JPWO2002032431A1 - 外用剤組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、例えばホルモン補充療法に使用される経皮吸収製剤等において、薬効成分の皮膚からの透過性に優れ、製剤サイズのコンパクト化が可能、且つ、皮膚刺激が緩和された外用剤組成物、特に、貼付製剤を提供することを目的とする。本発明は、植物油及びポリビニルピロリドンを吸収促進剤及び／又は溶解剤として含んでなる外用剤組成物に関する。また、本発明は該外用剤組成物を含んでなる貼付製剤に関する。
Description
技術分野
本発明は薬物の経皮吸収を目的とした外用剤組成物に関する。詳しくは、薬効成分の皮膚透過性に優れ、且つ、皮膚刺激が緩和された経皮吸収製剤であって、特にホルモン補充療法に於ける医療用経皮吸収型の貼付製剤に関する。
背景技術
種々の疾患において経皮治療を目的とした経皮吸収製剤が市販されるに至っているが、その中でも更年期障害の治療として、また時には骨粗鬆症の治療としてホルモン補充療法が施され良好な治療効果を有するに至っている。ホルモン補充療法に用いられる代表的な卵胞ホルモンであるエストラジオールは、女性の生殖可能な時期に卵巣より分泌されるものである。従って、閉経前後の女性は主としてエストラジオールの欠乏を来たし、更年期障害や月経異常等の症状が生じる。現在、これらの症状を改善する目的で経皮投与手段においてエストラジオールの代謝を少なくし血中に到達させ治療に供しようとする試みがなされている。一方、他のホルモンである黄体ホルモンを経皮より吸収させエストラジオール投与における副作用を押さえる検討もなされている。特開平４−３４２５３２号公報にはエストラジオールと黄体ホルモンを薬効成分とし、粘着剤として２−エチルヘキシルアクリレートとＮ−ビニル−２−ピロリドンからなるアクリル系粘着剤を主成分とする経皮吸収製剤が提案されている。しかしながら、吸収促進剤に用いている乳酸やＮ−ラウロイルサルコシンは皮膚刺激性が強く、十分満足がいくものとは言えなかった。
また、特表平７−５０６５６２号公報には混合植物油の吸収促進組成物としてココナッツ油及び大豆油を吸収促進剤組成物とする経皮投与システムが提案されている。しかし、植物油は安定性に問題のあるものが多いため出来る限り配合の種類を少なくする必要があった。
発明の開示
上記の現状に鑑み、本発明は、例えばホルモン補充療法に使用される経皮吸収製剤等において、１）薬効成分の皮膚からの高い透過性（製剤サイズのコンパクト化）と、２）皮膚刺激の低減、を図ることを目的としてなされたものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、植物油及びポリビニルピロリドンを吸収促進剤及び／又は溶解剤として含んでなる外用剤組成物に関する。
また、本発明は、上記外用剤組成物を含んでなる貼付製剤に関する。
即ち、本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、植物油、特にオリーブ油とポリビニルピロリドンとの組み合わせが、薬物に対する経皮吸収促進作用、並びに皮膚刺激を低下させる効果を有することを見出し、更に研究を進めた結果、アクリル系ポリマー又はゴム系ポリマーより選択されてなる基剤成分と、植物油及びポリビニルピロリドンからなる組成成分を配合することにより、薬物の良好な皮膚透過性、並びに皮膚刺激の抑制作用において優れた経皮吸収製剤、より具体的には貼付製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに到った。
本発明の外用剤組成物に於ける植物油の使用量は、組成物全量に対し１〜２５質量％、好ましくは３〜１５質量％、より好ましくは５〜１０質量％である。
植物油が多すぎると製剤からのブリードが生じ、また少なすぎると薬物の吸収促進効果が得られにくい。
植物油の具体例としては、例えば、アーモンド油、ババスヤ油、カスター油、クラークＡ油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、ホホバ油、亜麻仁油、マスタード油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ひまし油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、ひまわり実油、小麦胚芽油、オレンジ油等が挙げられ、中でもオリーブ油が特に好ましい。
ポリビニルピロリドンの使用量は、組成物全量に対し１〜１０質量％、好ましくは２〜９質量％、より好ましくは３〜８質量％である。
ポリビニルピロリドンが少なすぎると薬物を吸収促進させるための過飽和維持が十分でなく、多すぎると粘着力が高くなりすぎ角質剥離等による皮膚刺激の増加が懸念される。
市販されているポリビニルピロリドンには種々の重量平均分子量のものがあるが、本発明において好ましくは重量平均分子量が３５０００〜８００００、特に好ましくは重量平均分子量が４００００〜６００００の範囲のものである。重量平均分子量がこの範囲にあるものは特に皮膚透過性において良好な結果をもたらす。
植物油及びポリビニルピロリドンそれぞれについて上記した、より好ましい使用範囲を採用したときに最も高い吸収促進効果及び皮膚刺激抑制効果が得られる。
本発明の外用剤組成物は、例えば軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤、テープ剤（硬膏剤）、湿布剤などの経皮吸収製剤に効果的に適用可能である。
本発明の外用剤組成物は、これら経皮吸収製剤の何れにも広く用いることができるが、その中でも特に貼付製剤における基剤成分として用いることが好ましく、貼付製剤の中でも、特に、実質的に無水のテープ剤（硬膏剤）の処方において配合することが好ましい。
本発明の貼付製剤において用いられる粘着基剤としては、アクリル系ポリマー及びゴム系ポリマーからなる群より選択されたポリマー挙げられ、これらポリマーの１種又は２種以上配合したものが使用に供される。
アクリル系ポリマーの配合量としては、４０〜９５質量％、好ましくは５０〜９０質量％、より好ましくは６０〜８８質量％である。また、アクリル系ポリマーの具体例としては、例えばナショナル スターチ ＆ケミカル コーポレーション製アクリル粘着剤（商品名：ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８０−１１９４、８０−２１９６、８０−１１９７、３８７−２２８７、３８７−２５１６、８７−２８５２）、モンサント社製アクリル粘着剤（商品名：ＧＥＬＶＡ−Ｍｕｌｔｉｐｏｌｙｍｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ＧＭＳ７３７、７８８、１１５１、１４３０）、日本カーバイド工業（株）製のアクリル粘着剤（商品名：ＰＥ−３００）等が挙げられる。
その他のアクリル系粘着剤としては、特に、アルキル基の炭素数４〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル単独重合体、又は共重合体、あるいは、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの共重合体等が好滴に用いられる。
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸−２−エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸−２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリルなどが例示される。
上記官能性モノマーの例としては、水酸基を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマー、アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマー、ピロリドン環を有するモノマーなどが挙げられる。
水酸基を有するモノマーとしては、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートなどが例示される。カルボキシル基を有するモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸などのα、β−不飽和カルボン酸：マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノアルキルエステル：マレイン酸：フマル酸：クロトン酸などが例示される。無水マレイン酸もマレイン酸と同様の共重合成分を与える。
アミド基を有するモノマーとしては、アクリルアミド、メタクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド、ジエチルメタクリルアミドなどのアルキル（メタ）アクリルアミド：Ｎ−ブトキシメチルアクリルアミド、Ｎ−エトキシメチルアクリルアミド、Ｎ−エトキシメチルメタクリルアミドなどのＮ−アルコキシメチル（メタ）アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミドなどが例示される。アミノ基を有するモノマーとしては、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジエチルアミノエチルメタクリレートなどが例示される。ピロリドン環を有するモノマーとしてはＮ−ビニル−２−ピロリドンなどが例示される。
また、ゴム系ポリマーとしては熱可塑性弾性体などが挙げられ、その具体例としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体やポリイソブチレン等が挙げられる。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の市販品としては、例えばシェル化学製のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（商品名：カリフレックスＴＲ−１１０７、カリフレックスＴＲ−１１１１）、日本合成ゴム（株）製のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（商品名：ＪＳＲ５０００，ＪＳＲ５１００）、日本ゼオン（株）製のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（商品名：クインタック３４２１）等が挙げられる。
また、ポリイソブチレンの市販品としては、例えばエクソン化学製のポリイソブチレン（商品名：ビスタネックス）、バスフ社製のポリイソブチレン（商品名：オパノール）等が挙げられる。
本発明の外用剤組成物において用いられる薬物は、生理的に活性な物質で経皮吸収性を有する薬物であっても、或いは経皮吸収された後に生理活性を示すようないわゆるプロドラッグであってもよく、更には、薬学的に許容され得る無機又は有機の付加塩であっても良い。
本発明で用いられる経皮吸収性を有する薬物の好ましい例としては、卵胞ホルモンや黄体ホルモン並びにその誘導体などの女性ホルモンが挙げられる。
卵胞ホルモンとしては、１７β−エストラジオール、エストロン、エストリオール、エキリン、エキレニン又はそれらの誘導体が挙げられるが、これらの中でも特に１７β−エストラジオールが好ましい。なお、卵胞ホルモンの使用量は、組成物全量に対し０．５〜１０質量％の範囲において使用するのが好ましい。
また、黄体ホルモンとしては、プロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、酢酸クロルマジノン、エチステロン、ジメチステロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、エナント酸ノルエチステロン、酢酸エチノジオール、酢酸メゲストロール、アリルエストレノール又はそれらの誘導体が挙げられるが、これらの中でも特にノルエチステロン又は酢酸ノルエチステロンが好ましい。なお、黄体ホルモンの使用量は組成物全量に対し１〜１０質量％の範囲において使用するのが好ましい。
本発明の外用剤組成物に用いられる上記以外の薬物としては、例えば制吐剤（例えば、塩酸グラニセトロン、塩酸アザセトロン、塩酸オンダンセトロン、塩酸ラモセトロン等）、頻尿治療剤（例えば、塩酸オキシブチニン等）、Ｃａ拮抗剤（例えば、ニフェジピン、ニゾルジピン、ニカルジピン、ニトレジピン等）、コルチコステロイド類（例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸クロベタゾール等）、消炎鎮痛剤（例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ピロキシカム、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェルビナク、ケトロラク等）、催眠鎮静剤（例えばフェノバルビタール、トリアゾラム、ニトラゼパム、ロラゼパム等）、精神安定剤（例えばフルフェナジン、ジアゼパム、クロルプロマジン等）、抗高血圧剤（例えばクロニジン、ピンドロール、プロプラノロール、ニトレンジピン、メトプロロール等）、降圧利尿剤（例えばハイドロサイアザイド等）、抗生物質（例えばペニシリン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、クロラムフェニコール等）、麻酔剤（例えばリドカイン、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル等）、抗菌性物質（例えば塩酸ベンザルコニウム、クロトリマゾール等）、ビタミン剤（例えばビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ、Ｄ及びＫ等）、抗てんかん剤（例えばニトラゼパム等）、冠血管拡張剤（例えばニトログリセリン、硝酸イソソルビド等）、抗ヒスタミン剤（例えばジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン等）、鎮咳剤（例えば塩酸ツロブテロール、サルブタモール、フマル酸ケトチフェン、トラニラスト、塩酸イソプロテレノロール等）、抗鬱剤（例えばドキセピン等）、脳循環改善剤（例えばヒデルキン、イフェンプロジル等）、抗腫瘍剤（例えば５−フルオロウラシル等）、筋弛緩剤（例えばエペリゾン、ダントロレン等）、鎮痛剤（例えばフェンタニール、モルヒネ等）、ポリペプチド系のホルモン剤（例えばルーティイナイジングホルモン−リリージングホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、サイロトロピンリリージングホルモン（ＴＲＨ）等）、末梢血管拡張剤、免疫調節剤（例えばシクロスポリン、タクロリムス水和物、ミコフェノール酸モフェチル、ミゾリビン、オーラノフィン、ロベンザリット等）、利胆剤（例えばウルソデスオキシコール酸等）、麻薬（例えば塩酸モルヒネ、燐酸ジヒドロコデイン等）、禁煙補助剤（例えばニコチン等）、抗肥満剤（例えば塩酸シブトラミン、マジンドール等）、利尿剤（例えばヒドロフルメチアジド等）、糖尿病用剤（例えばグリメピリド、トログリダゾン、ナテグリニド、レパグリニド、塩酸ピオグリタゾン、トルブタミド等）、痛風治療剤（例えばコルヒチン等）、抗パーキンソン剤（例えばアマンタジン、レボドパ等）、抗めまい剤（例えばジフェニドール、ベタヒスチン等）、清涼化剤（例えばウイキョウ油、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ケイヒ油、ハッカ水、ハッカ油、ベルガモット油、ｄ−ボルネオール、ｌ−メントール、リュウノウ等）などが挙げられる。
これらの薬物の使用量は、配合目的によって異なるが、治療に有効な量として通常、組成物全量に対し０．１〜１０質量％の配合量が好ましく用いられる。また、これらの薬物は相互作用による不都合が生じない場合には必要に応じて２種類以上の併用も可能である。
本発明の外用剤組成物及びこれを含んでなる貼付製剤は、上記した成分以外に軟化剤、粘着付与樹脂等を含有していても良い。
軟化剤としては、例えば流動パラフィン、ポリブテン、プロセスオイル等の軟化剤が例示される。
粘着付与樹脂としては、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えばアルコンＰ−１００（荒川化学工業（株）商品名））、ロジンエステル（例えばエステルガム（荒川化学工業（株）商品名））、水素脂環族系炭化水素（例えばエスコレッツ５３００（エクソン化学（株）商品名））、テルペン系水素添加樹脂（例えばクリアロンＰ−１０５（ヤスハラケミカル（株）商品名））、水添ロジングリセリンエステル（例えばフォーラル８５、フォーラル１０５（理化ハーキュレス（株）商品名））、二塩基酸変性ロジンエステル（例えばペンタリン４７４１（理化ハーキュレス（株）商品名））等の粘着付与樹脂が例示される。
これら粘着付与樹脂は必要に応じて２種類以上を適宜混合して使用することもできる。
更に、接着性、安全性及び安定性の調整のために必要に応じて周知の添加剤を配合することができる。具体的には、スミカゲルＳＰ−５２０（住友化学（株）商品名）、アクアキープ１０ＳＨ（住友精化（株）商品名）、アラソープ８００Ｆ（荒川化学工業（株）商品名）、サンウェット１Ｍ−１０００ＭＰＳ（三洋化成（株）商品名）等の吸水性高分子、酸化亜鉛、炭酸カルシウム、二酸化チタン、シリカ類等の無機充填剤、その他の溶解助剤としてエキセル（花王（株）商品名）等のグリセリン脂肪酸エステル及びクロタミトン等、その他の吸収促進剤としてカルコール（花王（株）商品名）等の脂肪アルコール、保湿剤としてクエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、グリセリン等が、必要に応じて適当量含有される。
本発明の外用剤組成物を貼付製剤として使用する場合、支持体となるフィルムは、伸縮性又は非伸縮性であり、薬剤の漏出、揮散及び吸着の防止のために、いわゆるバリア性に優れるなどの性質を有する必要がある。また、製剤を皮膚に貼付した際に適度な柔軟性があることが好ましい。
支持体の素材としては、上記の条件を備えていれば特に限定はされないが、具体的にはアルミニウム、エチレンビニルアセテート共重合体（例えばスコッチパック９７３３（スリーエムヘルスケア（株）商品名））又はそのケン化物、酢酸セルロース、セルロース、ナイロン、ポリエステル（例えばバイナーシート（藤森工業（株）商品名））、ポリエチレン（例えばコートラン９７２０（スリーエムヘルスケア（株）商品名））、ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリウレタン（例えばコートラン９７０１（スリーエムヘルスケア（株）商品名））、ポリビニルアルコール、ポリプロピレン（例えばコートラン９７２５（スリーエムヘルスケア（株）商品名））などが例として挙げられる。これらの素材は、フィルム状にするか、又は必要に応じて紙及び布状にしたものをフィルムに積層したり積層フィルム状に加工し、或いは、アルミニウム蒸着（スコッチパック１１０９（スリーエムヘルスケア（株）商品名））、セラミック蒸着などの処理を行い、バリア性等を改良することができる。
剥離ライナー層となるフィルムについては製剤の保存中においては薬剤層からの漏出揮散等を阻止できることが必要であり、また、この剥離ライナー層は使用の際に剥離除去可能でなければならない。剥離ライナーフィルムの素材は具体的にはアルミニウム、セルロース、ポリエステル（例えばバイナーシート（藤森工業（株）商品名））、ポリエチレン、ポリプロピレン等が使用可能であり必要に応じてこれらのフィルムを積層してもよい。また、その表面をシリコンあるいはフルオロカーボン等で処理するか又はライナー素材中に周知の添加剤を配合するなどして剥離性を調整したり、バリア性を調整してもよい。剥離ライナーには剥離する際のハンドリングが容易となるよう剥離のためのつまみ部を設けることができる。
次に本発明の貼付製剤の製造方法について説明する。本発明の貼付製剤は、例えば、前述の市販されているアクリル粘着剤に薬効成分、植物油及びポリビニルピロリドン等を溶解させた後、支持体に展膏後、有機溶剤を除去しライナーで覆い、所望の形状に切断し、製品とするか、あるいは一旦、剥離処理の施されたフィルムに展膏後、有機溶剤を除去し、適当な支持体に圧着転写し製品とすることもできる。
また、別の方法として前述の薬効成分及び基剤成分等をエタノール、ヘキサン、トルエン、酢酸エチル等の有機溶媒に溶解させた後、支持体に展膏後、有機溶剤を除去しライナーで覆い、所望の形状に切断し、製品とするか、あるいは一旦、剥離処理の施されたフィルムに展膏後、有機溶剤を除去し、適当な支持体に圧着転写し、製品とすることもできる。
実施例
以下に実施例及び試験例を挙げて、本発明の外用剤組成物を含んでなる経皮吸収貼付製剤について、より詳細に説明するが、本発明がこれらの実施例に限定されるものでないことは言うまでもない。
以下の実施例及び比較例中の数値はすべて質量％である。
実施例１
アクリル粘着剤（商品名：ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８０−２１９６） ７２．０
植物油（ゴマ油） ５．０
ポリビニルピロリドン（重量平均分子量＝４４０００〜５４０００）
（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０） ５．０
水添ロジングリセリンエステル（商品名：フォーラル８５） ５．０
エストラジオール ５．０
酢酸ノルエチステロン ８．０
この処方で上記の製造方法に従い、薬剤及び基剤すべての成分を溶解させた後、ポリエチレンテレフタレートフィルムに展膏し、溶剤を乾燥除去しポリエチレンテレフタレートシリコン処理ライナーで覆い、貼付製剤とした。
実施例２
アクリル粘着剤（商品名：ＧＭＳ７８８） ６３．５
植物油（大豆油） ２５．０
ポリビニルピロリドン（重量平均分子量＝４４０００〜５４０００）
（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０） １０．０
エストラジオール ０．５
酢酸ノルエチステロン １．０
この処方で上記の製造方法に従い、薬剤及び基剤すべての成分を溶解させた後、ポリエチレンテレフタレートシリコン処理ライナーに展膏し、溶剤を乾燥除去し非伸縮性ポリエチレンフィルムに圧着転写し、貼付製剤とした。
実施例３
アクリル粘着剤（商品名：ＧＭＳ７３７） ６９．０
植物油（パーム油） １．０
ポリビニルピロリドン（重量平均分子量＝４４０００〜５４０００）
（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０） １０．０
エストラジオール １０．０
酢酸ノルエチステロン １０．０
この処方で上記の製造方法に従い、薬剤及び基剤すべての成分を溶解させた後、ポリエチレンテレフタレートシリコン処理ライナーに展膏し、溶剤を乾燥除去し非伸縮性ポリエチレンフィルムに圧着転写し、貼付製剤とした。
実施例４
アクリル粘着剤（商品名：ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２８５２） ８２．０
植物油（ひまし油） １０．０
ポリビニルピロリドン（重量平均分子量＝４４０００〜５４０００）
（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０） １．０
エストラジオール ２．０
ノルエチステロン ５．０
この処方で上記の製造方法に従い、薬剤及び基剤すべての成分を溶解させた後、ポリエチレンテレフタレートフィルムに展膏し、溶剤を乾燥除去しポリエチレンテレフタレートシリコン処理ライナーで覆い、貼付製剤とした。
実施例５
アクリル粘着剤（商品名：ＤＵＲＯ−ＴＡＫ３８７−２５１６）７０．０
植物油（オリーブ油） １０．０
ポリビニルピロリドン（重量平均分子量＝４４０００〜５４０００）
（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０） ７．０
エストラジオール ４．０
酢酸ノルエチステロン ９．０
この処方で上記の製造方法に従い、薬剤及び基剤すべての成分を溶解させた後、ポリエチレンテレフタレートフィルムに展膏し、溶剤を乾燥除去しポリエチレンテレフタレートシリコン処理ライナーで覆い、貼付製剤とした。
比較例１
植物油及びポリビニルピロリドンを除き、アクリル粘着剤を８７．０にした以外は実施例５に準じて処方した。この処方で上記の製造方法に従い、薬剤及び基剤すべての成分を溶解させた後、ポリエチレンテレフタレートフィルムに展膏し、溶剤を乾燥除去しポリエチレンテレフタレートシリコン処理ライナーで覆い、貼付製剤とした。
比較例２
植物油を除き、アクリル粘着剤を８０．０にした以外は実施例５に準じて処方した。この処方で上記の製造方法に従い、薬剤及び基剤すべての成分を溶解させた後、ポリエチレンテレフタレートフィルムに展膏し、溶剤を乾燥除去しポリエチレンテレフタレートシリコン処理ライナーで覆い、貼付製剤とした。
比較例３
ポリビニルピロリドンを除き、さらに植物油をひまし油にし、アクリル粘着剤を７７．０として、実施例５に準じて処方した。この処方で上記の製造方法に従い、薬剤及び基剤すべての成分を溶解させた後、ポリエチレンテレフタレートフィルムに展膏し、溶剤を乾燥除去しポリエチレンテレフタレートシリコン処理ライナーで覆い、貼付製剤とした。
比較例４
植物油のかわりに脂肪酸エステル（ミリスチン酸イソプロピル）を使用し、ポリビニルピロリドンの分子量が範囲外（１００００００〜１５０００００）のものを使用し、アクリル粘着剤を７０．０として、実施例５に準じて処方した。
この処方で上記の製造方法に従い、薬剤及び基剤すべての成分を溶解させた後、ポリエチレンテレフタレートフィルムに展膏し、溶剤を乾燥除去しポリエチレンテレフタレートシリコン処理ライナーで覆い、貼付製剤とした。
試験例１．結晶析出防止
実施例１〜５の試験片と比較例１及び４の試験片につき、６０℃で１ヶ月保存し、それぞれ結晶の析出状態を観察した。その結果を表１に示す。
表１から明らかなように、実施例１〜５の試験片ではいずれも問題なかったが、比較例１及び４の試験片では結晶の析出が認められた。
試験例２．皮膚透過試験
実施例１及び５の試験片並びに比較例１〜３の試験片につきＦｒａｎｚ型拡散セル１ｃｍ２を用いてヘアレスマウス（１０週齢、雌）背部皮膚透過試験（温度３７℃）を行った。試験開始後所定時間ごとにレセプター液を採取し、その直後にレセプター液を補充し、採取レセプター液への薬物の透過量を高速液体クロマトグラフ法により測定した。各試験片のサンプル数はそれぞれ３個ずつとした。エストラジオール（Ｅ２）及びノルエチステロン（ＮＥＴ）の最大透過速度を表２に示す。
表２から明らかなように、実施例１及び５の試験片は良好な透過性を示したが、比較例１〜３の試験片では低い透過性となった。
試験例３．皮膚刺激試験
実施例１及び５の試験片と比較例４の試験片につき以下の手法により皮膚刺激試験を行った。１０人の被験者（健常人・男性）の上腕部に試験片を貼付し、４８時間経過後における皮膚刺激性を評価した。その結果を表３に示す。
表３から明らかなように、比較例４の試験片と比べ実施例１及び５の試験片では皮膚刺激性が顕著に低くなっている。
産業上の利用可能性
本発明の外用剤組成物及びこれを含んでなる貼付製剤は、吸収促進剤及び／又は溶解剤として植物油及びポリビニルピロリドンを含んでなることから、薬効成分の皮膚透過性を効率よく高めることができ、更には皮膚刺激の緩和という優れた効果をも有し、しかも製剤の安定化にも寄与する等の効果を有するので、外用剤組成物として、また貼付製剤として極めて有用であり、特にホルモン補充療法における医療用経皮吸収型の貼付製剤として有用である。
本発明は薬物の経皮吸収を目的とした外用剤組成物に関する。詳しくは、薬効成分の皮膚透過性に優れ、且つ、皮膚刺激が緩和された経皮吸収製剤であって、特にホルモン補充療法に於ける医療用経皮吸収型の貼付製剤に関する。
背景技術
種々の疾患において経皮治療を目的とした経皮吸収製剤が市販されるに至っているが、その中でも更年期障害の治療として、また時には骨粗鬆症の治療としてホルモン補充療法が施され良好な治療効果を有するに至っている。ホルモン補充療法に用いられる代表的な卵胞ホルモンであるエストラジオールは、女性の生殖可能な時期に卵巣より分泌されるものである。従って、閉経前後の女性は主としてエストラジオールの欠乏を来たし、更年期障害や月経異常等の症状が生じる。現在、これらの症状を改善する目的で経皮投与手段においてエストラジオールの代謝を少なくし血中に到達させ治療に供しようとする試みがなされている。一方、他のホルモンである黄体ホルモンを経皮より吸収させエストラジオール投与における副作用を押さえる検討もなされている。特開平４−３４２５３２号公報にはエストラジオールと黄体ホルモンを薬効成分とし、粘着剤として２−エチルヘキシルアクリレートとＮ−ビニル−２−ピロリドンからなるアクリル系粘着剤を主成分とする経皮吸収製剤が提案されている。しかしながら、吸収促進剤に用いている乳酸やＮ−ラウロイルサルコシンは皮膚刺激性が強く、十分満足がいくものとは言えなかった。
また、特表平７−５０６５６２号公報には混合植物油の吸収促進組成物としてココナッツ油及び大豆油を吸収促進剤組成物とする経皮投与システムが提案されている。しかし、植物油は安定性に問題のあるものが多いため出来る限り配合の種類を少なくする必要があった。
発明の開示
上記の現状に鑑み、本発明は、例えばホルモン補充療法に使用される経皮吸収製剤等において、１）薬効成分の皮膚からの高い透過性（製剤サイズのコンパクト化）と、２）皮膚刺激の低減、を図ることを目的としてなされたものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、植物油及びポリビニルピロリドンを吸収促進剤及び／又は溶解剤として含んでなる外用剤組成物に関する。
また、本発明は、上記外用剤組成物を含んでなる貼付製剤に関する。
即ち、本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、植物油、特にオリーブ油とポリビニルピロリドンとの組み合わせが、薬物に対する経皮吸収促進作用、並びに皮膚刺激を低下させる効果を有することを見出し、更に研究を進めた結果、アクリル系ポリマー又はゴム系ポリマーより選択されてなる基剤成分と、植物油及びポリビニルピロリドンからなる組成成分を配合することにより、薬物の良好な皮膚透過性、並びに皮膚刺激の抑制作用において優れた経皮吸収製剤、より具体的には貼付製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに到った。
本発明の外用剤組成物に於ける植物油の使用量は、組成物全量に対し１〜２５質量％、好ましくは３〜１５質量％、より好ましくは５〜１０質量％である。
植物油が多すぎると製剤からのブリードが生じ、また少なすぎると薬物の吸収促進効果が得られにくい。
植物油の具体例としては、例えば、アーモンド油、ババスヤ油、カスター油、クラークＡ油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、ホホバ油、亜麻仁油、マスタード油、オリーブ油、パーム油、ピーナッツ油、ひまし油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、ひまわり実油、小麦胚芽油、オレンジ油等が挙げられ、中でもオリーブ油が特に好ましい。
ポリビニルピロリドンの使用量は、組成物全量に対し１〜１０質量％、好ましくは２〜９質量％、より好ましくは３〜８質量％である。
ポリビニルピロリドンが少なすぎると薬物を吸収促進させるための過飽和維持が十分でなく、多すぎると粘着力が高くなりすぎ角質剥離等による皮膚刺激の増加が懸念される。
市販されているポリビニルピロリドンには種々の重量平均分子量のものがあるが、本発明において好ましくは重量平均分子量が３５０００〜８００００、特に好ましくは重量平均分子量が４００００〜６００００の範囲のものである。重量平均分子量がこの範囲にあるものは特に皮膚透過性において良好な結果をもたらす。
植物油及びポリビニルピロリドンそれぞれについて上記した、より好ましい使用範囲を採用したときに最も高い吸収促進効果及び皮膚刺激抑制効果が得られる。
本発明の外用剤組成物は、例えば軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤、テープ剤（硬膏剤）、湿布剤などの経皮吸収製剤に効果的に適用可能である。
本発明の外用剤組成物は、これら経皮吸収製剤の何れにも広く用いることができるが、その中でも特に貼付製剤における基剤成分として用いることが好ましく、貼付製剤の中でも、特に、実質的に無水のテープ剤（硬膏剤）の処方において配合することが好ましい。
本発明の貼付製剤において用いられる粘着基剤としては、アクリル系ポリマー及びゴム系ポリマーからなる群より選択されたポリマー挙げられ、これらポリマーの１種又は２種以上配合したものが使用に供される。
アクリル系ポリマーの配合量としては、４０〜９５質量％、好ましくは５０〜９０質量％、より好ましくは６０〜８８質量％である。また、アクリル系ポリマーの具体例としては、例えばナショナル スターチ ＆ケミカル コーポレーション製アクリル粘着剤（商品名：ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８０−１１９４、８０−２１９６、８０−１１９７、３８７−２２８７、３８７−２５１６、８７−２８５２）、モンサント社製アクリル粘着剤（商品名：ＧＥＬＶＡ−Ｍｕｌｔｉｐｏｌｙｍｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ＧＭＳ７３７、７８８、１１５１、１４３０）、日本カーバイド工業（株）製のアクリル粘着剤（商品名：ＰＥ−３００）等が挙げられる。
その他のアクリル系粘着剤としては、特に、アルキル基の炭素数４〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル単独重合体、又は共重合体、あるいは、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーとの共重合体等が好滴に用いられる。
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸−２−エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、アクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸−２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸ステアリルなどが例示される。
上記官能性モノマーの例としては、水酸基を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマー、アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマー、ピロリドン環を有するモノマーなどが挙げられる。
水酸基を有するモノマーとしては、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレートなどのヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートなどが例示される。カルボキシル基を有するモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸などのα、β−不飽和カルボン酸：マレイン酸ブチルなどのマレイン酸モノアルキルエステル：マレイン酸：フマル酸：クロトン酸などが例示される。無水マレイン酸もマレイン酸と同様の共重合成分を与える。
アミド基を有するモノマーとしては、アクリルアミド、メタクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド、ジエチルメタクリルアミドなどのアルキル（メタ）アクリルアミド：Ｎ−ブトキシメチルアクリルアミド、Ｎ−エトキシメチルアクリルアミド、Ｎ−エトキシメチルメタクリルアミドなどのＮ−アルコキシメチル（メタ）アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミドなどが例示される。アミノ基を有するモノマーとしては、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジエチルアミノエチルメタクリレートなどが例示される。ピロリドン環を有するモノマーとしてはＮ−ビニル−２−ピロリドンなどが例示される。
また、ゴム系ポリマーとしては熱可塑性弾性体などが挙げられ、その具体例としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体やポリイソブチレン等が挙げられる。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の市販品としては、例えばシェル化学製のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（商品名：カリフレックスＴＲ−１１０７、カリフレックスＴＲ−１１１１）、日本合成ゴム（株）製のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（商品名：ＪＳＲ５０００，ＪＳＲ５１００）、日本ゼオン（株）製のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（商品名：クインタック３４２１）等が挙げられる。
また、ポリイソブチレンの市販品としては、例えばエクソン化学製のポリイソブチレン（商品名：ビスタネックス）、バスフ社製のポリイソブチレン（商品名：オパノール）等が挙げられる。
本発明の外用剤組成物において用いられる薬物は、生理的に活性な物質で経皮吸収性を有する薬物であっても、或いは経皮吸収された後に生理活性を示すようないわゆるプロドラッグであってもよく、更には、薬学的に許容され得る無機又は有機の付加塩であっても良い。
本発明で用いられる経皮吸収性を有する薬物の好ましい例としては、卵胞ホルモンや黄体ホルモン並びにその誘導体などの女性ホルモンが挙げられる。
卵胞ホルモンとしては、１７β−エストラジオール、エストロン、エストリオール、エキリン、エキレニン又はそれらの誘導体が挙げられるが、これらの中でも特に１７β−エストラジオールが好ましい。なお、卵胞ホルモンの使用量は、組成物全量に対し０．５〜１０質量％の範囲において使用するのが好ましい。
また、黄体ホルモンとしては、プロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、酢酸クロルマジノン、エチステロン、ジメチステロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、エナント酸ノルエチステロン、酢酸エチノジオール、酢酸メゲストロール、アリルエストレノール又はそれらの誘導体が挙げられるが、これらの中でも特にノルエチステロン又は酢酸ノルエチステロンが好ましい。なお、黄体ホルモンの使用量は組成物全量に対し１〜１０質量％の範囲において使用するのが好ましい。
本発明の外用剤組成物に用いられる上記以外の薬物としては、例えば制吐剤（例えば、塩酸グラニセトロン、塩酸アザセトロン、塩酸オンダンセトロン、塩酸ラモセトロン等）、頻尿治療剤（例えば、塩酸オキシブチニン等）、Ｃａ拮抗剤（例えば、ニフェジピン、ニゾルジピン、ニカルジピン、ニトレジピン等）、コルチコステロイド類（例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸クロベタゾール等）、消炎鎮痛剤（例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ピロキシカム、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェルビナク、ケトロラク等）、催眠鎮静剤（例えばフェノバルビタール、トリアゾラム、ニトラゼパム、ロラゼパム等）、精神安定剤（例えばフルフェナジン、ジアゼパム、クロルプロマジン等）、抗高血圧剤（例えばクロニジン、ピンドロール、プロプラノロール、ニトレンジピン、メトプロロール等）、降圧利尿剤（例えばハイドロサイアザイド等）、抗生物質（例えばペニシリン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、クロラムフェニコール等）、麻酔剤（例えばリドカイン、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル等）、抗菌性物質（例えば塩酸ベンザルコニウム、クロトリマゾール等）、ビタミン剤（例えばビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ、Ｄ及びＫ等）、抗てんかん剤（例えばニトラゼパム等）、冠血管拡張剤（例えばニトログリセリン、硝酸イソソルビド等）、抗ヒスタミン剤（例えばジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン等）、鎮咳剤（例えば塩酸ツロブテロール、サルブタモール、フマル酸ケトチフェン、トラニラスト、塩酸イソプロテレノロール等）、抗鬱剤（例えばドキセピン等）、脳循環改善剤（例えばヒデルキン、イフェンプロジル等）、抗腫瘍剤（例えば５−フルオロウラシル等）、筋弛緩剤（例えばエペリゾン、ダントロレン等）、鎮痛剤（例えばフェンタニール、モルヒネ等）、ポリペプチド系のホルモン剤（例えばルーティイナイジングホルモン−リリージングホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、サイロトロピンリリージングホルモン（ＴＲＨ）等）、末梢血管拡張剤、免疫調節剤（例えばシクロスポリン、タクロリムス水和物、ミコフェノール酸モフェチル、ミゾリビン、オーラノフィン、ロベンザリット等）、利胆剤（例えばウルソデスオキシコール酸等）、麻薬（例えば塩酸モルヒネ、燐酸ジヒドロコデイン等）、禁煙補助剤（例えばニコチン等）、抗肥満剤（例えば塩酸シブトラミン、マジンドール等）、利尿剤（例えばヒドロフルメチアジド等）、糖尿病用剤（例えばグリメピリド、トログリダゾン、ナテグリニド、レパグリニド、塩酸ピオグリタゾン、トルブタミド等）、痛風治療剤（例えばコルヒチン等）、抗パーキンソン剤（例えばアマンタジン、レボドパ等）、抗めまい剤（例えばジフェニドール、ベタヒスチン等）、清涼化剤（例えばウイキョウ油、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ケイヒ油、ハッカ水、ハッカ油、ベルガモット油、ｄ−ボルネオール、ｌ−メントール、リュウノウ等）などが挙げられる。
これらの薬物の使用量は、配合目的によって異なるが、治療に有効な量として通常、組成物全量に対し０．１〜１０質量％の配合量が好ましく用いられる。また、これらの薬物は相互作用による不都合が生じない場合には必要に応じて２種類以上の併用も可能である。
本発明の外用剤組成物及びこれを含んでなる貼付製剤は、上記した成分以外に軟化剤、粘着付与樹脂等を含有していても良い。
軟化剤としては、例えば流動パラフィン、ポリブテン、プロセスオイル等の軟化剤が例示される。
粘着付与樹脂としては、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えばアルコンＰ−１００（荒川化学工業（株）商品名））、ロジンエステル（例えばエステルガム（荒川化学工業（株）商品名））、水素脂環族系炭化水素（例えばエスコレッツ５３００（エクソン化学（株）商品名））、テルペン系水素添加樹脂（例えばクリアロンＰ−１０５（ヤスハラケミカル（株）商品名））、水添ロジングリセリンエステル（例えばフォーラル８５、フォーラル１０５（理化ハーキュレス（株）商品名））、二塩基酸変性ロジンエステル（例えばペンタリン４７４１（理化ハーキュレス（株）商品名））等の粘着付与樹脂が例示される。
これら粘着付与樹脂は必要に応じて２種類以上を適宜混合して使用することもできる。
更に、接着性、安全性及び安定性の調整のために必要に応じて周知の添加剤を配合することができる。具体的には、スミカゲルＳＰ−５２０（住友化学（株）商品名）、アクアキープ１０ＳＨ（住友精化（株）商品名）、アラソープ８００Ｆ（荒川化学工業（株）商品名）、サンウェット１Ｍ−１０００ＭＰＳ（三洋化成（株）商品名）等の吸水性高分子、酸化亜鉛、炭酸カルシウム、二酸化チタン、シリカ類等の無機充填剤、その他の溶解助剤としてエキセル（花王（株）商品名）等のグリセリン脂肪酸エステル及びクロタミトン等、その他の吸収促進剤としてカルコール（花王（株）商品名）等の脂肪アルコール、保湿剤としてクエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、グリセリン等が、必要に応じて適当量含有される。
本発明の外用剤組成物を貼付製剤として使用する場合、支持体となるフィルムは、伸縮性又は非伸縮性であり、薬剤の漏出、揮散及び吸着の防止のために、いわゆるバリア性に優れるなどの性質を有する必要がある。また、製剤を皮膚に貼付した際に適度な柔軟性があることが好ましい。
支持体の素材としては、上記の条件を備えていれば特に限定はされないが、具体的にはアルミニウム、エチレンビニルアセテート共重合体（例えばスコッチパック９７３３（スリーエムヘルスケア（株）商品名））又はそのケン化物、酢酸セルロース、セルロース、ナイロン、ポリエステル（例えばバイナーシート（藤森工業（株）商品名））、ポリエチレン（例えばコートラン９７２０（スリーエムヘルスケア（株）商品名））、ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリウレタン（例えばコートラン９７０１（スリーエムヘルスケア（株）商品名））、ポリビニルアルコール、ポリプロピレン（例えばコートラン９７２５（スリーエムヘルスケア（株）商品名））などが例として挙げられる。これらの素材は、フィルム状にするか、又は必要に応じて紙及び布状にしたものをフィルムに積層したり積層フィルム状に加工し、或いは、アルミニウム蒸着（スコッチパック１１０９（スリーエムヘルスケア（株）商品名））、セラミック蒸着などの処理を行い、バリア性等を改良することができる。
剥離ライナー層となるフィルムについては製剤の保存中においては薬剤層からの漏出揮散等を阻止できることが必要であり、また、この剥離ライナー層は使用の際に剥離除去可能でなければならない。剥離ライナーフィルムの素材は具体的にはアルミニウム、セルロース、ポリエステル（例えばバイナーシート（藤森工業（株）商品名））、ポリエチレン、ポリプロピレン等が使用可能であり必要に応じてこれらのフィルムを積層してもよい。また、その表面をシリコンあるいはフルオロカーボン等で処理するか又はライナー素材中に周知の添加剤を配合するなどして剥離性を調整したり、バリア性を調整してもよい。剥離ライナーには剥離する際のハンドリングが容易となるよう剥離のためのつまみ部を設けることができる。
次に本発明の貼付製剤の製造方法について説明する。本発明の貼付製剤は、例えば、前述の市販されているアクリル粘着剤に薬効成分、植物油及びポリビニルピロリドン等を溶解させた後、支持体に展膏後、有機溶剤を除去しライナーで覆い、所望の形状に切断し、製品とするか、あるいは一旦、剥離処理の施されたフィルムに展膏後、有機溶剤を除去し、適当な支持体に圧着転写し製品とすることもできる。
また、別の方法として前述の薬効成分及び基剤成分等をエタノール、ヘキサン、トルエン、酢酸エチル等の有機溶媒に溶解させた後、支持体に展膏後、有機溶剤を除去しライナーで覆い、所望の形状に切断し、製品とするか、あるいは一旦、剥離処理の施されたフィルムに展膏後、有機溶剤を除去し、適当な支持体に圧着転写し、製品とすることもできる。
実施例
以下に実施例及び試験例を挙げて、本発明の外用剤組成物を含んでなる経皮吸収貼付製剤について、より詳細に説明するが、本発明がこれらの実施例に限定されるものでないことは言うまでもない。
以下の実施例及び比較例中の数値はすべて質量％である。
実施例１
アクリル粘着剤（商品名：ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８０−２１９６） ７２．０
植物油（ゴマ油） ５．０
ポリビニルピロリドン（重量平均分子量＝４４０００〜５４０００）
（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０） ５．０
水添ロジングリセリンエステル（商品名：フォーラル８５） ５．０
エストラジオール ５．０
酢酸ノルエチステロン ８．０
この処方で上記の製造方法に従い、薬剤及び基剤すべての成分を溶解させた後、ポリエチレンテレフタレートフィルムに展膏し、溶剤を乾燥除去しポリエチレンテレフタレートシリコン処理ライナーで覆い、貼付製剤とした。
実施例２
アクリル粘着剤（商品名：ＧＭＳ７８８） ６３．５
植物油（大豆油） ２５．０
ポリビニルピロリドン（重量平均分子量＝４４０００〜５４０００）
（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０） １０．０
エストラジオール ０．５
酢酸ノルエチステロン １．０
この処方で上記の製造方法に従い、薬剤及び基剤すべての成分を溶解させた後、ポリエチレンテレフタレートシリコン処理ライナーに展膏し、溶剤を乾燥除去し非伸縮性ポリエチレンフィルムに圧着転写し、貼付製剤とした。
実施例３
アクリル粘着剤（商品名：ＧＭＳ７３７） ６９．０
植物油（パーム油） １．０
ポリビニルピロリドン（重量平均分子量＝４４０００〜５４０００）
（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０） １０．０
エストラジオール １０．０
酢酸ノルエチステロン １０．０
この処方で上記の製造方法に従い、薬剤及び基剤すべての成分を溶解させた後、ポリエチレンテレフタレートシリコン処理ライナーに展膏し、溶剤を乾燥除去し非伸縮性ポリエチレンフィルムに圧着転写し、貼付製剤とした。
実施例４
アクリル粘着剤（商品名：ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２８５２） ８２．０
植物油（ひまし油） １０．０
ポリビニルピロリドン（重量平均分子量＝４４０００〜５４０００）
（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０） １．０
エストラジオール ２．０
ノルエチステロン ５．０
この処方で上記の製造方法に従い、薬剤及び基剤すべての成分を溶解させた後、ポリエチレンテレフタレートフィルムに展膏し、溶剤を乾燥除去しポリエチレンテレフタレートシリコン処理ライナーで覆い、貼付製剤とした。
実施例５
アクリル粘着剤（商品名：ＤＵＲＯ−ＴＡＫ３８７−２５１６）７０．０
植物油（オリーブ油） １０．０
ポリビニルピロリドン（重量平均分子量＝４４０００〜５４０００）
（商品名：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０） ７．０
エストラジオール ４．０
酢酸ノルエチステロン ９．０
この処方で上記の製造方法に従い、薬剤及び基剤すべての成分を溶解させた後、ポリエチレンテレフタレートフィルムに展膏し、溶剤を乾燥除去しポリエチレンテレフタレートシリコン処理ライナーで覆い、貼付製剤とした。
比較例１
植物油及びポリビニルピロリドンを除き、アクリル粘着剤を８７．０にした以外は実施例５に準じて処方した。この処方で上記の製造方法に従い、薬剤及び基剤すべての成分を溶解させた後、ポリエチレンテレフタレートフィルムに展膏し、溶剤を乾燥除去しポリエチレンテレフタレートシリコン処理ライナーで覆い、貼付製剤とした。
比較例２
植物油を除き、アクリル粘着剤を８０．０にした以外は実施例５に準じて処方した。この処方で上記の製造方法に従い、薬剤及び基剤すべての成分を溶解させた後、ポリエチレンテレフタレートフィルムに展膏し、溶剤を乾燥除去しポリエチレンテレフタレートシリコン処理ライナーで覆い、貼付製剤とした。
比較例３
ポリビニルピロリドンを除き、さらに植物油をひまし油にし、アクリル粘着剤を７７．０として、実施例５に準じて処方した。この処方で上記の製造方法に従い、薬剤及び基剤すべての成分を溶解させた後、ポリエチレンテレフタレートフィルムに展膏し、溶剤を乾燥除去しポリエチレンテレフタレートシリコン処理ライナーで覆い、貼付製剤とした。
比較例４
植物油のかわりに脂肪酸エステル（ミリスチン酸イソプロピル）を使用し、ポリビニルピロリドンの分子量が範囲外（１００００００〜１５０００００）のものを使用し、アクリル粘着剤を７０．０として、実施例５に準じて処方した。
この処方で上記の製造方法に従い、薬剤及び基剤すべての成分を溶解させた後、ポリエチレンテレフタレートフィルムに展膏し、溶剤を乾燥除去しポリエチレンテレフタレートシリコン処理ライナーで覆い、貼付製剤とした。
試験例１．結晶析出防止
実施例１〜５の試験片と比較例１及び４の試験片につき、６０℃で１ヶ月保存し、それぞれ結晶の析出状態を観察した。その結果を表１に示す。
試験例２．皮膚透過試験
実施例１及び５の試験片並びに比較例１〜３の試験片につきＦｒａｎｚ型拡散セル１ｃｍ２を用いてヘアレスマウス（１０週齢、雌）背部皮膚透過試験（温度３７℃）を行った。試験開始後所定時間ごとにレセプター液を採取し、その直後にレセプター液を補充し、採取レセプター液への薬物の透過量を高速液体クロマトグラフ法により測定した。各試験片のサンプル数はそれぞれ３個ずつとした。エストラジオール（Ｅ２）及びノルエチステロン（ＮＥＴ）の最大透過速度を表２に示す。
試験例３．皮膚刺激試験
実施例１及び５の試験片と比較例４の試験片につき以下の手法により皮膚刺激試験を行った。１０人の被験者（健常人・男性）の上腕部に試験片を貼付し、４８時間経過後における皮膚刺激性を評価した。その結果を表３に示す。
産業上の利用可能性
本発明の外用剤組成物及びこれを含んでなる貼付製剤は、吸収促進剤及び／又は溶解剤として植物油及びポリビニルピロリドンを含んでなることから、薬効成分の皮膚透過性を効率よく高めることができ、更には皮膚刺激の緩和という優れた効果をも有し、しかも製剤の安定化にも寄与する等の効果を有するので、外用剤組成物として、また貼付製剤として極めて有用であり、特にホルモン補充療法における医療用経皮吸収型の貼付製剤として有用である。
Claims (17)
- 植物油及びポリビニルピロリドンを吸収促進剤及び／又は溶解剤として含んでなる外用剤組成物。
- 植物油１〜２５質量％、ポリビニルピロリドン１〜１０質量％を含んでなる請求の範囲第１項に記載の外用剤組成物。
- 植物油がオリーブ油である請求の範囲第１項又は第２項に記載の外用剤組成物。
- ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が３５０００〜８００００である請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の外用剤組成物。
- 経皮吸収性を有する薬物を含んでなる請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の外用剤組成物。
- 薬物が卵胞ホルモン及び／又は黄体ホルモンである請求の範囲第５項に記載の外用剤組成物。
- 卵胞ホルモンが１７β−エストラジオールである請求の範囲第６項に記載の外用剤組成物。
- １７β−エストラジオールの含有量が０．５〜１０質量％である請求の範囲第７項に記載の外用剤組成物。
- 黄体ホルモンがノルエチステロン又は酢酸ノルエチステロンである請求の範囲第６項に記載の外用剤組成物。
- ノルエチステロン又は酢酸ノルエチステロンの含有量が１〜１０質量％である請求の範囲第９項に記載の外用剤組成物。
- 請求の範囲第５項に記載の外用剤組成物を含んでなる貼付製剤。
- 粘着基剤としてアクリル系ポリマー及びゴム系ポリマーからなる群より選ばれたポリマーを１種又は２種以上配合してなる請求の範囲第１１項に記載の貼付製剤。
- 薬物として卵胞ホルモン及び／又は黄体ホルモンを含んでなる請求の範囲第１１項又は第１２項に記載の記載の貼付製剤。
- 卵胞ホルモンが１７β−エストラジオールである請求の範囲第１３項に記載の貼付製剤。
- １７β−エストラジオールの含有量が０．５〜１０質量％である請求の範囲第１４項に記載の貼付製剤。
- 黄体ホルモンがノルエチステロン又は酢酸ノルエチステロンである請求の範囲第１３項に記載の貼付製剤。
- ノルエチステロン又は酢酸ノルエチステロンの含有量が１〜１０質量％である請求の範囲第１６項に記載の貼付製剤。
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