報

特許文献 3：特表平 5 - 500510号公報

特許文献 4:特許 2535731号公報

特許文献 5 :特開 2004— 43510号公報

特許文献 6：特開平 5 - 148145号公報

特許文献 7： WO2002/040031号公報

特許文献 8：特表 2001 - 502693号公報

特許文献 9：特表平 10— 510548号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0009] 本発明は上記の問題点に鑑み、少なくとも 1日間以上貼付しても皮膚への付着性が十分でありながら、皮膚への安全性が極めて高ぐまた、薬効成分の皮膚への透過性が非常に良好であり、かつ薬効成分および他の粘着剤層配合成分の析出がない、薬物含有貼付剤を提供することを課題とする。

課題を解決するための手段

[0010] 上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、薬物を含有する貼付剤にお、て、ポリビュルピロリドンとアクリル系粘着剤の双方に対して親和性のある液状成分を添加することにより上記課題を解決することができるのではないかと考え、この液状成分としてプロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノォレエート、メチルラウレート、またはイソプロピルパルミテートを選択することにより、長期間にわたる適用におヽても製剤物性や皮膚への付着性に優れ、かつ経皮吸収性が極めて良好である薬物含有貼付剤が得られるとともに、さらに驚くべきことに、製剤中の薬物や他の配合成分の結晶化が抑制され、また、配合された薬物の経時的安定性にも優れる他、皮膚への安全性にも優れるという効果をも見出した。そしてさらに研究を進めた結果、本発明者らは、本発明の貼付剤にエストラジオールを配合することによつて、前記効果を奏するエストラジオール含有貼付剤が実現できることをも見出し、本発明を完成させた。

[0011] すなわち、本発明は、薬物、プロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノォレエート、メチルラウレートおよびイソプロピルパルミテートからなる群力も選択される 1 種または 2種以上の液状成分、ポリビュルピロリドン、ならびに、アクリル系粘着剤を含有する粘着剤層を含む貼付剤に関する。

また本発明は、粘着剤層全体の質量を基準として、アクリル系粘着剤を 60〜80質量％、プロピレングリコーノレモノラウレート、グリセリノレモノォレエート、メチノレラウレートおよびイソプロピルパルミテートからなる群力選択される 1種または 2種以上の液状成分を合計で 1〜25質量％、ならびに、ポリビニルピロリドンを 5〜15質量％含有することを特徴とする、前記貼付剤に関する。

さらに本発明は、アクリル系粘着剤力アクリル酸、アクリル酸 2—ェチルへキシルおよび酢酸ビュル力もなることを特徴とする、前記の貼付剤に関する。

φ: 明はまた、ポジビ-ノレピドンのチ≤カ 8, 000〜1, 300, 000であることを特徴とする、前記の貼付剤に関する。

そしてまた、本発明は、薬物が、エストラジオールであることを特徴とする、前記の貼付剤に関する。

[0012] 前記の構成とすることにより、本発明の貼付剤は、剥がれることなく（脱落することなく） 1日間以上、さらには 3日間以上の貼付が可能であり、し力も貼付剤によりカブレ等の皮膚刺激を生じることがほとんどなぐ経皮吸収性に優れ、さらに結晶析出や粘着剤層の分離、ブリード、糊残り等の製剤的な問題も生ずることがない貼付剤として提供することが可能となる。

発明の効果

[0013] 本発明によれば、少なくとも 1日間以上、さらには 3日間以上貼付しても、皮膚への付着性が十分でありながら、カブレなどの皮膚刺激性が極めて低、皮膚への安全性に優れた薬物含有貼付剤を提供することができる。また、本発明の貼付剤は、薬物およびその他の配合成分の結晶析出がなぐその上、薬物の変性や分解などによる含有量低下についても従来の製剤に比べ大きく改善されていることから、配合された薬物およびその他の成分の安定性に極めて優れたものであり、安定に長期保存することが可能であるとともに、製剤の安全性も良好なものである。

そしてまた、本発明によれば、プロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノォレエート、メチルラウレートおよびイソプロピルパルミテートからなる群力選択される 1 種または 2種以上の液状成分の配合によっても粘着剤層がブリード及び糊残りを引き起こすことのない、製剤物性が非常に良好な貼付剤を提供することができる。さらに、本発明の貼付剤は、薬物の皮膚透過性が極めて高ぐ十分に薬物の効果を発揮させることができるものであるうえ、 1日間以上、さらには 3日間以上という長期間にわたって、持続的に体内に薬物を供給することが可能である。さらにまた、本発明の貼付剤に薬物として非ステロイド性抗炎症剤、性ホルモン、副腎皮質ホルモン等を配合することによって、前記効果を奏する貼付剤を提供することができる。

なお、力かる効果を全て同時に実現する薬物含有貼付剤は、本発明により初めて実現されたものである。

発明を実施するための最良の形態 [0014] 以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。

本発明の貼付剤は、支持体層、粘着剤層および剥離ライナー層が順に積層されている貼付剤であって、前記粘着剤層は、少なくとも、有効成分である薬物の他、アタリル系粘着剤、ポリビュルピロリドン、ならびに、プロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノォレエート、メチルラウレートおよびイソプロピルパルミテートからなる群から選択される 1種または 2種以上の液状成分を含有する。

[0015] 本発明の貼付剤に用いられる薬物は、特に限定されないが、アクリル酸のような力ルポキシル基を構成単位に含むアクリル系粘着剤および液状成分との相互作用が少ない薬物が、製剤力もの放出性が良好でありかつ分解を引き起こさないという点で好ましい。例としては、エストラジオール、エストロンおよびエストリオール等の卵胞ホルモン、プロゲステロン、酢酸ノルェチステロン等の黄体ホルモン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルオシノ -ド、プロピオン酸クロべタゾール、吉草酸ベタメタゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン等の副腎皮質ホルモン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ジクロフエナク、フエルビナク、ピロキシカム、メロキシカム、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、バルデコキシブ、セレコキシブ、口フエコキシブ、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、ァセトァミノフェン、アスピリン等の非ステロイド性抗炎症剤などを挙げることができる。中でも、粘着剤層への溶解性に乏しく結晶析出を引き起こす傾向のある、エストラジオール、酢酸ノルェチステロン、インドメタシン、ジクロフエナク、セレコキシブ、口フエコキシブが好適に用いられる。また、その中でもエストラジオールは、特に良好な皮膚透過速度が持続する効果が得られるため、より好ましい。本発明の貼付剤に用いられるエストラジオールは、エストラ一 1, 3, 5 (10)—トリェン一 3, 17 βージオールを意味し、その形態としては無水物であっても水和物であってもよい。本発明の貼付剤における上記薬物の配合量は、特に制限されないが、少なくとも 1 日間以上、好ましくは 3日間以上という長期間にわたって薬物を持続的に体内へ供給をするにあたり、十分な経皮吸収性および粘着物性を確保するという観点から、粘着剤層全体の質量を基準として、粘着剤層中に 1〜8質量％配合されることが好ましい。また、有効成分として、上記の薬物 2種以上を配合することもできる。

[0016] 本発明による貼付剤の粘着剤層には、粘着基剤としてアクリル系粘着剤を用いる。

これは、アクリル系粘着剤は、透湿性が高いため、炭化水素系の粘着基剤と比べて長期間貼付時の皮膚への負担を軽減することができ、また、他の粘着基剤よりも薬物の溶解性が高いため、 1製剤中により多くの量の薬物を含有することが可能となるためである。本発明に用いられるアクリル系粘着剤は、アクリル酸の炭素数力〜12の長鎖エステルモノマーを主成分とするポリマーであれば特に限定されな、が、カルボキシル基を有するアクリル系粘着剤もしくは構成成分のアクリル酸エステルとしてァクリル酸ォクチルを含有するアクリル系粘着剤は、適度な粘接着力や凝集力を持っために好ましく用いられ、また、アクリル酸、アクリル酸 2—ェチルへキシルおよび酢酸ビ二ルカゝら構成されるアクリル系粘着剤は、後述のポリビニルピロリドン添カ卩時の粘着剤層の粘着物性および相溶性に優れるために特に好ましく使用される。

[0017] 本発明の貼付剤における上記アクリル系粘着剤の配合量は、特に制限されないが、粘着剤層全体の質量を基準として 60質量％以上とする場合には、アクリル粘着剤によってもたらされる粘着力、凝集力等の粘着物性が特に良好となる傾向にあるため好ましぐさらに、アクリル系粘着剤以外の他の成分を充分な配合量で配合することを考慮すると、粘着剤層全体の質量を基準として 80質量％以下とすることがより好ましぐしたがって、粘着剤層全体の質量を基準として 60〜80質量％で配合されることが特に好ましい。

[0018] さらに、長期間にわたって薬物を体内へ供給するために多くの量の薬物を安定に配合する必要があることから、本発明の貼付剤の粘着剤層にはポリビニルピロリドンが配合される。ポリビニルピロリドンを粘着剤層中に含有させた場合には、薬物は粘着基剤中でポリビニルピロリドンに取り込まれて非晶質ィ匕し、製剤中に分散されるため、粘着剤層中の薬物濃度を見力け上増大させつつ薬物の結晶化が抑制されるとともに、薬物間の相互作用が打ち消されて皮膚への放出特性が向上するという効果を得ることができる。

[0019] 粘着剤層中におけるポリビニルピロリドンの配合量は、特に制限されな!ヽが、粘着剤層全体の質量を基準として、 15質量％以下で配合されることが好ましぐ 5〜15質量⁰ /₀で配合されることが特に好ましい。これは、ポリビュルピロリドンの配合量が 15質量％以下である場合には、アクリル系粘着剤の含量を減少させる必要がないため、ポリビニルピロリドンの析出や粘着剤層の層分離等といった貼付剤としての付着性に影響を与える現象が起こり難ぐまた、 5質量％以上であると上記のポリビニルピロリドンによる効果が顕著に現れる傾向にあるためである。

[0020] また、本発明の貼付剤に用いられるポリビニルピロリドンの重量平均分子量としては、 8, 000〜1, 300, 000力好ましく、 10, 000〜200, 000力 ^特に好まし!/、。これ【ま、重量平均分子量が 1, 300, 000以下のものは良好な水溶性を有し、溶媒やアタリル系粘着剤への溶解度も良好であることから、結果として、貼付剤としての付着性および粘着剤層の均一性に優れた製品を、ばらつきが生じることなく製造することが容易となる傾向にあり、また、 8, 000以上の重量平均分子量を有するものは、薬物を分散させる効果が極めて良好で、膏体の凝集力を維持することが容易となる傾向にあるためである。また、重量平均分子量が 10, 000-200, 000である場合には、粘着力および凝集力に特に優れる傾向にある。

なお、本発明の貼付剤に配合されるポリビニルピロリドンは、架橋されていないものを用いる。架橋されているものを用いる場合には、溶媒やアクリル系粘着剤への溶解度が低ぐ結果として貼付剤としての付着性の低下や粘着剤層の均一性の低下による製品のばらつきが生じやすくなるからである。

[0021] 本発明の貼付剤に配合されるポリビュルピロリドンは水溶性高分子であり、疎水性高分子であるアクリル系粘着剤とは極性が大きく異なるため、ポリビニルピロリドンとァクリル系粘着剤を含有する貼付剤は、不溶のポリビニルピロリドンが粘着剤層中に分散して粘着物性が低下してしまうという問題が生じる。これを防ぐために、本発明にお V、ては、ポリビュルピロリドンとアクリル系粘着剤の双方に対して親和性のある液状成分を添加する必要があると考え、この液状成分としてプロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノォレエート、メチルラウレートおよびイソプロピルパルミテートから選択される 1種または 2種以上を採用した。これらのうち、特に好ましいのは、プロピレングリコールモノラウレート、あるいは、グリセリルモノォレエートとメチルラウレートとの併用、もしくは、グリセリルモノォレエートとイソプロピルパルミテートとの併用である。さらにまた、力かる液状成分の添カ卩によって、良好な粘着物性が得られるという効果の他、経皮吸収性や薬物の安定性にも優れた製剤が得られた。

[0022] そしてまた、このようなポリビニルピロリドンとアクリル系粘着剤の双方に対して親和性のある液状成分の添カ卩は、以下に述べるような利点をも有する。すなわち、（かかる液状成分を含有しなヽ）ポリビュルピロリドンとアクリル系粘着剤とを含有する粘着剤層、または、上記 4種の液状成分 (プロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノォレエート、メチルラウレートおよびイソプロピルパルミテート）よりも極性の高、液状成分、例えば、ポリエチレングリコールゃジプロピレングリコール等の存在下でポリビ -ルピロリドンとアクリル系粘着剤とを含有する粘着剤層は、ポリビュルピロリドンが水溶性の高分子であるために吸湿しやすぐそのために初期の付着性は高くても徐々に吸湿することによって粘着層全体の極性がくずれ、アクリル系粘着剤の粘着力が低下して皮膚への付着性が低下する。

[0023] 一方、上記の 4種の液状成分よりも極性が低い疎水性の液状成分、例えばイソプロピルミリステートやミネラルオイル等を、ポリビュルピロリドンおよびアクリル系粘着剤と共に配合して得られた粘着剤層は、吸湿性は低いものの、粘着剤層全体の疎水性が高くなりすぎるために薬物が製造時、あるいは製造後経時的に結晶化するのみならず、その結果として薬物の経皮吸収性も低下する。

これに対し、上記の液状成分、特に、プロピレングリコールモノラウレートの使用、あるいは、グリセリルモノォレエートとメチルラウレートとの併用、もしくは、グリセリルモノォレエートとイソプロピルパルミテートとの併用にお、ては、、ずれも長鎖脂肪鎖と水酸基との組み合わせにより、適度な疎水性と極性を発揮することができるため、製剤の吸湿を防ぎながらも薬物の結晶化を抑制することができる。

[0024] 粘着剤層中におけるこれら液状成分の配合量は、特に制限されな!ヽが、粘着剤層全体の質量を基準として、合計で 25質量％以下で配合されることが好ましぐ 1〜25 質量％で配合されることがさらに好ましぐ 10〜25質量％で配合されることが特に好ましい。配合量が 25質量％以下である場合には、アクリル系粘着剤の含量を減少させる必要がないため、粘着力、凝集力および付着性の低下といった問題が生じ難く、 1%以上である場合には、上記効果が顕著に得られる傾向にあるためである。 [0025] 本発明の貼付剤の粘着剤層中には、上記必須成分である薬物、アクリル系粘着剤、ポリビュルピロリドン、ならびに、プロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノォレエート、メチルラウレートおよびイソプロピルパルミテートからなる群力選択される 1種または 2種以上の液状成分の他、上記の効果を損ねない範囲内に於いて、さらに吸収促進剤を含有させてもよぐ使用され得る吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良ぐ例えば炭素鎖数 6〜20の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、またはエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル (以上は飽和、不飽和のいずれでもよぐまた、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン (Azone)、エイゾン (Azone)誘導体、ピロチォデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ Span系）、ポリソルベート系（Tween系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（HCO系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。

[0026] 具体的には、力プリル酸、力プリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルァノレコーノレ、ミリスチルアルコール、ォレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸へキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸ィソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オタチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケィ皮酸、ケィ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、グラ二オール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、 1 メントール、ボルネオロール、 d—リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、 dl—カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノ力プレート、グリセリンモノラウレート、ソノレビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート 20、プロピレングリコール、ポリェチレングリコーノレモノラウレート、ポリエチレングリコーノレモノステアレート、ポリオキシェチレンラウリルエーテル、 HCO— 60、ピロチォデカン、ォリーブ油が好ましぐ特にラゥリルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノ力プレート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシェチレンラウリルエーテル、ピロチォデカンが好ましい。

[0027] このような吸収促進剤は 2種以上混合して使用しても良ぐ貼付剤としての充分な透過性及び発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、粘着剤層全体の質量に基づき、好ましくは 0. 01〜20質量％、さらに好ましくは 0. 05〜10質量％、特に好ましくは 0. 1〜5質量％で配合することができる。

[0028] また、本発明の貼付剤の粘着層には上記効果を損ねない範囲内に於いて、可塑剤を含有させてもよぐまたその可塑剤は湿式粉砕の溶媒としても使用できる。使用され得る可塑剤としては、石油系オイル (例えば、ノラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクヮラン、スクワレン、植物系オイル (例えば、ォリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセィ油）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジォクチルフタレート等）、液状ゴム (例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類 (ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸へキシル、セバシン酸ジェチル、セバシン酸ジイソプロピル）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリァセチン、タエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。特に流動パラフィン、液状ポリブテン、クロタミトン、セバシン酸ジェチル、ラウリン酸へキシルが好ましい。

[0029] これらの可塑剤は 2種以上を混合して使用しても良ぐ粘着剤層全体の質量に基づくこのような可塑剤の配合量は、充分な透過性及び貼付剤としての充分な凝集力の維持を考慮して合計で、好ましくは 3〜30質量％、さらに好ましくは 3〜20質量％、特に好ましくは 3〜 10質量％であることができる。

[0030] さらに、本発明の貼付剤の粘着剤層には上記効果を損ねない範囲内に於いて、粘着付与榭脂を含有させてもよぐ使用され得る粘着付与榭脂としては、ロジン誘導体 ( 例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素榭脂（例えばァルコン P100、荒川化学工業)、脂肪族系炭化水素榭脂 (例えばクイントン B170、日本ゼオン）、テルペン榭脂（例えばクリアロン P— 125、ヤスハラケミカル）、マレイン酸レジン等が挙げられる。これらのうち、特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素榭脂、脂肪族系炭化水素榭脂、テルペン樹脂が好ましい。

[0031] このような粘着付与樹脂の粘着剤層全体の質量に基づく配合量は、貼付剤としての充分な粘着力及び剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、好ましくは 5〜70質量 %、さらに好ましくは 5〜60質量％、特に好ましくは 10〜50質量％であることができる。

[0032] またさらに、本発明の貼付剤には、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤を配合することができ、抗酸化剤としては、トコフエロール及びこれらのエステル誘導体、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（BHT)、ブチルヒドロキシァ-ソール等が望ましい。充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケィ酸塩（例えば、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸マグネシウム等）、ケィ酸、硫酸バリウム、硫酸力ルシゥム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸ィ匕チタン等が望ましい。架橋剤としては、アミノ榭脂、フエノール榭脂、エポキシ榭脂、アルキド榭脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性榭脂、イソシァネートイ匕合物、ブロックイソシァネートイ匕合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。防腐剤としては、パラォキシ安息香酸ェチル、ノラオキシ安息香酸プロピル、ノラオキシ安息香酸ブチル等が望ましい。紫外線吸収剤としては、 p—ァミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジォキサン誘導体等が望ましい。

このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤は、合計で、貼付剤の粘着剤層全体の質量に基づいて、好ましくは 10質量％以下、さらに好ましくは 5質量％以下、特に好ましくは 2質量％以下の量で配合されることができる。

[0033] 上記構成をとる本発明の貼付剤は、適宜製造することができ、例えば、薬物を含む粘着剤層成分をトルエン、へキサン、酢酸ェチル等の溶媒に溶解させ、剥離ライナ一または支持体上に伸展して溶剤を乾燥除去後、支持体または剥離ライナーと張り合わること〖こより得ることができる。 [0034] 本発明の貼付剤における支持体層は、粘着剤層を支持するのに適したものであれば特に限定されないが、伸縮性または非伸縮性のものを用いることができる。例えば布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩ィ匕ビユリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート等、又はそれらの複合素材から選択されるが、長期間 (例えば少なくとも 1日間以上、さらには 3日間以上)の適用に伴い入浴等を考慮して、撥水素材である力もしくは撥水素材で 1面がコーティングされているものであることが望ましい。また、本発明の貼付剤の支持体の厚みは 20 m〜80 μ mが好ましい。これは、 20 μ m以上であると適切な強度を得るのが容易な傾向にあり、また 80 m以下であると柔軟性に優れる傾向にあるため、長期間の貼付に耐え易いためである。

[0035] 本発明の貼付剤における剥離ライナー層としては、具体的にはポリエチレンテレフタラート等のポリエステル、ポリ塩化ビュル、ポリ塩ィ匕ビユリデン等のフィルム、上質紙とポリオレフインとのラミネートフィルム等を用いることができる。これらの剥離ライナー層にお、ては、皮膚に貼付する粘着剤層表面側から剥離ライナーを剥離する際の作業容易性を高めるために、剥離ライナー層の粘着剤層と接触する側の面にフッ素処理またはシリコーン処理を施すことが好まし、。

実施例

[0036] さらに本発明について、実施例により詳細に説明する。本発明はこれらの実施例に限定されるものではなぐ各成分の配合順序も限定されない。また、本発明の技術思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。なお、以下において、「％」は全て質量％を意味するものとする。

[0037] 実施例 1

[表 1]

[0038] 上記組成のうち、アクリル系粘着剤溶液を除く全成分を混合し、均一になるまで攪拌した。これにアクリル系粘着剤溶液（固形分 45%)を添加してさらに均一になるまで攪拌して粘着剤溶液を調製した。この粘着剤溶液をシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート (PET)製フィルム上に塗工した後、 80°Cで約 10分間乾燥して溶媒を除去し、厚さ 80 mの粘着剤層を形成させた。次に、支持体である PETフィルムを貼り合わせて裁断し、本発明の貼付剤を得た。

[0039] 以下、実施例 1の方法に従!ヽ、下記各組成を用いて、実施例 2〜5の貼付剤を製造した。

例 2

[表 2] 例 2

配合比

重量 )

(全量 ¾)

アクリル系粘着剤溶液 (アクリル酸 2—ェチルへキシ

64 8.53

ルーアクリル酸一酢酸ビニル共重合体）

ポリビニルピロりドン（K29- 32) 6 0.36

グリセリルモノォレエー卜 12 0.72

イソプ ώピルパルミテート 12 0.72

ェストラジオ一ル 4 0.24

ジブチルヒドロキシトルエン 1 0.06

ピロチ才デカン 1 0.06

エタノール - 1.80

固形分全量 100 6.00 [0040] 実施例 3

[表 3]

¾施例 3

配合比

重量 (g) (全量 W

アクリル系粘着剤溶液（アクリル酸 2—ェチルへキシ

64 8.53 ルーアクリル酸—酢酸ビニル共重合体）

ポリビニルピロリドン (K29-32) 6 0.36 グリセリルモノォレエ一ト 12 0.72 メチルラウレ一ト 12 0.72 ェストラジオ一ル 4 0.24 ジプチルヒドロキシトルエン 1 0.06 匕⁵'ロチォデカン 1 0.06 エタノール - 1.80 固形分全量 100 6.00

[0041] 実施例 4

[表 4] 塞施例 4

配合比

重量 (g)

(全量 ¾) アクリル系粘着剤溶液 (アクリル酸 2—ェチルへキシ

D4 o. ルーアクリル酸一酢酸ビニル共重合体）

ポリビニルピロリドン（K29-32) 6 0.36 グリセリルモノォレエ一卜 18 1.08 イソプロビルパミテ一 6 0.36 エストラジオール 4 0.24 ジプチルヒドロキジトルエン 1 0.06 ピロチォデカン 1 0.06 エタノール - 1.80 固形分全量 100 6.00

[0042] 実飾 15

[表 5]

実施例 5

配合比

(全量 W 重量 (g)

アクリル系粘着剤溶液 (アクリル酸 2—ェチルへキシ

62 8.27

ルーアクリル酸—酢酸ビニル共重合体）

ポリ l!ニルピロリドン（K29- 32) 6 0.36

ゲリセリルモノォレエート 18 1.08

イソプロビパルミテート 6 0.36

エストラジオ一ル 6 0.36

ジブチルヒドロキシトルエン 1 0.06

ピロチォデカン 1 0.06

エタノール - 1.80

固形分全量 100 6.00

[0043] さらに、実施例 1の方法に従い、下記各組成を用いて、比較例 1〜5の貼付剤を製し 7こ。

列 1

[表 6]

比較例 1

[0044] 比較例 2

[表 7] 比較例 2

配合比（全量! S)重量 (g) アクリル系粘着剤溶液（アクリル酸 2—ェチ

ルへキシル一ァクリル酸ー酢酸ビニル共重 88 11. 73 合体）

ポリビニルピロリドン (K29-32)

重量平均分子量 58, 000 6 0.36

：… - エストラジオ一ル

ジプチ/レヒド口キシト /レエン 1 0. 06 ピロチ才デ力ン 1 0. 06 ェ夕ノール - 1.80 崮量 100 6 00

[0045] 比較例 3

[表 8]

[0046] 比較例 4

[表 9] 比較例 4

[0047] 比較例 5

[表 10]

[0048] 試,験例 1.皮膚诱渦件試験

上記で得られた貼付剤（実施例 1〜5および比較例 2〜5)を用いて、以下の手順に従って皮膚透過性試験を行った。なお、比較例 1の貼付剤は薬物が結晶化したため、皮膚透過性試験を行うことができな力つた。

ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター側層として、 32°Cの温水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。次に、皮膚の角質層側に各貼付剤 (製剤適用面積 5cm²)を貼付し、レセプター層として PBS溶液を用いて 5mlZhで 2時間毎に 24時間までレセプター溶液をサンプリングし、その流量を測定すると共に高速液体クロマトグラフィーを用いて薬物濃度を測定した。得られた測定値から 1時間当たりの薬物透過速度を算出するとともに、皮膚の単位面積あたりの薬物の最大透過速度 gZcm²Zh)を求めた。結果を表 1、表 2および図 1に示す。

[表 11]

表 1

0$f ¾室f0s¾s¾¾ii¾se0051s l85〜,,

表 2

比較例 2および 3と比較して少なくとも 2倍以上の優れた皮膚透過速度を有していることが明らかになった。また、比較例 1は結晶化してしまったのに対し、実施例 1の貼付剤は結晶化することなく製剤安定性に優れたものであることが理解される。

[0052] 試,験例 2.蓉物含量試験

作成した貼付剤（実施例 1および比較例 5)を 10cm²に打ち抜き、 60°Cで 1ヶ月間保存した後、テトラヒドロフラン 20ml及びァセトニトリル 10mlを加えて 1時間振とうした。その抽出液に内標準溶液（12. 9mmol/l p—ヒドロキシ安息香酸 n—プチルァセトニトリル溶液) 4mlをカ卩え、さらにァセトニトリルをカ卩えて 100mlにメスアップし、高速液体クロマトグラフィーにより各貼付剤に含まれているエストラジオールの量を定量した。その結果を表 1に示す。

[0053] 表 1の結果より、 60°Cで 1ヶ月保存した後には、比較例 5の製剤では、エストラジオールの含有量が当初製剤中に含有されて、た量の約 80%にまで低下して、たのに対し、本発明の貼付剤である実施例 1では、初期に製剤中に含有されていたエストラジオールの約 95%が残存していたことから、本発明の貼付剤が含有された薬物の安定性に優れた安全性の高い製剤であることが理解される。

[0054] 試,験例 3.付羞件試験

まず、実施例 1の製造方法に従い、下記組成を用いて、薬物であるェストラジオ一ルを含有しない以外はそれぞれ実施例 1および比較例 4と全く同じ成分を含有するプラセボ貼付剤 (プラセボ製剤 1および 2)を製造した。

[0055] プラセボ製剤 1

[表 13]

プラセボ製剤 1

配比（全量 ¾)重量（g) アクリル系粘着剤溶液（アクリル酸 2—ェチ

ルへキシル—ァクリル酸一舴酸ビ二ル共重 66. 7 177. 78 合体）

ポリビニルピロリドン（K29-32)

6. 3： 7. 50 重量平均分子量 58， 000

プロピレングリコールモノラウレ一卜 25 30. 00 ジブチルヒド口キシトルェン 1 1 . 25 ピロチォデカン 1 1. 25 ノール - 36.00 固形分全量 - 100 Ϊ2θ θ0 プラセボ製剤 2

[表 14]

次に、プラセボ製剤 1および 2についてそれぞれ 20cm²を、被験者 18人の左右の下腹部へ 1枚ずつ貼付し、 4曰間（96時間）にわたり 24時間毎の入浴前および入浴後に以下の判定基準に従って付着性を評価し、その平均値を図 2に示した。

<判定基準 >

10 :全く剥がれていない

8 :端の部分（1Z10程度)剥離

6 : 1Z5程度剥離 4: 1Z3程度剥離

2: 1Z2程度剥離

0:剥がれ落ちた

[0058] 図 2の結果力も明らかなとおり、本発明の貼付剤である実施例 1と同じ粘着剤成分のプラセボ製剤 1は、毎日入浴するという状況下で 4日間貼付しても、製剤の端の部分が 1Z10程度剥離しただけであつたのに対し、比較例 4と同じ粘着剤成分のブラセボ製剤 2は、 1日後にはすでに 1Z5程度は剥離してしまっており、 4日後には 1Z2 まで剥離した。また、プラセボ製剤 1、 2ともに、貼付した被験者にはカブレ等の皮膚刺激は観察されず、皮膚刺激性においてはプラセボ製剤 1と 2で差はな力つた。一方、プラセボ製剤 2を貼付した被験者では、 6名で製剤が剥がれ落ち、脱落が認められたのに対し、プラセボ製剤 1を貼付した被験者ではいずれも脱落は観察されな力つた。したがって、本発明の貼付剤は長期間にわたる皮膚への付着性に特に優れたものでありながら、皮膚への安全性にも優れたものであることが理解される。

[0059] 以上の試験例の結果から、比較例の貼付剤は、製剤の結晶化が起こるもしくは薬物の皮膚透過性が低ヽと、つた欠点を有して、る力、または薬物の皮膚透過性が良好であっても、製剤中に含まれる薬物の安定性に欠けるもしくは長期間の適用に耐える十分な付着性を有していないなどの問題点を有しており、実際に医薬品として患者に提供されるために十分なものとはいえないのに対し、本願発明の貼付剤は、優れた薬物の皮膚透過性、含有薬物の高い安定性、長期間の貼付に耐える十分な付着性、皮膚への高い安全性、良好な製剤物性といった効果全てを同時に実現することができるものであり、臨床の場において、少なくとも 3日以上という長期間にわたって薬効を十分に発揮できる安全な製剤として使用し得るものである。

産業上の利用可能性

[0060] 以上説明した通り、本発明によれば、少なくとも 1日間以上、さらには 3日間以上貼付しても、皮膚への付着性が十分でありながら、皮膚への安全性に優れ、また、薬物の結晶析出がなぐ含有薬物の安定性に優れ、製剤物性および経皮吸収性が非常に良好な薬物含有貼付剤を提供することができる。そしてまた、本発明によれば、 3 日間以上という長期間にわたって、持続的に体内に十分な量の薬物を供給することが可能なエストラジオール含有貼付剤を提供することができる。図面の簡単な説明

[図 1]ヘアレスマウス皮膚透過性試験の結果を示す図である。

[図 2]皮膚への付着性試験の結果を示す図である。

Claims

請求の範囲

[1] 薬物、

プロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノォレエート、メチルラウレートおよびイソプロピルパルミテートからなる群力選択される 1種または 2種以上の液状成分、ポリビニノレピロリドン、

ならびに、アクリル系粘着剤

を含有する粘着剤層を含む貼付剤。

[2] 粘着剤層全体の質量を基準として、

アクリル系粘着剤を 60〜80質量⁰ /₀、

プロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノォレエート、メチルラウレートおよびイソプロピルパルミテートからなる群力選択される 1種または 2種以上の液状成分を合計で 1〜25質量％、

ならびに、ポリビニルピロリドンを 5〜15質量％含有することを特徴とする、請求項 1に記載の貼付剤。

[3] アクリル系粘着剤力アクリル酸、アクリル酸 2—ェチルへキシルおよび酢酸ビュル力もなることを特徴とする、請求項 1または 2に記載の貼付剤。

[4] ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が 8, 000〜1, 300, 000であることを特徴とする、請求項 1〜3のいずれかに記載の貼付剤。

[5] 薬物が、エストラジオールであることを特徴とする、請求項 1〜4のいずれかに記載の貼付剤。