JP2844262B2 - エストラジオール経皮投与製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［技術分野］ 本発明は、エストラジオールを持続的に放出するのに
好適なエストラジオール経皮投与製剤に関するものであ
る。

［従来の技術］ エストラジオールは、女性の生殖可能な時期に卵巣よ
り分泌されるエストロゲン（卵胞ホルモン）である。従
って、閉経前後の女性は主としてエストラジオールの欠
乏を来たし、更年期障害や月経異常等の症状が生じる。
現在、これらの症状を改善する目的で、経口剤等による
治療法が行われているものの、胃腸等の消化管や肝臓等
により迅速に代謝され不活性化されるため、充分な薬効
発現を期待するためには高用量のエストラジオールを服
用しなければならない。また、高用量の使用は副作用等
の発現性が高まる恐れがある。

そこで、消化管や肝臓等を経由しない経皮投与を対象
とした投与方法が検討されている。例えば特開昭57−15
4122号公報には、ヒドロキシプロピルセルロース−エタ
ノールのゲルに溶解しているエストラジオールをエチレ
ン−酢酸ビニル膜で放出して制御する方法、また特開昭
60−152413号公報には、経皮吸収促進剤としてメントー
ルを含有する経皮吸収製剤が開示されているのみで貼付
剤に関しては何ら記載されていない。

一方、特開昭61−17513号公報には、プロピレングリ
コールとグリセリンをある特定比に混合してなる薬物透
過促進剤を用いた医薬組成物に関して述べられている。
また、特開昭61−155321号公報には、粘着基剤として粘
着性樹脂材料（ポリテルペン樹脂、炭化水素樹脂等）、
天然ゴムまたは合成ゴム（ポリイソブチレン、スチレン
−ブチレン重合体、スチレン−イソプレン重合体、スチ
レン−エチレン−ブチレン重合体、1,4−ポリイソプレ
ン等）およびガラクトマンナン等の水中で膨潤すること
のできるポリマーを主成分とする貼付剤が開示されてい
る。さらには特開昭63−233916号公報には、７層積層体
からなるデバイスに関する貼付剤が開示されている。

上記のように各種検討が行われているエストラジオー
ル経皮投与製剤は、１つには複雑な構造のため、その製
造に特殊な工程を必要とし、製造設備が高くなる。他の
面では含有された活性物質は限られた割合しか利用され
ず生物学的利用率が低い。さらにエタノール等の吸収促
進剤等の添加は、経皮に投与するという面から皮膚刺激
の点で問題がある。

以上の問題点に鑑み、本発明者等は１）シンプルな構
造、２）生物学的利用率の向上、および３）皮膚刺激の
低減を図ったエストラジオール経皮投与製剤を提供する
ことを目的とし鋭意検討を続けた結果、本発明の完成に
至ったものである。

［発明の開示］ すなわち本発明のエストラジオール経皮投与製剤は、 １）製剤のベースとして（Ａ−Ｂ）nXまたは（Ａ−Ｂ）
ｎ−Ａ型弾性重合体、 ［式中、Ａは実質的にモノビニル置換芳香族化合物重合
体ブロック、Ｂは実質的に共役ジオレフィン共重合体ブ
ロック、ｎは３〜７の整数、Ｘはｎの重合体鎖（Ａ−
Ｂ）が結合している多官能化合物から誘導された残基を
表す］ ２）クロタミトン、 ３）吸水性高分子、 を基剤成分として含有し、さらに薬効成分としてエスト
ラジオールを含有するものである。

本発明に用いられるエストラジオールとは、一般名エ
ストラ−1,3,5（10）トリエン−3,17β−ジオールであ
り、下記の構造式によって示される。

このエストラジオールの含有量は、エストラジオール
経皮投与製剤中に0.01〜10重量％、好ましくは0.05〜５
重量％、さらに好ましくは0.1〜１重量％である。

本発明において、製剤ベースとして用いられる（Ａ−
Ｂ）nXまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体は、具体的
には市販品として容易に入手できるシエル化学製のスチ
レン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（カリフ
レックスTR−1101）、スチレン−イソプレン−スチレン
ブロック共重合体（カリフレックスTR−1107、カリフレ
ックスTR−1111）、フィリップベトロリアム社製のソル
プレン418、日本合成ゴム社製のJSR5000、日本ゼオン社
製のクインタック3421等が挙げられるが、特にスチレン
−イソプレン−スチレンブロック共重合体が好適に用い
られる。このような、（Ａ−Ｂ）nXまたは（Ａ−Ｂ）ｎ
−Ａ型弾性重合体を製剤ベースとして用いることによっ
て、エストラジオールの放出、生物学的利用率の大幅な
向上が図られる。

本発明に用いられるクロタミトンは、エストラジオー
ルの溶解性に優れ、製剤からの放出、経皮吸収を大幅に
向上させるものである。また、クロタミトンをエストラ
ジオールの溶解剤、吸収促進剤として配合された例はな
く、それを示唆する公知文献も見あたらない。

本発明に用いられる吸水性高分子は、自重の10倍以上
の水を吸収しゲル化膨潤するものであって、好ましくは
微粉体のもので、例えばポリアクリル酸およびその金属
塩、例えばナトリウム塩、カルボキシメチル化されたポ
リビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースおよ
びその金属塩、カルボキシメチルポリマー等に軽度の架
橋結合を導入したもの、またはデンプンアクリロニトリ
ルグラフトケン化物金属塩等が用いられ、これらの微粉
体が特に好ましく用いられる 具体的な吸水性高分子としては、（株）三洋化成製サ
ンウエットIM−300,IM−1000,IM−10000MPS等（澱粉−
アクリル酸グラフト共重合体）、（株）製鉄化学製アク
アキープ4S,10SH等（アクリル酸ソーダ系重合体）、
（株）住友化学製スミカゲルSP−520,SP−540（酢ビ−
アクリル酸塩共重合体のケン化物）及びスミカゲルＮ−
100,NP−1020,NP−1040等（アクリル酸ソーダ系重合
体）、（株）荒川化学製アラソーブ800,800FS−100F等
（アクリル酸カリウム系重合体）が用いられる。

これら、弾性重合体、クロタミトンおよび吸水性高分
子を必須成分とする基剤成分を用いることによって、利
用率の向上と貼付時の発汗等によるムレ、薬物の刺激等
による発赤、気触れの大幅な低減が図れる。

本発明のエストラジオール経皮投与製剤において、
（Ａ−Ｂ）nXまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体、ク
ロタミトンおよび吸水性高分子の好ましい含有量は以下
の通りである。

すなわち、（Ａ−Ｂ）nXまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾
性重合体、クロタミトン、吸水性高分子からなる必須成
分の含有量の総量は、製剤中、20〜99重量％、さらに好
ましくは30〜60重量％である。さらに各々の成分の含有
量は、製剤中（Ａ−Ｂ）nXまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾
性重合体５〜50重量％、さらに好ましくは10〜30重量
％、クロタミトン１〜20重量％、さらに好ましくは２〜
10重量％、吸水性高分子１〜20重量％、さらに好ましく
は２〜10重量％であり、この範囲の組合せが最も本発明
の効果を現す。

本発明のエストラジオール経皮投与製剤には、上記必
須成分に加え従来公知の酸化防止剤、流動パラフィン等
の軟化剤、粘着付与剤、無機充填剤、老化防止剤等の各
種配合剤が適宜適量含有される。

また、本発明の製剤の支持体としては、薬物の放出に
影響がなく柔軟性に優れるものが望ましく、ポリエステ
ルフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンフ
ィルム、アルミニウム箔より選ばれるか、またはこれら
が張り合わされた柔軟性のあるプラスチックフィルム、
あるいはポリ塩化ビニルとポリエステルフィルム、ポリ
ウレタンとポリエステルフィルムとを張り合わせたも
の、もしくはアルミニウムが蒸着された柔軟性のあるプ
ラスチックフィルム等の複合素材が好ましい。

次に、本発明のエストラジオール経皮投与製剤の製造
法について説明する。

まず、基剤成分を加熱溶解した後、薬物、クロタミト
ンを加え、上記の支持体に展膏し、ライナーで覆い、所
望の形状に切断し、製品となすか、あるいは一旦、剥離
処理の施されたフィルムに展膏後、適当な支持体に転写
圧着し、製品となすこともできる。

このようにして得られた本発明のエストラジオール経
皮投与製剤は、含有薬物であるエストラジオールの放出
を高め、生物学的利用率を向上させると共に、連続投
与、長期投与においての皮膚刺激を大幅に軽減させると
いう効果を有する。

［図面の簡単な説明］ 図１は、経時におけるエストラジオール透過量を示す
グラフである。

図２は、経時におけるエストラジオール透過量を示す
グラフである。

図３は、経時におけるウサギ血中のエストラジオール
濃度を示すグラフである。

［実施例］ 以下、実施例、実験例等を挙げて本発明をより詳細に
説明する。なお，実施例、比較例、参考例中、“部”と
あるのはすべて重量部を意味する。

実施例１ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 35.00部 流動パラフィン 56.99部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 1.00部 吸水性高分子（スミカゲルSP−520） 5.00部 エストラジオール 0.01部 この処方で各成分を上記の製造法に基づいて展膏し、
所望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリ
ックスとした。

実施例２ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 35.00部 流動パラフィン 52.50部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 5.00部 吸水性高分子（スミカゲルSP−520） 5.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例３ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 30.25部 流動パラフィン 32.75部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 20.00部 吸水性高分子（スミカゲルSP−520） 5.00部 エストラジオール 10.00部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例４ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 35.00部 流動パラフィン 56.50部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 1.00部 吸水性高分子（商品名アクアキープ10SH） 1.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例５ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 20.00部 流動パラフィン 52.50部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 5.00部 吸水性高分子（商品名アクアキープ4SH） 20.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例６ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 35.00部 流動パラフィン 52.50部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 5.00部 吸水性高分子（商品名アラソープ800F） 5.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例７ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 35.00部 流動パラフィン 52.50部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 5.00部 吸水性高分子（商品名アラソープＳ−100F） 5.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例８ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 35.00部 流動パラフィン 52.50部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 5.00部 吸水性高分子（商品名サンウエットIM−300MPS） 5.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例９ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 35.00部 流動パラフィン 52.50部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 5.00部 吸水性高分子（商品名サンウエットIM−1000MPS） 5.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例10 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 25.00部 流動パラフィン 37.50部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 5.00部 吸水性高分子（商品名サンウエットIM−1000MPS） 5.00部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）（商品名アル
コンＰ−100） 25.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例11 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 5.00部 流動パラフィン 47.50部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 5.00部 吸水性高分子（商品名サンウエットIM−1000MPS） 5.00部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）（商品名アル
コンＰ−100） 35.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例12 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 50.00部 流動パラフィン 25.00部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 5.00部 吸水性高分子（商品名サンウエットIM−1000MPS） 5.00部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）（商品名アル
コンＰ−100） 12.50部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例13 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 27.00部 流動パラフィン 38.50部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 2.00部 吸水性高分子（商品名サンウエットIM−1000MPS） 5.00部 粘着付与剤（ロジンエステル）（商品名KE−311） 25.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例14 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 26.50部 流動パラフィン 39.00部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 5.00部 吸水性高分子（商品名サンウエットIM−1000MPS） 2.00部 粘着付与剤（ロジンエステル）（商品名KE−311） 25.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例15 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 25.00部 流動パラフィン 37.50部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 5.00部 吸水性高分子（商品名サンウエットIM−1000MPS） 5.00部 粘着付与剤（ロジンエステル）（商品名KE−311） 25.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例16 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 22.50部 流動パラフィン 35.00部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 5.00部 吸水性高分子（商品名サンウエットIM−1000MPS） 10.00部 粘着付与剤（ロジンエステル）（商品名KE−311） 25.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例17 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 22.50部 流動パラフィン 35.00部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 10.00部 吸水性高分子（商品名サンウエットIM−1000MPS） 5.00部 粘着付与剤（ロジンエステル）（商品名KE−311） 25.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例18 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 25.00部 流動パラフィン 37.50部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 5.00部 吸水性高分子（商品名サンウエットIM−1000MPS） 5.00部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）（商品名アル
コンＰ−100） 25.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例19 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1111） 25.00部 流動パラフィン 37.50部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 5.00部 吸水性高分子（商品名サンウエットIM−1000MPS） 5.00部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）（商品名アル
コンＰ−100） 25.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例20 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 22.50部 ポリイソブチレン 5.00部 流動パラフィン 35.00部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 5.00部 吸水性高分子（商品名サンウエットIM−1000MPS） 5.00部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）（商品名アル
コンＰ−100） 25.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例21 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1111） 22.50部 ポリイソブチレン 5.00部 流動パラフィン 35.00部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 5.00部 吸水性高分子（商品名サンウエットIM−1000MPS） 5.00部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂）（商品名アル
コンＰ−100） 25.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例22 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1111） 25.00部 流動パラフィン 37.50部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 5.00部 吸水性高分子（商品名サンウエットIM−1000MPS） 5.00部 粘着付与剤（ロジンエステル）（商品名KE−311） 25.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例23 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 22.50部 ポリイソブチレン 5.00部 流動パラフィン 35.00部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 5.00部 吸水性高分子（商品名サンウエットIM−1000MPS） 5.00部 粘着付与剤（ロジンエステル）（商品名KE−311） 25.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

実施例24 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1111） 22.50部 ポリイソブチレン 5.00部 流動パラフィン 35.00部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 5.00部 吸水性高分子（商品名サンウエットIM−1000MPS） 5.00部 粘着付与剤（ロジンエステル）（商品名KE−311） 25.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

比較例１ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 25.00部 ポリイソブチレン 5.00部 流動パラフィン 37.50部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 クロタミトン 5.00部 粘着付与剤（ロジンエステル）（商品名KE−311） 25.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

比較例２ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
（商品名カリフレックスTR−1107） 25.00部 ポリイソブチレン 5.00部 流動パラフィン 37.50部 ブチルヒドロキシトルエン 2.00部 吸水性高分子（商品名サンウエットIM−1000MPS） 5.00部 粘着付与剤（ロジンエステル）（商品名KE−311） 25.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を上記の製造法に基づき展膏し、所
望の大きさに切断しエストラジオール経皮投与マトリッ
クスとした。

参考例１ アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤（商品名NISSETSU P
E−300、固形分40％） 95.52部 （乾燥後 89.53部） クロタミトン 2.13部 （乾燥後 4.99部） 吸水性高分子（商品名スミカゲルSP−520） 2.13部 （乾燥後 4.99部） エストラジオール 0.21部 （乾燥後 0.49部） この処方で各成分を混合した後、溶剤蒸発後の膏体厚
みが実施例と同様になるように支持体に展膏し、所望の
大きさに切断しエストラジオール経皮投与製剤とした。

参考例２ シリコーン粘着剤（商品名シラスコン355Medical Adh
esive） 89.50部 クロタミトン 5.00部 吸水性高分子（商品名スミカゲルSP−520） 5.00部 エストラジオール 0.50部 この処方で各成分を混合した後、溶剤蒸発後の膏体厚
みが実施例と同様になるように支持体に展膏し、所望の
大きさに切断しエストラジオール経皮投与製剤とした。

実験例１ （エストラジオール溶解試験） 下記の方法でエストラジオールの溶解試験を行ない、
結果を表１に示した。ここに用いられる溶解剤は本製剤
の製造方法（加熱溶解）に使用可能な表１に示す化合物
で検討した。試験方法はエストラジオールに対し溶解剤
を×2,×4,×8,×12,×16,×20倍量で混合し、150℃で
１時間加熱し５℃で２週間保存した後に溶解状態を観察
した。

この表１に示されるようにクロタミトンのみが優れた
溶解性を示すことが判る。

実験例２ （ヘアレスマウス皮膚透過試験１） 実施例２、参考例１〜２の製剤を用い、ヘアレスマウ
ス皮膚透過試験を行い、結果を図１に示す。

図１に示されるように、実施例２の製剤は参考例１〜
２の製剤に比較し、明らかにエストラジオールの放出が
高いことを示している。これは本発明の製剤が基剤成分
として（Ａ−Ｂ）nXまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合
体を用いていることに起因するものである。

実験例３ （ヘアレスマウス皮膚透過試験２） 実施例13、15、17、23および比較例２の製剤を用い、
ヘアレスマウス皮膚透過試験を行い、結果を図２に示し
た。

図２に示されるように、実施例13、15、17、23の製剤
は比較例２の製剤に比較し、明らかにエストラジオール
の放出が高いことを示している。これは本発明の製剤
が、吸収促進剤としてクロタミトンを用いていることに
起因するものである。

実験例４ （皮膚刺激試験） 実施例14〜16、23および比較例１の製剤を用い、健康
成人男子15名の胸部に3.5日間、貼付し皮膚の状態を観
察した。結果を表２に示す。

なお、皮膚刺激判定基準は下記の通りである。

変化なし ；− 微弱な発赤 ；± 明瞭な発赤 ；＋ 重篤なかぶれ；＋＋ 表２に示されるように、実施例14〜16、23の製剤は比
較例１の製剤に比較し、明らかに皮膚刺激が少なく吸水
高分子の配合による効果が現れていた。

実験例５ （ウサギ血中濃度測定試験） 実施例13、15、17、23および比較例２の製剤を用い、
ウサギ血中濃度測定を行った。日本白色家うさぎの背部
の毛を除去し、経時的に血中のエストラジオール濃度を
測定し、結果を図３に示す。

図３に示されるように、実施例13、15、17、23の製剤
は比較例２の製剤に比較し血中濃度の立ち上がり、放出
量、持続性の全てにわたり上回っていた。

［産業上の利用性］ （Ａ−Ｂ）nXまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体と
クロタミトンおよび吸水性高分子を必須成分として含む
本発明のエストラジオール経皮投与製剤は、エストラジ
オールの放出に最も適した製剤となり、充分な薬効を発
現し、しかも発赤、かぶれ等のないので、まさに理想的
なエストラジオール経皮投与製剤として、産業上非常に
有用である。

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】基剤成分が、 （１）（Ａ−Ｂ）nXまたは（Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合
   体、 ［式中、Ａは実質的にモノビニル置換芳香族化合物重合
   体ブロック、Ｂは実質的に共役ジオレフィン共重合体ブ
   ロック、ｎは３〜７の整数、Ｘはｎの重合体鎖（Ａ−
   Ｂ）が結合している多官能化合物から誘導された残基を
   表す］ （２）クロタミトン、および （３）吸水性高分子、 を含有し、さらに薬効成分としてエストラジオールを含
   有することを特徴とするエストラジオール経皮投与製
   剤。
2. 【請求項２】前記基剤成分として（Ａ−Ｂ）nXまたは
   （Ａ−Ｂ）ｎ−Ａ型弾性重合体５〜50重量％、クロタミ
   トン１〜20重量％、吸水性高分子１〜20重量％および薬
   効成分であるエストラジオール0.01〜10.0重量％含有す
   る請求項１記載のエストラジオール経皮投与製剤。