JPS63203613A

JPS63203613A - 親水性経皮投与製剤

Info

Publication number: JPS63203613A
Application number: JP3575187A
Authority: JP
Inventors: Akira Nakagawa; 晃中川; Munehiko Hirano; 宗彦平野; Hisashi Yamaguchi; 久山口; Katsuya Mukai; 勝也迎; Yusuke Kubota; 久保田　祐輔
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1987-02-20
Filing date: 1987-02-20
Publication date: 1988-08-23
Anticipated expiration: 2010-02-01
Also published as: JPH078784B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は経皮吸収性薬物を含有する親水性経皮投与製剤
に関するものである。

［従来の技術］従来より、簡便なる薬物の経皮投与手段として。

天然および合成ゴム系、アクリル系等に経皮吸収性薬物
を含有させたテープ、プラスター剤、ゼラチン、ポリビ
ニルアルコール、ポリアクリル酸塩等の水溶性高分子と
水を媒体として経皮吸収性薬物を含有させたパップ剤が
汎用されている。

［発明が解決しようとする問題点］しかしながら、これらのテープ、プラスター剤やパップ
剤を用いた投与手段においては次のような問題点がある
。

１）テープ、プラスター剤：ａ）製造方法として熱、溶剤を用いるため、含有薬物、
ゴム等の熱劣化の問題があり、また溶剤法の場合、産業
公害等の問題がある。

ｂ）粘着力が高いため、剥離時に毛を引っばったり、発
赤、気触れ等の原因となりやすい。

Ｃ）油性基剤のため、皮膚呼吸が妨げられ、気触れ等の
原因となる。

２）パップ剤：ａ）粘着力が弱いため、皮膚への貼付のための補助手段
が必要である。また、含水しているため粘着力の経時コ
ントロールが困難である。

ｂ）含水のため、加水分解等、薬物の安定保持に問題が
ある。

Ｃ）揮散性の水を使用するために、微値含有話物のドー
ズコントロールが困難である。

そこで、以下に示すような特性を満足し得る理想的な貼
付剤の出現が望まれている。

１６皮膚になじみの良い、生理的に安全な投与手段。

２、適度な自着性があり、強ずぎる粘着等により発生す
る気触れ等の物理的要因の排除。

３、生産効率、コスト、公害等の面からの簡易な製造法
によって得られる。

４、水溶性高分子を使用し、かつ粘着力の維持、薬物の
安定化、ドーズコントロールの保持。

本発明は上述の点に鑑み、これらの特性を具備する親水
性経皮投与製剤を提供することを目的として、鋭意研究
した結果、水の存在を排して構成しくｑる経皮投与製剤
が、上記目的を達成することを知見し本発明を完成する
に至った。

［問題点を解決するための手段］すなわち本発明の親水性経皮投与製剤は、カルボキシル
基および／またはヒドロキシル基を有し、かつ多価アル
コールに可溶性の水溶性高分子と、その架橋剤および多
価アルコールを含む基剤に、経皮吸収性薬物を合有して
なることを特徴とするもので、実質的に無水の経皮投与
製剤である。

本発明に用いられる水溶性高分子とは、その分子内にカ
ルボキシル基および／またはヒドロキシル基を有し、か
つ多価アルコールに可溶性のものであり、例えばメチル
ビニルエーテル無水マレイン酸共重合体、イソブチレン
−無水マレイン酸共重合体、カルボキシ変性ポリビニル
アルコール、カルボキシメチルセルロース等が挙げられ
、中でも特にメチルビニルエーテル無水マレイン酸共重
合体、イソブチレン無水マレイン酸共重合体等が望まし
い。

この水溶性高分子の架橋剤としては、水溶性高分子のカ
ルボキシル基、ヒドロキシル基等の官能基に作用し架橋
不溶化させるもので、従来公知のものが使用できる。例
えば分子中に少なくとも２個以上のエポキシ基を有する
化合物、具体的にはボリエヂレングリコールジグリシジ
ルエーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテル
、グリセリンジグリシジルエーテル、グリセリントリグ
リシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジル
エーテル、グリセロールポリグリシジルエーテル等が挙
げられる。また、他の架橋剤としては多価金属化合物で
あり、例えば水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、
水酸化カルシウム、塩化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム、硫酸カリウムアルミニウム等が挙げられる。

これら架橋剤の好ましい配合量は、水溶性高分子１００
重攪部に対して０．１〜３０重囚部、さらに好ましくは
１〜１０重量部である。架橋剤の配合量がこの範囲を逸
脱すると、凝集性、保型性が低下したり粘着がなくなり
硬くなるでいう問題が生じる。

また、本発明に用いられる多価アルコールとしてはエチ
レングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレン
グリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリ
コール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、１．
３−ブチレングリコール１．４−ブチレングリコール等
が挙げられ、中でも特にグリセリン、１，３−ブチレン
グリコール、エチレングリコールが望ましい。

この多価アルコールと前記水溶性高分子との好ましい配
合比（重ｆｆ１ｌｔ）　ｉ、ｔｌｏ：　　０，５〜５，
０、サラに好ましくは１０：　　１．２〜２．５である
。両省の配合比がこの範囲を逸脱すると、保形性、凝集
力が低下したり、作業性が低下するという問題が生じる
。

本発明の親水性経皮投与製剤の基剤成分としては、上記
の水溶性高分子、その架橋剤および多価アルコールから
なる必須成分に加えて、従来公知の酸化防止剤、軟化剤
、粘着付与剤、老化防止剤、無機充填剤等の配合剤が適
宜適母配合される。

また、本発明で用いられる経皮吸収性薬物としては特に
限定はなく、例えばサリチル酸、サリチル酸メチル、サ
リチル酸グリコール、Ｊ−メントール、カンフル、ハツ
カ油、ニコチン酸ベンジルエステル、イブプロフェン、
ピロキシカム、ケトプロフェン、インドメタシン、スブ
ロフエン、ロ：１ニソブロフエン、ジクロフェナックナ
トリウム、フルルビブロフＩン並びにこれらのエステル
誘導体である皮膚刺激剤および鎮痛消炎剤、酢酸ヒドロ
コルデシン、デキサメタシン、酢酸デキサメタシン、ベ
タメタシン、酢酸ベタメタシン、吉草酸ベタメタシン、
プレドニゾロン、フルオシノニド、フルオシノロンアセ
トニド等の副腎皮質ホルモン剤、アミノ安息香酸エチル
、塩酸プロ力イン、塩酸リドカイン等の局所麻酔剤、塩
酸プロプラノロール、ピンドロール、塩酸カルテオロー
ル、マレイン酸チモロール等のβ−ブロッカ−、ニトロ
グリセリン、硝酸イソソルビット、ニフェジピン、塩酸
ジルチアゼム、ジビリダモール等の冠血管拡張剤、プロ
カテロール、塩酸イソプロテレノール、テオフィリン簀
の気管支喘息治療剤、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイ
ン酸クロルフェニラミン、塩酸クレミゾール等の抗ヒス
タミン剤、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、
クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ケトチフエ
ン等の鎮咳去痰剤、クロニジン等の血圧降下剤、その他
抗菌剤、プロスタグランディン類、ホルモン、生薬エキ
ス等が挙げられ、これら薬効成分は１種または２種以上
が適宜配合されて用いられる。

本発明の経皮投与製剤の支持体としては、例えばポリエ
チレン、ポリプロピレン、ポリブタジェン、エチレン酢
酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナ
イロン、ポリウレタン等のフィルムまたはシート、ある
いはこれらの多孔体、発泡体、さらには紙、布、不織布
等より選択される。

次に本発明の経皮投与製剤の製造法としては、従来実施
されている方法でも良いが、その−例としてニーダ−中
で多価アルコールと水溶性高分子を混合して溶解させた
後、含有薬物と架橋剤を添加して均一に分散させて、テ
ープあるいはシートからなる支持体に直接展延するか、
もしくは一旦剥離処理の施された紙、フィルム等に展延
し、その後使用する支持体に圧着転写して製造すること
もできる。

［実施例］以下、本発明を、実施例および試験例によってさらに詳
しく述べる。

ＬＵＬ二イソブチレン無水マレイン酸共重合体（商品名；イソパン、■クラリ１１）　　１８１ｆ１部
グリセリン　　　　　　　　　　　　８２重量部を６０
℃にてニーダ−中、４０分マトリックス混合し、次いで
上記組成１００重量部に対してＪ−メン１〜−ル２．６
重量部、ハツカ油１．５重量部、ｄＪ−カンフル１．０
重鑓部を添加混合し、その後、架橋剤としてエチレング
リコールジグリシジルエーテル１．４ｆ！、ｉｔ部を添
加混合した後、不絹布に厚さ５００μになるように展延
し、さらに離型紙で覆い所望の大きさに切断後、親水性
経皮投与製剤（貼付剤）どした。

本貼付剤を貼付したところ、良好な清涼感が持続し、貼
付中の剥がれもなく良く付着し、剥離時の毛の引っ張り
、剥離後の発赤、気触れ等も皆無であった。

実施例２メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体（商品名
；ガンｉ・レット、Ｇ、Ａ、Ｆ、社）１５川量部グリセリン　　　　　　　　　　　８５ｒｆｚ看部を６
０℃にてニーグー中、３０分間混合し、次いで上記組成
１ｏｏ重量部に対してサリチル酸メチル２．５ｍ石郡、
Ｊ−メントール２．５ｍｍ部を添加混合し、その後、架
橋剤としてエチレングリコールジグリシジルエーテル１
．３ｆｆ！ｆｉｔ部を添加混合した後、不織布に厚さ５
００μになるように展延し、さらに離型紙で覆い所望の
大きさに切断し親木性経皮投与製剤（貼付剤）とした。

本貼付剤を貼付したところ、良好な清涼感が持続し、貼
付中の剥がれもなくよく付着し、剥離時の毛の引っ張り
、剥Ｍ後の発赤、気触れ等も皆無であった。

ＬＵＬこメチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体（商品名
：ガントレット、Ｇ、Ａ、Ｆ、社）１２１　Ｆｉ１部１．３−ブチレングリコール　　　　８８重世部を５０
℃にてニーダ−中、４０分間混合し、次いで上記組成１
００重量部に対して、ケトプロフェン２重付部を添加混
合し、その侵、架橋剤として水酸化アルミニウム１．０
重量部を添加混合した後、不織布に厚さ３００μになる
ように展延し、さらに離型紙で覆い所望の大きさに切断
し親水性経皮投与製剤とした。

実施例４イソブチレン無水マレイン酸共重合体（商品名：イソパン、■クラレ製）２２重倦部グリセリ
ン　　　　　　　　　　　１８重量部を５５℃にてニー
グー中、４０分間混合し、次いで上記組成１００瓜開部
に対してケトデフ１２５重Ｑ部を添加混合し、その後、
架橋剤としてグリセロールポリグリシジルエーテル０．
６６　重ｆｆｉ部を添加混合した後、ポリエステルフィ
ルムに２００μになるように展延し、さらに離型紙で覆
い所望の大きさに切断し親水性経皮投与製剤とした。

１１１［イソブチレン無水マレイン酸共重合体（商品名；イソパン、■クラレ製）　　１４重量部グリ
セリン　　　　　　　　　　　８ｍ１部を５０℃にてニ
ーダ−中、３５分間混合し、次いで上記組成１００ＩＪ
ｌ！吊部に対してクロニジン８重量部を添加混合し、そ
の後、架橋剤としてエチレングリコールジグリシジルエ
ーテル１．４ｉｆｉ部を添加混合した後、ポリエステル
フィルムに厚さ　１００μになるように展延し、さらに
離型紙で覆い所望の大ぎさに切断し親水性経皮投与製剤
とした。

参考例１メチルビニルエーテル無水マレイン酸共■合体（商品名
：ガントレット、Ｇ、Δ、Ｆ０社）１５重筒部グリセリン　　　　　　　　　　　２０重退部水　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６５重
置部を６０℃にてニーダ−中、３０分間混合し、ついで
上記組成１００重量部に対してサリチル酸メチル２．５
重め部を添加混合し、そし後、架橋剤としてエチレング
リコールジグリシジルエーテル１．３重ｆｉ部を添加混
合した後、実施例１と同様に処理した。

・イソブチレン無水マレイン酸共重合体（商品名；イン
パン、（株）クラレ製）１４重ｆｆｉ部グリセリン　　　　　　　　　　　２５重量部水　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６１重
口部を５０℃にてニーグー中、３５分間混合し、ついで
上記組成１００重量部に対してクロニジン８重聞部を添
加混合し、そし後架橋剤としてエチレングリコールジグ
リシジルエーテル１．４１ｉｆｉ部を添加混合した侵、
実施例５と同様に処理した。

１１１エポリアクリル酸ナトリウム　　　　　８重ω部カルボキ
シビニルポリマー　　　　１．５重量部グリセリン　　
　　　　　　　　２０重量部水　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　７０．５重量部を６０℃にて
混合、ついで上記組成１００重量部に対してクロニジン
８重量部を添加、その後架橋剤として水酸化アルミニ１
クム１．１重足部を添加混合した後、実施例５と同様に
処理した。

試］Ｌ３−　粘着力試験タック試験機（ビクマタックテスター、■東洋ＦｒＩ機
製）を用い実施例１〜２の貼付剤と市販の消炎鎮痛パッ
プ剤（比較例１：ゼラチン等水溶性高分子に含水させた
もの）の粘着力を比較した。その結果を下記第１表に示
した。

第１表第１表より、実施例１〜２の貼付剤は、比較例１の市販
のパップ剤に比較し、優れた粘着力を有することが明ら
かである。

１ｍ　皮膚刺激試験３０名の被験者に、実施例１〜２の貼付剤と市販消炎鎮
痛テープ（比較例２：合成ゴム系テープ））の３種を用
いて背部に４８時間貼付、剥離後１時間および２４時間
経過後の皮膚変化程度を観察し、皮膚刺激度を判定した
。

その結果を第２表に示した。なお、皮膚刺激判定基準は
下記の通りである。

変化なし　　；　− 微弱な発赤　：　± 明瞭な発赤　；　＋重篤な気触　；　廿第２表第２表より明らかなように、実施例１〜２の貼付剤は、
比較例２の市販の消炎鎮痛テープに比較し、著しく皮膚
刺激の発現率が低く、極めて安全性の高い貼付剤として
の有用性を十分に示すものである。

試験例３（薬物安定性試験、ドーズコントロール試験）実施例２
、実施例５、参考例１、参考例２および参考例３を用い
て、薬物安定性試験、およびドーズコントロール試験を
行なった。試験方法は次の通りである。

を測定し薬物安定率で表わした。

を測定しドーズコントロール率で表わした。

その結果を第３表に示した。

第３表以上の結果より明らかなごとく、水を含まない実施例２
および５は、水を含む参考例１〜３に比較して製造時の
水の揮散および経時における水の影響により、ドーズコ
ントロール率、薬物残存率とも非常に不安定なものであ
り、本発明の有用さを裏ずけた。

［発明の効果］以上のような本発明の親水性経皮投与製剤においては、
下記のごとき効果を奏する。

１、Ｗ４水性基剤であるため、皮膚になじみ良く生理的
に安全な投与手段である。

２、適度な自着性のため、毛の引っ張り、角質の剥離等
の物理的要因による、気触れ等の発生がない。

３、生産効率、コスト、公害等の観点からも充分に満足
できる製造法によって得られる。

４、水溶性高分子を使用し、且つ水を使用していないた
めに、粘着力の維持、薬物の安定化、ドーズコントロー
ルが十分に図られる。

従って、本発明の親水性経皮投与製剤は広範な用途に使
用できる。

手続補正書印発）昭和６３年５月９日特許庁長官　　小　川　邦　夫　殿１、事件の表示昭和６２年　特　許　願　第３５７５１号２、発明の名
称親水性経皮投与製剤３、補正をする者事件との関係　特許出願人住　所　佐賀県鳥栖市田代大官町４０８番地名称久光製
薬株式会社代表者中冨傅隆４、代理人〒１０５住　所　東京都港区虎ノ門二丁目８番１号６、補正の対
象「明細書の発明の詳細な説明の欄」７、補正の内容１、明細書第５頁第６行の“水酸化マグネシウム、”の
後に「ケイ酸アルミニウム、リン酸カルシウム、アルミ
ン酸マグネシウム、アルミニウムグリシネート、ヒドロ
タルサイト、」を加入する。

２、同省第５頁第１２行の“硬くなるでいう”を「硬く
なるという」に訂正する。

３、同書第１２頁第６行の“親水性経皮投与製剤とした
。”の次行に次の文章を加入する。

「実施例６メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体（商品名
；ガントレット、Ｇ、　Ａ、　　Ｆ社製）　２Ｏｆｆｉ
ｆｆｉ部グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　８
０重量部を５０℃にてニーダ−中、３０分間混合し、次
いで上記組成１００重量部に対してエストラジオール３
重量部を添加混合し、その後、架橋剤として水酸化アル
ミナマグネシウム１．８重量部を添加混合した後、ポリ
エステルフィルムに厚さ２００μになるように展延し、
さらに離型紙で覆い所望の大きさに切断し、親水性経皮
投与製剤とした。

実施例７メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体（商品名
；ガントレット、Ｇ、Ａ、Ｆ社製）１５重量部グリセリ
ン　　　　　　　　　　　　　　　８５重量部を５０℃
にてニーダ−中、３０分間混合し、次いで上記組成１０
０重量部に対して硝酸イソソルビット１１．５重量部を
添加混合し、その後、架橋剤としてヒドロタルサイト３
重量部を添加混合した後、ポリエステルフィルムに厚さ
１５０μになるように展延し、さらに離型紙で覆い所望
の大きさに切断し、親水性経皮投与製剤とした。　　　
　」４、同書第１７頁第５行の“裏ずけた。”を「裏付
けるものである。」に訂正する。

Claims

【特許請求の範囲】

カルボキシル基および／またはヒドロキシル基を有し、
かつ多価アルコールに可溶性の水溶性高分子と、その架
橋剤および多価アルコールを含む基剤に、経皮吸収性薬
物を含有してなることを特徴とする実質的に無水の親水
性経皮投与製剤。